בשנים האחרונות נצפית עלייה במספר החולים הסובלים מירידה ביכולת הקוגניטיבית (שיטיון, Dementia) וזאת כתוצאה מהזדקנות האוכלוסיה והתגברת התחלואה הקרדיווסקולרית המלווה אותה. שכיחות שיטיון בגיל 65 עומדת כיום על אחוז אחד עד חמישה אחוזים והיא מוכפלת כל ארבע שנים ומגיעה לכ-30 אחוז בגיל 80.
לשיטיון גורמים אטיולוגיים רבים ולעתים קרובות הוא נובע משילוב של מספר גורמים. לפי ההגדרה המקובלת (ע"ע (DSM4, שיטיון מורכב מחסרים קוגניטיביים הכוללים הפרעה בזיכרון ולפחות אחת מההפרעות הבאות: אפאזיה (Aphsia), אפרקסיה (Apraxia), אגנוזיה (Agnosia), בנוסף להפרעה בתפקודים אקזקיוטיביים (Executive functions). כדי לאבחן שיטיון נדרשים גם הפרעה בתפקוד חברתי או תעסוקתי, ירידה ממצב תפקודי קודם, שיוך ההפרעה הקוגניטיבית למצב רפואי מוגדר והתמשכות החסר הנוירולוגי לאורך זמן בשונה ממצב חריף של דליריום. יש חוקרים המציעים לכלול בהגדרה גם ביטויים לשינויי התנהגות ולהוציא ממנה את השיכחה כמרכיב הכרחי.
באבחנה המבדלת של שיטיון בולטות שתי קבוצות אטיולוגיות עיקריות: תהליכים ניווניים ותסמונות וסקולריות. גורמים נוספים כגידולים, התרחבות חדרי המוח, זיהומים, הפרעות טוקסיות, מטבוליות, מחלות אוטואימוניות וטראומה, אחראים למיעוט המקרים, אך חשיבותם רבה יחסית בשל הפוטנציאל הטיפולי הטמון בכמה ממחלות אלו.
האבחנה המבדלת בין הדמנציות הניווניות השכיחות או בינן לבין הדמנציות הווסקולריות, אינה חדה. במרבית המקרים, קיים שילוב של תהליכים פתולוגיים שונים במוחות חולי השיטיון ובולט במיוחד השילוב בין מחלת אלצהיימר לשינויים איסכמיים שכנראה מעצימים את התהליך הניווני. השכיחות היחסית של הסיבות לשיטיון משתנה עם הגיל. עם זאת, מחלת אלצהיימר היא השכיחה ביותר בשיטיון בחולים מתחת ומעל לגיל 65.
האבחון הקליני של שיטיון מתבסס על אנמנזה מאדם מקורב לחולה ואבחון נוירו-פסיכולוגי באמצעות מבחנים שונים, שביניהם הקצר והנפוץ ביותר הוא ה-MMSE (mini-mental state examination).
שיטיון ממקור דגנרטיבי
מחלת אלצהיימר - המחלה מאופיינת בהופעה הדרגתית והתקדמות איטית של קשיי זיכרון לטווח קצר בגיל מעל 60 שנה. החולים אינם זוכרים איפה הניחו דברים, נזקקים לרשימות ומתקשים במציאת מילים בזמן שיחה. במשך הזמן מופיע נטייה לחזור על שאלות ובחלק מהחולים קשיי התמצאות בולטים. בנוסף, ניתן תכופות למצוא ליקויים ב-visuospatial function במבחני ביצוע ציורים או העתקתם. כמו כן, מופיעים שינויי התנהגות מגוונים כגון נטייה להתבודדות, אפאטיות וחוסר שקט עד כדי צורך בטיפול להרגעה. לרוב, במיוחד בשלבים מתקדמים, קיים חוסר מודעות לפחות חלקי למצב. הפרוגנוזה במחלת אלצהיימר היא של החמרה הדרגתית ובלתי הפיכה שנמשכת על פי רוב יותר משש שנים.
גורמי הסיכון למחלת אלצהיימר כוללים גיל מבוגר, היסטוריה משפחתית והימצאות האלל 4E בגן ל-APOE המקודד חלבון נשא לכוסטרול, הקשור ככל הנראה גם בתהליכי שקיעת חלבון האמילואיד במוח. גורמי סיכון נוספים שותפים גם למחלות לב וכלי דם כהיפרכולסטרולמיה, יתר לחץ דם (יל"ד), השמנת יתר וסוכרת.
