|
עם הזדקנות האוכלוסיה, השכיחות הן של סוכרת והן של דמנציה צפויים לעלות. פגיעה קוגניטיבית ודמנציה הם סיבוכים פחות מוכרים של מחלת הסוכרת. אנשים עם סוכרת הם בעלי סיכון של פי 1.5 לחוות התדרדרות קוגניטיבית מואצת ופי 1.6 לפתח דמנציה. זאת בשל עלייה בסיכוי הן לדמנציה וסקולארית והן למחלת אלצהיימר.
סקירה זו תדון בהיקף הבעיה, תפרט את ההוכחות לקיום קשר בין סוכרת לבין הפרעה קוגניטיבית ודמנציה ולאחר מכן תרחיב בנושא מנגנונים אפשריים שיכולים להסביר את הקשר הזה. לבסוף, יתוארו מחקרים קליניים בתחום הסוכרת המתבצעים כיום בעולם שלהם מרכיב קוגניטיבי.
מדוע הקשר בין פגיעה קוגניטיבית וסוכרת הוא חשוב? נתונים
השכיחות של דמנציה צפויה לעלות עם הזדקנות האוכלוסייה. לדוגמא,
ב-Canadian Study of Health and Aging, שכיחות דמנציה הייתה 8% באנשים מעל גיל 65 ועלתה ל-34% מעל גיל 185. ניתוח של 11 מחקרים אירופאים דיווח על שכיחות כללית מתוקננת גיל של 6.4% ובאלו מעל גיל 90 של 228.5%. מחקר מארצות הברית העריך כי מספר האנשים הסובלים ממחלת אלצהיימר ישלש עצמו מ-4.5 מיליון בשנת 2000 ל-13.2 מיליון בשנת 2030 5.
את הופעת הדמנציה מקדימה תקופה ארוכה של התדרדרות קוגניטיבית, כך שליקויים קוגניטיבים הם שלב בדרך בין תפקוד קוגניטיבי תקין להופעת דמנציה. השכיחות של ליקויים קוגניטיבים גם היא צפויה לעלות עם הזדקנות האוכלוסייה. לדוגמא, ב-Cardiovascular Health Study דווח כי 19%
מכלל המשתתפים מעל גיל 65 סבלו מ- MCI (Mild Cognitive Impairment (אחת ההגדרות הקליניות של ליקויים קוגניטיבים) שעלה ל-29% בבני 85 ומעלה4.
השכיחות של מחלת הסוכרת ובמיוחד סוכרת סוג 2 צפויה אף היא לעלות עם הזדקנות האוכלוסייה. השכיחות העולמית של סוכרת צפויה לעלות מ-2.8% בשנת 2000 ל-4.4% בשנת 52030.
נתוני השכיחות הללו, האופי הכרוני הממושך הן של סוכרת והן של דמנציה, הנטל הכלכלי הצפוי לחברה בשילוב עם הקושי בטיפול העצמי והנטל על פרטים ומטפלים, מדגיש מדוע חשוב לנסות ולהבין את הקשר בין שתי פתולוגיות אלו.
