הפרעות נפשיות במחלת פרקינסון

מחלת פרקינסון היא מחלה נוירודגנרטיבית שכיחה המתאפיינת בעיקר בסימפטומים מוטוריים של רעד במנוחה, נוקשות, איטיות בתנועה והפרעות בשמירת לשיווי משקל. בשנים האחרונות מושם דגש גם על הסיבוכים הלא מוטוריים בכלל ועל סימפטומים נפשיים בפרט, בשל השפעתם הניכרת על תחלואה, נכות ואיכות החיים. הסימפטומים השכיחים בתחום זה הם שינויים במצב רוח - דיכאון בעיקר, סימנים פסיכוטיים ופגיעה קוגניטיבית. מעל 60 אחוז מהחולים במחלת פרקינסון סובלים מאחד הסימפטומים הללו, לפחות. למרות שכיחותם, הם אינם מדווחים ואינם מאובחנים כראוי ולכן גם הטיפול בהם לוקה בחסר.

הפתוגנזה של סימפטומים אלה היא שילוב בין שינויים פתולוגיים במוח, תגובות רגשיות למחלה כרונית קשה ותופעות לוואי של התרופות.

נוירופתופיזיולוגיה של הסימפטומים הנפשיים כוללת ירידה בדופאמין ונוירוטרנסמיטרים אחרים במערכת הלימבית, ב-ventral striatum ובאזורים מזו-קורטיקליים. הירידה בנוירוטרנסמיטרים דווחה בעיקר בחולים עם ירידה קוגניטיבית וחולים עם שינויים במצבי רוח.

שכיחות הדיכאון והסימפטומים הנוירופסיכיאטרים גבוהה יותר בקרב חולי פרקינסון צעירים עם מוטציה בגן פרקין ובחולי פרקינסון עם פולימורפיזם ב-Serotonin transporter gene.

ממחקרים שבדקו לאחר המוות מוחות של חולי פרקינסון נמצא, כי קיימת מעורבות מוקדמת של Raphe nuclei וגרעין Locus ceruleus, המכילים נוירונים סרוטונרגיים ונוראדרנרגיים הגורמת להפרעה דיכאונית בעיקר. בקרב חולי פרקינסון עם דיכאון נמצא גם ריכוז סרוטונין נמוך באזורים פרונטליים ובהיפוקמפוס. בחולים אלה נמצאו גם ריכוזים נמוכים יותר של 5-HIAA בנוזל השדרה ובבדיקות הדמיה נמצאה קשירה נמוכה יותר לקולטן סרוטונין קורטיכלי.

במאמר זה נתמקד בארבעה סימפטומים נפשיים עיקריים: דיכאון, חרדה, פסיכוזה ופגיעה קוגניטיבית/דמנציה.

דיכאון

שכיחות הדיכאון בחולי פרקינסון נעה בין 10-45 אחוז והוא ומהווה גורם עיקרי לפגיעה באיכות החיים של חולים אלה. ההתבטאות הקלינית של דיכאון בחולי פרקינסון דומה להתבטאותו באוכלוסייה הכללית. יחד עם זאת, חלק מהסימפטומים בולטים יותר בחולי פרקינסון בעוד שסימפטומים אחרים בולטים פחות. הביטויים הקליניים כוללים אדישות, איטיות פסיכומוטורית, עצבות, פסימיות אך גם דאגה לבריאותם. לעומת חולים עם דיכאון אנדוגני, חולי פרקינסון חשים פחות האשמה עצמית, מדברים על התאבדות אך לא מבטאים התנהגות אובדנית. לעיתים קרובות הדיכאון בחולי פרקינסון מלווה באגיטציה וחרדה.

דיכאון בחולי פרקינסון נמצא קשור לחומרת המחלה (יותר אצל נשים), להפרעות שינה, לירידה קוגניטיבית, לנפילות חוזרות ולהפרעות בשווי משקל.

הגישה הטיפולית בדיכאון כוללת איזון מוטורי אופטימלי על ידי תרופות דופאמירגיות, תרופות נוגדות דיכאון, טיפול התנהגותי ולעיתים נדירות גם טיפול אלקטרוקונבולסיבי.