רוב מקרי המחלה הם ספורדיים ומופיעים מעל גיל 65 שנה, אולם קיימות גם צורות משפחתיות שניתנות לאבחון בהופעת שיטיון בשלושה קרובים מדרגה ראשונה מתחת לגיל 65 שנה, כשלרוב ההעברה היא אוטוזומית דומיננטית. מקרים אלה נדירים יחסית ומהווים פחות מאחוז אחד ממקרי האלצהיימר. עד כה זוהו שלושה גנים שמוטציות בהם גורמות למחלה, ועוד היד נטויה.
הפתולוגיה במחלת אלצהיימר כוללת שתי צורות נגעים שונים: Amyloid plaques ו-NFT (Neurofibrillary tangles). ה-plaque הוא רובד חוץ תאי שבמרכזו שוקע חלבון האמילואיד בטא. חלבון זה נמצא כנוצר ביתר בצורות התורשתיות של המחלה, ומכאן ההשערה שייצור יתר או פירוק חסר מובילים לשקיעת החלבון ולהצטברות הרבדים אשר משרים אפקט טוקסי על התאים והנאוריטים בסביבתם. עם זאת, נמצאו בנתיחות של אנשים מבוגרים בעלי תפקוד קוגניטיבי תקין מקרים עם שקיעה נרחבת של אמילואיד.
ה-s NFT הן קשריות תוך תאיות העשויות מצבר של חלבון TAU שעבר זרחון יתר ונפרד מהקישור שלו למיקרוטובולים, תהליך שפוגע בתפקוד הנוירון. הקשר המולקולרי בין תהליכי ההיווצרות של שתי צורות הנגעים אינו ברור כל צרכו, אולם נראה שנוכחות שני המרכיבים קשורה לתהליך המואץ של מות התאים ולהיווצרות תמונת השיטיון.
במקביל למאמץ מחקרי לפיתוח טיפולים ספציפיים, קיים גם חיפוש אחרי סמנים ביולוגיים שיאפשרו גילוי ואבחון מוקדם של המחלה, רצוי עוד בשלבים הפרה-סימפטומטיים. בין היתר נבדק היחס שבין ריכוזי בטא-אמילואיד לבין חלבון טאו בנוזל השדרה, כאשר עלייה ברמות הטאו מעידה על התקדמות נזק נאורונלי. בכיוון אחר, מתפתחות בדיקות הדמיה במכשור ה-PET המראות אזורי היפומטבוליזם מוחי באונות הטמפורליות והפריאטליות, ב-Cingulum האחורי ובאזורים אופייניים אחרים. בנוסף מפותחים סמנים כגון Pittsburgh compound B, שעשוי לסמן באופן כמותי את שקיעת האמילואיד החלקי המוח השונים ובכך לאפשר חיזוי של הסבירות להתפתחות שיטיון.
שיטיון פרונטוטמפוראלי FTLD
(Frontotemporal lobar degeneration) - דמנציה זו שכיחה יותר בחולים מתחת לגיל 65, מתקדמת ומחמירה עם זמן חיות ממוצע של כשבע שנים ובעלת מרכיב משפחתי בכ-40 אחוז. התסמונת הקלינית של FTLD תוארה לראשונה על ידי Arnold Pick בשנת 1882 בחולה עם אפזיה פרוגרסיבית ושינויי התנהגות. Pick קישר את הממצאים לאטרופיה מוחית מוקדית באזור הטמפורלי השמאלי. את מקרי ה-FTLD מקובל לסווג מבחינה קלינית לשלוש קבוצות:
bvFTD (behavioral variant frontotemporal dementia) - צורה שבה ניכרים שינויי התנהגות מתונים בתחילה, המחמירים ומתפתחים לכדי הפרעה באינטראקציה חברתית או בעבודה. שינויי ההתנהגות מגוונים ויכולים לכלול חוסר התעניינות בסביבה ואפאטיות או התנהגות חסרת מעצורים, היפר-סקסואליות מילולית ו/או תנועתית, נטייה לאכילת יתר או נטייה לנגיעה ולמישוש בצורה כפייתית.