נתונים אפידמיולוגים התומכים בקשר בין סוכרת לבין התדרדרות קוגניטיבית מואצת ודמנציה
סוכרת סוג 2 היא מחלה מטבולית המתאפיינת בהיפרגליקמיה. היא נגרמת כתוצאה מחסר יחסי באינסולין (פעילות ו/או יצירה מופחתת) ומתאפיינת בסיכוי מוגבר לסיבוכים כרוניים. סוכרת סוג 2 היא גורם סיכון למחלות עיניים, כליות, תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית. סקירת ספרות שיטתית של מחקרי אורך תצפיתיים (פרוספקטיבים) הראתה כי אנשים עם סוכרת הם גם בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת והתפתחות דמנציה. הסקירה כללה מחקרים שמשך המעקב שלהם היה 2-18 שנה וכללה כ-9000 אנשים. היא הראתה כי אנשים עם סוכרת, בהשוואה לאלו ללא סוכרת : א) חוו התדרדרות קוגניטיבית מואצת. ב) היו פי 1.5 יותר צפויים לחוות התדרדרות קוגניטיבית מואצת. ג) היו פי 1.6 יותר צפויים לפתח דמנציה (תרשים)6.ייתכן שכמצופה, בהינתן הקשר בין סוכרת לבין תחלואה וגורמי סיכון קארדיו-וסקולרים שחלק מהקשר תווך על ידי תחלואה קארדיו-וסקולרית אכן לאנשים עם סוכרת היה סיכוי של פי 2.2-3.4 לפתח דמנציה וסקולרית 7-10. אך לאנשים עם סוכרת בהשוואה ללא סוכרתיים היה גם סיכוי של פי 1.2-2.3 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר 7-10. מחקרים פרוספקטיבים עם משך מעקב ארוך יותר מחזקים תצפיות אלו. The Adult Health study עקב אחר אנשים ששרדו את הפצצה האטומית בהירושימה ונאגאסקי. אחרי 34-39 שנות מעקב 1774 משתתפים עברו הערכה לדמנציה. בהשוואה לאלו שלא הייתה להם סוכרת בתחילת המעקב, לאלו עם סוכרת היה סיכוי של פי 1.3 לפתח דמנציה וסקולרית וסיכוי של פי 4.4 לפתח דמנציה מסוג אלצהיימר IIHD.
The Israel Ischemic Heart Disease Study הראה כי לאנשים עם אבחנה של סוכרת באמצע החיים היה סיכוי של פי 2.8 לפתח דמנציה 3 עשורים מאוחר יותר בהשוואה לאנשים ללא סוכרת14.
לסיכום: קיים כיום בסיס ידע רחב התומך בטענה כי ליקויים קוגניטיבים הם עוד אחד מהסיבוכים ארוכי הטווח של מחלת הסוכרת.
הסברים אפשריים לקשר בין סוכרת לפגיעה קוגניטיבית
קיימות מספר אפשרויות לקשר בין פגיעה קוגניטיבית לסוכרת. ראשית, סוכרת היא גורם סיכון למחלה קרדיו-וסקולרית וקשורה גם בגורמי סיכון כמו יתר לחץ דם ודיסליפידמיה. כך שבהחלט ייתכן כי הקשר בין סוכרת לבין פגיעה קוגניטיבית מתווך על ידי מחלה קרדיו-וסקולרית והדבר מודגש בגיל המבוגר. שנית, דיכאון שכיח יותר באנשים עם סוכרת וקשה לעיתים להבדיל בין דיכאון לבין ליקויים קוגניטיביים. שני אלו יכולים להסביר חלק מהקשר אך במחקרים שתיקננו לגורמים אלו הקשר עדיין נשמר15,16. שלישית, ייתכן כי היפוגליקמיה משפיעה על תפקודים קוגניטיביים. אך בניגוד להשפעה השלילית של היפוגליקמיה אקוטית על קוגניציה, לא קיימות עדויות לכך שהיפוגליקמיה עלולה להוביל לליקוי קוגניטיבי כרוני. אכן, באנשים עם סוכרת סוג 1 טיפול אינטנסיבי (להורדת רמות הגלוקוז) היה כרוך במספר גבוה יותר של אירועים היפוגליקמים אך לא גרם לתפקודים קוגניטיביים ירודים בהשוואה לקבוצה שטופלה קונבנציונלית18,19. לבסוף, ייתכן כי היפרגליקמיה כרונית והפרעות בציר גלוקוז-אינסולין (דיסגליקמיה) תורמים להתפתחות פגיעה קוגניטיבית בחולי סוכרת.
נתונים התומכים בקשר בין היפרגליקמיה כרונית, הפרעות בציר גלוקוז-אינסולין ופגיעה קוגניטיבית
נתונים התומכים בהסבר הנ"ל באים בעיקר מתוך מחקרי חתך (cross sectional). במחקר חתך של 378 אנשים עם סוכרת ללא פגיעה קוגניטיבית, רמות גבוהות יותר של A1C (מדד של איזון גלוקוז כרוני) היו באסוציאציה לציונים נמוכים בשני מבחנים קוגניטיביים20. מחקר חתך אחר ב-3000 אנשים עם סוכרת סוג 2 (המשתתפים ב-ACCORD-MIND) הדגים יחס הפוך בין תפקודים קוגניטיביים (4 מבחנים) וערכי A1C לאחר תיקנון לגיל21.