לא קיימות עדויות לעדיפות טיפולית של תרופות נוגדות דיכאון מסוימות. ה-SSRI הם בעלי עדיפות ראשונה עקב מיעוט תופעות הלוואי וסבילות טובה יותר על ידי חולים מבוגרים. התקבלו דיווחים בודדים על החמרת הסימפטומיים המוטוריים לאחר טיפול ב-SSRI, אך נתונים אלה לא אומתו במחקרים קליניים מבוקרים. קבוצות נוגדי הדיכאון הנוספות שבשימוש הן תרופות טריציקליות וכן SNRI. התרופה הדופאמינרגית Pramipexole (הפועלת גם על רצפטורים לימביים D3), הודגמה כבעלת השפעה אנטי דיכאונית דומה ל-Fluoxetine וכעדיפה מפלצבו.

חרדה

עד כ-40 אחוז מחולי פרקינסון סובלים מהפרעות חרדה. החרדה מתבטאת בסימפטומים גופניים הכוללים קוצר נשימה, הזעה, חוסר נוחות בחזה, חוסר מנוחה, סחרחורת וכאב בטן.

החרדה מהווה חלק מהתמונה הדיכאונית, ביטוי של תופעות לוואי של התרופות האנטי פרקינסוניות או תנודות של מצב רוח.

קיימות עדויות כי הפרעות החרדה במחלת פרקינסון באות כתגובה למרכיבי המחלה ה"מלחיצים" כמו הפחד לאבד שליטה מוטורית, אך גם גורמים פסיכוסוציאלים ונוירופתולוגיים תורמים להפרעות אלו. לעיתים, הסימפטומים מלווים מצבי "Off" בחולי פרקינסון לא מאוזנים.

חשוב לזהות את הפרעות החרדה בקרב חולי פרקינסון, במיוחד מאחר והן עלולות לגרום להתדרדרות משמעותית של הסימפטומים הפרקינסוניים. יש מספר שאלונים הנמצאים כיום בשימוש לזיהוי הפרעות החרדה כמו: Beck Anxiety Inventory ו-The Spielberger State-Trait Anxiety Inventory.

הטיפול בהפרעות חרדה בקרב חולי פרקינסון הוא טיפול התנהגותי ותרופתי. עדיין, חסר מידע מניסויים קליניים לגבי טיפול תרופתי בהפרעת חרדה בקרב חולי פרקינסון. התרופות הנמצאות בשימוש הן: בנזודיאזפינים, המחייבים זהירות בחולים מבוגרים, ו-Buspirone במינונים נמוכים. ה-SSRIs, SNRIs
וTCAs- ניתנים בדרך כלל לחולים בהם הפרעת החרדה מלווה בדיכאון. במידה והחרדה מופיעה כחלק ממצב ה-"Off", יש להתאים את הטיפול התרופתי הדופאמינרגי.

פסיכוזה

פסיכוזה מופיעה ב-20-40 אחוז מחולי פרקינסון. הסימפטום העיקרי הוא הזיות. לעיתים ההזיות מלוות גם במחשבות יחס. הזיות ראיה הן השכיחות ביותר ומתרחשות בדרך כלל בשעות הערב.

התאוריה המקובלת היא כי הפסיכוזה בחולי פרקינסון נובעת בעיקר כתוצאה מהטיפול הדופאמינרגי. יחד עם זאת, השערות שונות לפתופיזיולוגיה זו עדיין נחקרות.

גורמי הסיכון להתפתחות פסיכוזה כוללים ריבוי תרופות, גיל מבוגר, פגיעה קוגניטיבית, ראיה לקויה, משך מחלה ארוך, דיכאון, הפרעות שינה, זיהום והתייבשות.

התחלה מוקדמת של הזיות (עד 5.5 שנים) קשורה לתנודות מוטוריות ומינוני תרופות גבוהים. ההתחלה המאוחרת והשכיחה יותר (מאז פרוץ המחלה) מלווה בדרך כלל גם בפגיעה קוגניטיבית.

ניתן לחלק את חולי פרקינסון לשתי קבוצות של סימפטומים פסיכוטיים:

 "Benign hallucinations"- הזיות ראיה מורכבות קלות של אדם או חיה. החולה מבין שזו הזיה לא מציאותית. ההזיה אינה מטרידה אותו ולעיתים אף מהנה. חולים אלה, על פי רוב, אינם נזקקים לטיפול תרופתי אנטיפסיכוטי.