PNFA (progressive non-fluent aphasia) - מצב שבו התלונה ההתחלתית והעיקרית היא של הפרעת שפה הנמשכת לפחות שישה חודשים. הדיבור אינו שוטף ומלווה במיעוט מילים בכל משפט, קשיים במציאת מילים והתבטאות מהוססת ו/או מאומצת.
(semantic dementia) SMD - ההפרעה העיקרית מתבטאת באבחנה של משמעות מילים ובאגנוזיה עם קשיים בהכרת חפצים או פנים של אנשים.
המשותף לכל שלוש הצורות של FTLD הוא השינויים הקוגניטיביים וההתנהגותיים שפורטו לעיל, ללא סימני אמנזיה או קשיים ויזואספציאלים בולטים. המבחנים הנוירו-פסיכולוגיים יזהו ליקויים בתפקודים פרונטליים כגון executive functions. ה-MMSE יכול להיות בגבול הנורמה בשלבי המחלה הראשוניים. לעומת זאת, קשיים בחזרה ושליפה של מילים (retrieval) או בריכוז יכולים להשפיע על מבחן הזיכרון.
הממצא ההיסטופתולוגי הבולט במחלה הוא של שקיעת חלבונים בנוירונים. ביותר ממחצית המקרים תימצא צביעה חיובית לאוביקיטין (FTLD-U) ובנותרים לחלבון ה-TAU (FTLD-T). לעתים נראים גם תאים עגולים בעלי מאפיינים מיוחדים הקרויים תאי פיק על שם המחלה. בחלק מהמקרים יימצאו ממצאים אקסטרה-פירמידליים בבדיקה הנוירולוגית. השילוב של מקרים משפחתיים עם מאפיינים פרקינסוניים ועדות למוטציה בכרומוזום 17 המכונה FTD 17with parkinsonism linked to chromosome. עד כה נתגלו יותר מ-40 מוטציות בגן המקודד לחלבון ה-associated) MAPT TAU microtubuly protein) שיסתמנו כ-.FTLD-T לעומת זאת, מוטציה בגן המקודד את חלבון הפרוגרנולין תהיה מלווה בצביעה חיובית לאוביקיטין ותתבטא כ-FTLD-U. מצב זה מלווה בשקיעת החלבון TDP 43 (transactive response DNA-binding protein 43), שתואר גם בנוירונים מוטורים בחוט השדרה בחולי ALS, ואכן בחלק מהחולים נמצא שילוב בין FTLD ו-.ALS 43 TDP הוא חלבון גרעיני רב תפקידים הנקשר ל-RNA ומשתתף בתהליכים הקשורים ל-.mRNA חלבון זה, כשנמצא בציטופלזמה בצורה לא תקינה, עובר זרחון יתר ונקשר לאוביקיטין. לאחרונה הועלתה ההשערה שהיעלמות החלבון 43 TDP התקין מהגרעין יכולה להיות קשורה להתפתחות מחלות דגנרטיביות במערכת העצבים.
Dementia with Lewy bodies) DLB) - שיטיון עם סימני פרקינסוניזם וממצא פתולוגי של גופיפי לוי (Lewy bodies) בתפוצה נרחבת בקורטקס, במערכת הלימבית ובגזע המוח. DLB מופיעה בקרב 35-20 אחוז מחולי השיטיון מעל גיל 65 והיא הדמנציה הדגנרטיבית השנייה בשכיחותה לאחר מחלת אלצהיימר.
בעקבות מפגש קונסורציום המומחים למחלה ב-2005, נקבע שלצורך אבחנת DLB משוערת יש למצוא בנוסף לשיטיון שניים מתוך הסימנים הבאים: פרקינסוניזם, הזיות ראייה מגובשות ותנודות ביכולת הקוגניטיבית עם שינויים תכופים גם ביכולת הריכוז ובערנות. מאפיין בולט נוסף הוא הפרעת שינה מסוג Rapid eye movement sleep behavior disorder שמקדימה לעתים את השיטיון. החולים סובלים מסיוטים קשים שבהם הם צועקים, מזיזים גפיים ואף נופלים מהמיטה בשל תנועות גוף מופרזות. מבחינה קוגניטיבית, קשה להבדיל בין DLB למחלת אלצהיימר.