נתונים באנשים ללא סוכרת מדגימים תמונה דומה. לדוגמא, אנליזה של נתוני הבסיס של ONTARGET-TRANSCEND הראתה כי ב-20000 אנשים ללא סוכרת רמות גבוהות יותר של ערכי גלוקוז בצום היו באסוציאציה לציון נמוך יותר ב-22 Mini Mental State Examination) MMSE) .
כל הניתוחים המתוארים עד כה היו ממחקרי חתך ולכן, על סמך אלו קשה לקבוע סיבתיות. קיימים מספר מחקרים פרוספקטיביים שהשוו קטוגריות שונות של דיסגליקמיה: סוכרת, מצבים פרה סוכרתיים
(Impaired Fasting Glucose, Impaired Glucose Tolerance) ונורמוגליקמיה ביחס להתדרדרות הקוגניטיבית שחוו במהלך המעקב. מחקרים אלו הראו כי בחלק מהמבחנים הקוגניטיביים אנשים עם פרה סוכרת, בהשוואה לנורמוגליקמים היו בעלי סיכון מוגבר להתדרדרות קוגניטיבית מואצת17,23.
מספר מנגנונים הוצעו כמסבירים את הקשר בין הפרעות בציר גלוקוז-אינסולין וליקויים קוגניטיביים. ראשית, ייתכן שחשיפה כרונית של המוח לרמות גבוהות של גלוקוז לכשעצמה מאיצה תהליכים של התדרדרות קוגניטיבית. אכן, פתולוגיה של אנשים שנפטרו ממחלת אלצהיימר הדגימה תוצרי אוקסידציה הקשורים בהיפרגליקמיה. שנית, ייתכן שדיסרגולציה של הציר
Hypothalamic-pituitary-adrenal עם עלייה כרונית ברמות גלוקוקורטיקואידים גורמת לדיסגליקמיה מחד ולליקויים קוגניטיביים מאידך24-27. לבסוף, ייתכן כי דיסגליקמיה משמעה חסר יחסי באינסולין בשל ייצור מופחת או פעילות ירודה ("תנגודת") של אינסולין. קיימים הרבה קולטנים לאינסולין במוח. לחלק תפקיד בהעברת גלוקוז אך לרבים ככל הנראה תפקיד בתהליכים קוגניטיביים28. מספר תצפיות מחשידות כי התדרדרות קוגניטיבית היא תולדה של פעילות ירודה של אינסולין במוח: א) לאנשים עם מחלת אלצהיימר גלוקורגולוציה פחות יעילה, רמות אינסולין נמוכות בנוזל השידרה ורמות גבוהות בדם בהשוואה למבוגרים בני אותו גיל. ב) חשיפה של אנשים עם אלצהיימר למצב היפראינסולינימי אאוגליקמי שיפר תפקודים קוגניטיביים בעוד שמצב היפרגליקמי אאואינסלינימי לא גרם לתגובה כזו29-32.
סיכום ומחקרים בעולם
ליקויים קוגניטיביים הם איפוא עוד סיבוך של מחלת הסוכרת. מספר מחקרים רנדומלים מבוקרים גדולים הנערכים היום בעולם, שמטרתם המרכזית להעריך את השפעת איזון קפדני של גלוקוז על תחלואה ותמותה קארדיו-וסקולרית הם בעלי חלק קוגניטיבי. תוצאות מחקרים אלו ACCORD-MIND, ORIGIN, ADVANCE שיפורסמו בשנים הקרובות יעמיקו את ההבנה שלנו בנושא המנגנונים האחראים לקשר בין פגיעה קוגניטיבית וסוכרת וכן יענו על השאלה האם טיפול אינטנסיבי לאיזון גלוקוז יוכל להאט את ההתדרדרות הקוגניטיבית שאוכלוסייה זו חווה.
ד"ר טלי צוקרמן-יפה, מכון גרטנר לחקר אפידמיולוגיה ומדיניות בריאות, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי שיבא, בית חולים תל השומר. המחלקה לאפידמיולוגיה אוניברסיטת תל-אביב
(רשימת מקורות שמורה במערכת)
|