 סימפטומים פסיכוטיים מורכבים כולל הזיות ומחשבות שווא, אשר גורמות לרוב לפחד. סימפטומים אלה מתרחשים לרוב בחולים דמנטיים. החולים חסרי תובנה למצבם וחשים מחשבות שווא וקנאה.

עם התקדמות מחלת פרקינסון, פסיכוזה קלה עלולה להתפתח לחמורה יותר. קיים צורך בכלי תקף לזיהוי פסיכוזה בחולי פרקינסון. יחד עם זאת, לעיתים קרובות מספר שאלות רלוונטיות מספיקות על מנת לגלות סימפטומים פסיכוטיים.

הטיפול בפסיכוזה במחלת פרקינסון הוא מורכב מאחר ותרופות אנטיפסיכוטיות מחמירות את הסימפטומים המוטוריים והוספת תרופות אנטי פרקינסוניות מחמירה את הפסיכוזה.
בשלב ראשון יש למנוע את הטריגרים המחמירים פסיכוזה, כמו זיהום, חוסר שינה ועומס סנסורי ולספק תמיכה פסיכוסוציאלית. בשלב הבא יש לשקול הפחתה או הפסקה של תרופות אנטיפרקינסוניות כאשר הורדתן תתבצע לפי הסדר הבא: תרופות אנטיכולינרגיות, סלגילין, אמנטדין, אגוניסטים דופאמינרגים ותכשירי דופא. חולים שאינם משתפרים בעקבות הפעולות הללו יקבלו טיפול תרופתי אנטיפסיכוטי ספציפי:

Quetiapine הינה תרופת הבחירה הראשונה. מתחילים במינון של 12.5-25 מ"ג ליום וניתן להעלותו עד ל- 75 מ"ג ליום. אם טיפול זה אינו מקל על הסימפטומים, ניתן לתת Clozapine תוך מעקב צמוד אחר ספירת דם ולחץ דם עקב האפשרות להתפתחות תופעות לוואי כגון אגרנולוציטוזיס ותת לחץ דם אורתוסטטי. שתי תרופות אלה נסבלות היטב מבחינת החמרת הסימפטומים המוטורים.

ריספרדין ואלנזפין אינן מומלצות מאחר ונמצא כי הן מחמירות את הסימפטומים המוטורים של מחלת הפרקינסון. במצבים של התפתחות שיטיון בנוסף לפסיכוזה, ניתן לשקול גם מתן מעכבי כולינסטרזה.

פגיעה קוגניטיבית ושיטיון

פגיעה קוגניטיבית היא מאפיין שכיח של מחלת פרקינסון: בכ-50 אחוז מהחולים ללא שיטיון ניתן למצוא פגיעה קוגניטיבית קלה (MCI). הפרעה זו מהווה חלק אינטגרלי מהתייצגות המחלה. שיטיון פוגע בעד כ-80 אחוז מהחולים בשלבי מחלה מתקדמים.

סימני פגיעה קוגניטיבית קלה מתבטאים בברדיפרניה (איטיות מחשבה) וקושי במציאת מילים. החסרים הקוגנטיבים הראשוניים מתבטאים בעיקר כהפרעה בתפקודים ביצועיים והפרעה בתפיסה חזותית מרחבית.

השיטיון בחולי פרקינסון היא סובקורטיקלי ומתבטא בתסמונת פרונטלית, בקשיים בתכנון, בהאטה פסיכומוטורית, בהיעדר מוטיבציה, בהסחות דעת קלות ובשינויים באישיות. בניגוד לחולי אלצהיימר, ההפרעות בזיכרון מופיעות מאוחר יותר ונובעות בעיקר מבעיה של שליפת המילה ולא בבניית הזיכרון.