בתחום הזיכרון החולה עשוי לשפר את ביצועיו עם קבלת רמזים (recognition cues) אך תחומים כמו תפקוד פרונטלי או מרחבי-ראייתי נפגעים במיוחד. הפרוגנוזה דומה לזו של מחלת אלצהיימר.
ניתן להבדיל בין DLB ל PDD [Parkinson disease with dementia] על פי יחס הזמנים שבין הופעת הסימנים האקסרפירמידלים לתחילת השיטיון. ב-PDD הסימנים הפרקינסוניים מקדימים את השיטיון בשנה לפחות, לעומת DLB שבו השיטיון מקדים או מלווה בהופעתו את הסימנים הפרקינסוניים. השינויים הפתולוגיים ב-PDD מתחילים בעיקר ב substantia nigra ובשלבים המוקדמים לא יימצאו גופיפי LEWY בקורטקס. ב-DLB חשוב להימנע מתרופות נוירולפטיות כנגד הזיות ששכיחות במחלה זו ומאידך נצפתה תגובה טובה למעכבי אצטילכולינאסטרז הן בתחום הקוגניטיבי והן ביחס להפרעות ההתנהגות.
שיטיון ממקור וסקולרי
דמנציה על רקע וסקולרי מוגדרת כירידה בתפקוד קוגניטיבי והתנהגותי הנובעת מפגיעה בכלי הדם המוחים. הפגיעות יכולות להיות על רקע שבץ מוח (Stroke) על מכלול סיבותיו (סתימת כלי דם ממחלה טרשתית, הסתיידויות בכלי דם, אנגיופתיה אחרת, תסחיף לכלי הדם או פריצת דופן כלי הדם המביאה לדמם). בנוסף, קיימים אירועים טראומתיים הגורמים ל-SDH (Subdural hematoma) או אירועים הנובעים מכשל קרדיווסקולרי חד הגורם ל-anoxic-encephalopathy. כל שבץ מעל לגובה גזע המוח יכול לגרום לירידה קוגניטיבית. ניתן לחלק את השיטיון הווסקולרי לפי הפתוגנזה לצורות הבאות:
MID (multi-infarct dementia) - מגדיר הצטברות של אוטמים, בדרך כלל בנפח גדול יחסית, הגורמים לשיטיון. הפרוגנוזה בחולים אלה גרועה יותר מאשר במחלת אלצהיימר ומתוארת אריכות ימים של כשלוש שנים מהיארעות שבץ מוחי משמעותי הגורם לשיטיון.
Strategic infarct dementia - הדגש כאן הוא על חשיבות מיקום האוטם. נגעים קטנים ואפילו מינימליים (לקונות) יכולים להיות בעלי משמעות גדולה. לדוגמה, אוטם הממוקם ב-angular gyrus בצד שמאל ישפיע על יכולת הכתיבה וביצוע חשבון, ופגיעה בתלמוס יכולה להשפיע על הזיכרון.
Silent infarcts - מצב שבו בעת ביצוע CT ראש בהתוויה אחרת, כגון לבירור כאבי ראש, מתגלים אוטמים, ברובם לקונריים, אשר לא היו ידועים קודם לכן ועל כן מוגדרים כ"אירועים שקטים". בדרך כלל, מצב זה כשלעצמו לא גורם לשיטיון, אך הוא עלול להשפיע ולהחמיר את היכולת האינטלקטואלית באנשים מבוגרים עם שינויים נוירודגנרטיביים מוקדמים. השילוב השכיח הוא עם מחלת אלצהיימר, שבה האוטמים השקטים עלולים להחמיר את השיטיון ולזרז את קצב ההידרדרות.
Subcortical ischemic vascular dementia - שיטיון על רקע איסכמיה סובקורטיקאלית יכול לערב חומר לבן ואפור וכולל: א. Lacunar state - מצב של לקונות מרובות. ב. strategical infarcts. ג. Binswanger"s disease. מדובר בשיטיון עם שינויים קשים בחומר הלבן הכוללים גליוזיס, היאליניזציה ופיברוזיס בכלי דם קטנים. החולים סובלים מאפטיה, מדיכאון ומדמנציה פרוגרסיבית איטית. בנוסף, ניתן למצוא סימנים פירמידאליים, פסאודובולבריים וקשיי הליכה.