התבטאות השיטיון בחולי פרקינסון מתחילה לרוב מספר שנים לאחר תחילת הסימפטומים המוטוריים. הסיכון להתפתחותה בחולי פרקינסון גבוה פי 6 מהסיכון באנשים ללא מחלת פרקינסון. שכיחותה גבוהה יותר בחולים בהם התפרצות המחלה מתרחשת מעל גיל 65, משך הסימפטומים ארוך, והם מתבטאים בהזיות, בסימני דיכאון, בפגיעה בזיכרון, ובסיפור משפחתי של שיטיון. גורמים המנבאים התדרדרות קוגניטיבית מהירה בחולים בעלי תפקוד קוגניטיבי תקין עם אבחנת המחלה הם: גיל מתקדם, הזיות, סימפטומים מוטוריים חמורים המערבים תנוחה, דיבור והפרעות הליכה (gait).

באופן תיאורטי, חולי פרקינסון יכולים לפתח סוגי שיטיון שונים, בדומה לאוכלוסייה הכללית. בפתולוגיה של חולי פרקינסון עם שיטיון נמצאה שכיחות גבוהה עם גופיפי Lewy באזורים קורטיקליים במוח. יש הסוברים, כי שיטיון עם גופיפי לוי ושיטיון של מחלת פרקינסון, מהווים תהליך המשכי. יחד עם זאת, קיימים הבדלים ברורים בין שני המצבים: בשיטיון עם גופיפי Lewy, הסימפטומים הפסיכוטיים והופעת שיטיון הם בשלבים הראשונים של המחלה והסמנים המוטוריים קלים. לעומת זאת, בשיטיון של מחלת פרקינסון תחילה מופיעה מחלת הפרקינסון בלבד והשיטיון מתפתח בהמשך.

בטבלה הבאה סוכמו ההבדלים העיקריים בין שיטיון במחלת פרקינסון ושיטיון עם גופיפי Lewy:

הבסיס האנטומי והפתולוגי של שיטיון בפרקינסון אינו ידוע במלואו. חסרים במנגנונים דופאמינרגיים, כולינרגים ונוראדרנרגים הוצעו כמעורבים בסימפטומים הקוגניטיביים. בחולים פרקינסוניים עם שיטיון, בנוסף לאובדן נוירונים דופאמינרגיים ב-Substantia nigra, יש דיווחים על אובדן גם של נוירונים כולינרגים ב-Nucleus basalis of Meynert. כמו כן, ריכוז גבוה של גופי לוי בקורטקס נמצא קשור לשיטיון בפרקינסון.

בהשוואה לקריטריונים לאבחון מחלת אלצהיימר, הקריטריונים לשיטיון במחלת הפרקינסון שמים דגש על מגוון תחומים קוגניטיביים ופחות על פגיעה בזיכרון. מאחר וחסרים קוגניטיביים בד"כ אינם מדווחים על ידי החולים, מומלץ לבצע ראיון ובדיקה מעמיקים יותר בכל חולי פרקינסון באופן שגרתי. בדומה לסוגי השיטיון האחרים, יש צורך בהערכה מולטידיסציפלינרית ותמיכה. בשלב הראשון חשוב לטפל בגורמים המחמירים את הפגיעה הקוגניטיבית כגון זיהום, התייבשות וגורמים מטבוליים נוספים. לאחר מכן יש לשקול הפחתת מינון או הפסקת תרופות אנטיכולינרגיות וסדטיביות. כמו כן, יש להימנע בחולים אלה ממחסור שינה, הרדמה ואשפוזים שאינם הכרחיים. שימוש במעכבי כולינאסטרז הוכח כיעיל גם בשיטיון המלוה מחלת פרקינסון.

לסיכום, חשוב להתייחס להפרעות נפשיות כהתבטאות עיקרית של מחלת פרקינסון מפושטת ולא כמצב תחלואה נלווה. שיפור אמצעי אבחון וטיפול של סימפטומים נפשיים חשוב למטפלים לצורך הכרה מוקדמת וטיפול בסימפטומים אלה בחולים הסובלים מהם. הכרה מוקדמת וטיפול מתאים יכולים לתרום להפחתת נכות, לשיפור איכות חייהם של החולים ולהפחתת העול המוטל על המטפלים.

ד"ר בלה גרוס ויולי פלדמן-אידוב, מחלקה נוירולוגית, בי"ח גליל מערבי, נהריה, דוא"ל: Bella.Gross@naharia.health.gov.il

(רשימת מקורות שמורה במערכת)