בשנים האחרונות הושם דגש על שינויים בחומר הלבן, אשר נראים ב-MRI וכוללים WMH (white matter hyper intensities) ואוטמים לקונרים. שינויים אלה נפוצים אצל מבוגרים ונחשדים כסימן של איסכמיה סובקורטיקאלית. גורמי הסיכון למצבים אלה הם גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים ובראש ובראשונה יתר לחץ דם. יש לציין שה-WMH לא נחשבים בדרך כלל כמספיקים לגרום לדמנציה אך מתקשרים לירידה קוגניטיבית ויכולים להיות משמעותיים לפי דרגת חומרתם.
ד. CADASIL (Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) - מחלה אוטוזומית דומיננטית המערבת כלי דם קטנים ומתבטאת באוטמים ובאירועים איסכמיים חולפים תדירים, בירידה קוגניטיבית עד כדי דמנציה. כאב ראש בעל אופי מיגרנוטי שכיח אף הוא בחולים אלה וגיל ההופעה הממוצע הוא 46.
שיטיון בחולי המודיאליזה
ההפרעה הקוגניטיבית בחולי אי ספיקה כלייתית מתחילה קרוב לוודאי שנים לפני שהמחלה הכלייתית מתקדמת לשלב סופני ולהמודיאליזה (HD). הפרעה קוגניטיבית על רקע וסקולרי בלבד או בשילוב עם מחלת אלצהיימר שכיחה יותר בחולי המודיאליזה מאשר מקרי שיטיון על רקע מחלת אלצהיימר טהורה. שכיחות שבץ בחולי HD היא גבוהה ויכולה להגיע ל-15 אחוז לשנה. בנוסף, קיימת מחלה מיקרווסקולרית סיסטמית עקב סוכרת, יל"ד וגורמים דלקתיים המערבים את כלי הדם המוחיים.
עדיין לא ברור איזה חלק מהירידה הקוגניטיבית בחולי המודיאליזה נובע מתהליכים לפני התחלת ההמודיאליזה כאורמיה, שבץ ומחלות ניווניות, ואיזה חלק נובע מתהליך ההמודיאליזה עצמו ומהשינויים המטבוליים והאורמים האינטרמיטנטים הנובעים ממנו. תהליך ההמודיאליזה גורם להפרעה קוגניטיבית על ידי איסכמיה מוחית חוזרת.
בבדיקות הדמיה נמצא שכשליש מאטמים מוחיים בחולי HD התרחשו בתוך חצי שעה מתהליך ה-HD. השכיחות ה יחסית של אוטמים ורטברו-בזילרים התקרבה ל-50 אחוז לעומת שליש באוכלוסיה הכללית, כנראה עקב לנטיה לאיסכמיה בעת היפוולמיה באזורי Watershed. ככל שמספר השנים בדיאליזה עולה, כך זרימת הדם הפרונטלית ולחומר הלבן בזמן המודיאליזה יורדת. בנוסף לכך, מספר האירועים ההיפו-טנסיבים ב-HD הוא בקורלציה עם אטרופיה פרונטלית מוחית הנובעת מאוטמים חוזרים.
בזמן ה-HD קיימת ירידה חריפה בתפקוד הקוגניטיבי עקב ירידה בזרימת הדם הנובעת מהיפולמיה וכן ממעבר נוזלים אל ומתוך התאים, הגורם לבצקת מוחית. שינויים אחרים בחולי המודיאליזה המשפיעים על הפגיעה הקוגניטיבית הם אורמיה, היפרקלצמיה או היפוקלצמיה, היפוקסיה בזמן בצקת ריאות, אנמיה, דלקת סיסטמית כרונית ושכיחות רבה של אירועים קרדיאליים איסכמיים, אי ספיקת לב, הפרעות קצב וזיהומים.
שיטיון מסיבות שאינן שכיחות
מכלול המחלות שימנו לעיל עלול להתבטא בשיטיון. אבחון נכון ומדויק במקרים לא שכיחים אלה עשוי להשפיע על בחירת הטיפול ובחלק מהמקרים קיים פוטנציאל לעצירת התהליך ולעתים אף לריפוי, ומכאן חשיבותו הרבה של התהליך האבחנתי המלא:
מחלת פריונים - מחלת CJD (Creutzfelt - Jakob) -מחלה זו היא השכיחה מבין הדמנציות המאופיינות בהתפתחות דוהרת ובהופעת פרכוסים מיוקלוניים. בצורתה הספוראדית מופיעה המחלה במקרה אחד עד שני מקרים למיליון בשנה.
יש לחשוד במחלה בכל התפתחות תת-חריפה של דמנציה (שבועות–חודשים) ובמיוחד כאשר היא מלווה בסימנים אחרים, כגון סימנים צרבלריים, אקסטרפירמידליים או הפרעות ראייה והזיות. תוחלת החיים לרוב היא עד שנה. בכעשרה אחוזים מהמקרים המחלה היא תורשתית ובפחות משני אחוזים קיים חשד להדבקה, כגון במקרים איטרוגניים או במקרים נדירים מאכילת בשר נגוע. כיום מקובל לחשוב שהגורם למחלה הוא חלבון הנקרא Prion Protein.
חלבון זה, בצורתו התקינה, הוא בעל תפקיד פיזיולוגי ברגולציה אנזימטית, אך עם הופעת שינוי בקונפורמציה השלישונית, הוא הופך לבלתי מסיס ושקיעתו במוח תגרום לתמונה נוירודגנרטיבית דוהרת. אמצעי עזר אבחנתיים יכללו אות מוגבר ב-MRI בצורת פס באזורי קורטקס ובגרעיני הבסיס, עלייה דרמטית ברמת חלבון TAU בנוזל השדרה ולעתים תרשים EEG ייחודי.
מחלות אוטואימוניות של המוח - אנצפליטיס לימבית (LE - limbic encephalitis) הקשורה לסרטן (paraneoplastic) או שאינה קשורה לסרטן (nonparaneoplastic, Hashimoto's encephalopathy), טרשת נפוצה ונוירוסרקואידוזיס.
אנצפליטיס לימבית, בשתי הצורות, מתבטאת בשיטיון עם פרוגרסיה מהירה. סימנים אופייניים הם קשיי זיכרון, שינויי התנהגות ופרכוסים. סימנים נוירולוגיים נוספים, כגון הפרעה צרבלרית, ייתכנו אף הם. בדיקת ה-CSF מראה סימני דלקת ובהדמיה מגנטית נראה אות מוגבר באזורים טמפורליים, חד או דו-צידיים ב-2T וב-FLAIR.
לצורך אבחנה, מומלץ לבדוק נוגדנים ספציפיים בסרום ובנוזל השדרה ובעיקר anti Hu ו-antiCV2 שעלולים להתפתח בנוכחות סרטן ריאות (small cell lung cancer). יש דיווחים על תגובה עם שיפור ניכר בעקבות טיפול במינונים גבוהים של סטרואידים אצל חולים עם LE שאינה פרה-ניאופלסטית.
תגובה טובה לסטרואידים תוארה גם אצל חולים עם Hashimoto’s encephalitis. מחלה זאת מתבטאת אף היא בירידה קוגניטיבית, פרכוסים ואף מיוקלוניות. אבחון המחלה הוא בהדגמת נוכחות נוגדנים ייחודיים לבלוטת התריס. מחלות אלו נמצאות באבחנה מבדלת ל-Creutzfeld-Jakob disease אך נבדלות ממנה בפוטנציאל הריפוי שלהן.
שינויים סטרוקטוראליים מוחיים - גידולים, NPH (normal pressurehydrocephalus).
זיהומים - מנינגיטיס כרונית על כל מגוון המחוללים האפשריים.
הפרעות מטבוליות - שינויים בפעילות בלוטת התריס, חסר ויטמין 12B, הפרעות בתפקודי כבד, אי ספיקה כלייתית.
הפרעות טוקסיות - לקיחת מנת יתר של תרופות או תופעות לוואי שלהן, הפרעות משניות לשימוש מופרז באלכוהול.
ד"ר ר. גרנובסקי, המחלקות לנוירולוגיה, ד"ר ד. טובבין, המחלקה לנפרולוגיה, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע |