|
מחלת פרקינסון היא מחלה שתוארה על ידי ג'ימס פרקינסון בשנת 1817 במאמר "Essayon the shaking palsy"1 שפורסם בלונדון, וכ-60 שנה מאוחר יותר נקראה המחלה על שמו. מדובר במחלה ניוונית של המוח, השנייה בשכיחותה (אחרי מחלת אלצהיימר), מחלה ששכיחותה עולה עם הגיל ומאובחנת אצל כאחוז אחד באוכלוסיה מעל גיל 65 שנה.
אחת מתכונותיה המיוחדות של מחלת פרקינסון היא העובדה שהיא המחלה המוחית הניוונית היחידה שקיים עבורה טיפול סימפטומאטי אפקטיבי. המצאת טיפול זה בשנות ה-60 של המאה הקודמת היא ביטוי נפלא לתרגום הישגים של מחקר בסיסי למדעי המוח המודרניים: בניתוחים שלאחר המוות בחולי פרקינסון נצפתה ירידה משמעותית של דופאמין בגרעיני הבסיס2.
עקב כך נוסה טיפול בלבודופא-פרהקורסור של דופאמין בחולי פרקינסון אשר הראה השפעה טובה3. מחד גיסא, תוצאות הניסוי נראו כפלא אך מאידך גיסא, מאמר ראשון שפורסם על יעילות הלבודופא במחלת פרקינסון גרם לסקפטיות רבה4. למרות זאת, המחקר נמשך ובשנת 1967 פורסם ב-New England Journalof Medicine מאמר נוסף על יעילותה של לבודופא במחלת פרקינסון. מאז, המצאתה, לבודופא נחשבת לפריצת דרך בטיפול במחלת פרקינסון5 להחלפת נוירוטרנסמיטר במוח.
כבר בסוף שנות ה-60 הופיעו מחקרים שניסו לייעל את פעילות הלבודופא ולהגדיל את הכמות המגיעה למוח על ידי אינהיביציה של פירוקה בפריפריה באמצעות אנזים Dopa Decarboxylase Inhibitor6. שילוב של לבודופא עם אנזים מעכב דופא דקרבוקסילאזה ייעל את השפעת הלבודופא על הסימנים המוטוריים של חולי פרקינסון ואפשר הורדת מינון הלבודופא ועקב כך פחתו גם תופעות הלוואי שנגרמות על ידה. בתחילת שנות ה-70, טיפול בשילוב של לבודופא עם אינהיביטור חוץ מוחי של דופא דקרבוקסילאז הפך לטיפול המקובל בעולם בחולי פרקינסון, טיפול שהוא כיום Golden Standart בטיפול במחלה. כיום נמצאים בשימוש בארץ שלושה מוצרים של לבודופא בשילוב סוגים שונים של חוסמי דופא דהקרבוקסילזה (.(Levopar Plus, Dopicar and Sinemet CR
תמיד יש מקום לשיפור
למרות היעילות, הבטיחות והנגישות של הלבודופא בכל העולם, לבודופא אינה בעלת יכולת השפעה מספקת לטווח הארוך בטיפול בחולי פרקינסון. עם התקדמות המחלה ושימוש מתמשך בלבודופא, מופיעות תופעות לוואי מאוחרות כגון תנודות מוטוריות עם שינוי ממצב מוטורי טוב (On) למצב מוטורי קשה
(Off) והופעת תנועות בלתי רצוניות-דיסקינזיות7,8.
יתרה מזאת, במעקב ממושך לאחר סימנים קליניים של המחלה, התברר כי בנוסף לפגיעה מוטורית יש סימנים רבים נוספים, לא-מוטוריים, שקשורים לפעילות של נוירוטרסמיטורים נוספים, כגון סרוטונין, ניראדרנלין וגלוטמט9. בשלבים שונים של המחלה החולים סובלים מתופעות מוטוריות שלא מגיבות לטיפול בלבודופא, כגון: הפרעות יציבה והליכה, קיפאון בהליכה, נפילות וכדומה. בנוסף לתופעות שאינן מוטוריות כגון: הפרעות קוגניטיביות, דיכאון, הפרעות אוטונומיות והפרעות במערכת הסנסורית אשר פוגעות באופן קשה באיכות חייהם של החולים10.
ברור שבעידן המודרני האתגר העיקרי של טיפול במהלך פרקינסון הוא השפעה על כל מגוון ההפרעות שמופיעות עם התקדמות המחלה ובכך להקל על איכות חייהם של החולים ולא רק להתגבר על הפרעות מוטוריות טיפוסיות. הדרך היעילה ביותר כדי לממש אתגר זה היא להאט או להקל על התקדמות המחלה.
טיפול בדופאמינאגוניסטים
טיפול בסימנים מוטוריים עיקריים ניתן לבצע במספר דרכים: אגוניסטים ישירים של רצפטורים לדופאמין היו במוקד הפיתוח של תרופות אנטי פרקינסוניות ב-20 השנים האחרונות11. למרות שיעילותם של הדופאמינאגוניסטים בשיפור סימנים מוטוריים פחותה מזו של הלבודופא (פרט לדופאמינאגוניסט אפומורפין), הרי שהדופאמינאגוניסטים מספקים גירוי דופאמינארגי מתמשך יותר וקבוע הודות לזמן מחצית חיים גבוה, והם גורמים לפחות תנודות מוטוריות ודיסקינזיות11. ברוב המקרים נהוג להתחיל טיפול בסימפטומים המוטוריים של מחלת פרקינסון עם דופאמינאגוניסטים ובהמשך לעבור לטיפול בתכשירי לבודופא12.
חידוש אחרון בתחום האגוניסטים הוא פיתוח תכשיר הרוטיגוטין (Rotigotine), דופינאגוניסט הניתן בצורת מדבקה ונספג דרך העור. תרופה זו משלבת יתרונות של שימוש נוח והשפעה ממושכת. המדבקה משווקת במדינות אירופה בשם Neupro patch ובשלב זה אינה משווקת בישראל13.
תופעות הלוואי של הדופאמינאגוניסטים הן במנעד רחב כגון בחילה, טשטוש, סחרחורת וכדומה. תופעות לוואי נוספות הן התקפי שינה, הימורים והפרעות בשליטה על הדחף (Impulse control disorders)15,14. מעקב אחרי קיום תופעות לוואי אלו דורש התייחסות מאוחדת במהלך טיפול בדופאמינאגוניסטים, מעקב צמוד עם הפניה של שאלות ספציפיות לחולים.
שני סוגי דופאמינאגונסיטים הוצאו לאחרונה משימוש לאור תופעות לוואי לבביות (ולוולופטיה לבבית)16.
דופאמינאגוניסטים שנמצאים כעת בשימוש בישראל הם: Ropinirole (Requip ,((Prolonged Modutab release formulation of ropinirole) Pramipexole Sifrol). קבוצת תרופות מגבירות דופאמין נוספת היא חוסמי מונואמינאוקסידזה ב', MAO-B Monoamine oxidase B inhibitors)), הכוללת תרופות כגון: (Jumex) Selegiline ו-Rasagiline (Azilect) אשר גם הן בעלות השפעה על מצבי Off וכן על סימפטומים מוטוריים בחולי פרקינסון.
עם התקדמות המחלה, הטיפול בדופאמינאגוניסטים חדל מלספק שיפור טוב בסימנים המוטוריים. בשלב זה בדרך כלל מוסיפים לטיפול תכשירי לבודופא, מתחילים במינון קטן ומעלים אותו לפי צורך. בשנים הראשונות של הטיפול, התגובה ללבודופא בדרך כלל טובה וחלקה והחולה מרגיש טוב. זו תקופה שנקראת "ירח ודבש של חולה פרקינסון". אולם, בהמשך יכולים להופיע סיבוכים מוטוריים מאוחרים כגון: תנודות מוטוריות עם העברות ממצב On למצב Off מספר פעמים ביממה, הקשורות לשינויים (עליות וירידות) ברמת הלבודופא בפלזמה בהתאם לזמן נטילת התרופה. בנוסף, מתפתחת הסתגלות ללבודופא ולכן יש צורך להעלות מינון. כמו כן, מופיעות דיסקינזיות8,7.
מנגנון מדויק של הופעת סיבוכים מוטוריים אלה טרם הובהר בצורה מספקת. ההשערה המקובלת היא שתנועה ברמות הלבודופא בפלזמה והפרשה לא רציפה של הלבודופא למוח גורמות לגירוי פולסטילי של רצפטורים לדופאמין בסטריאטום ומשחקות תפקיד מרכזי בהתפתחות של תנודות מוטוריות17.
שיטות להפחתת תנודות מוטוריות
תכשירי לבודופא כגון Sinemet CR שנמצא בשימוש בישראל, לא נתנו מענה לבעיית התנודות המוטוריות.
שילוב של לבודופא וחוסם דופהדקרבוקסילאז עם אנזים נוסף הנקרא COMT (Catechol O-methyltransferase inhibitor), המעכב פירוק של לבודופא, מאפשר לכמות גדולה יותר של לבודופא להגיע למוח וכך מאריך את זמן מחצית החיים של לבודופא ומוריד את משך מצבי ה-11Off. בישראל קיימת תרופה בשם Stalevo המשלבת בתוכה לבודופא, חוסם דופאדקרבוקסילאז וחוסם COMT. תרופת COMTAN היא חוסם COMT אשר מוסיפים למנות לבודופא. אמנם לתוספת חוסם COMT יש השפעה טובה למצבי Off, אך עדיין הדבר לא פותר את בעיית הסיבוכים המוטוריים.
האתגר הנוכחי הוא לייצר אמצעים לגירוי מתמשך של רצפטורים לדופאמין ולספק הגעה מתמשכת וקבועה של לבודופא למוח בעזרת רמה קבועה של לבודופא בדם. השיטה שבאמצעותה מנסים להגיע למטרה הנקראת Continuous Dopaminergic 17Stimulation. לצורך ביצוע טיפול זה, מתפתח תחום חדש, Interventional Neurology, שעיקרו שימוש באמצעים חודרניים לטיפול בשיטה זו.
נכון להיום קיימות שלוש שיטות עיקריות בשימוש קליני. השיטה הראשונה היא הזלפה מתמשכת של לבודופא (Duodopa) למעי הדק דרך ג'ג'יונוסטומה, בקצב מתמיד באמצעות משאבה מיוחדת19,18. טיפול זה משפר באופן משמעותי את התנודות המוטוריות ומפחית את כמות הדיסקינזיות. הטיפול מחייב הכנסת זונדה ובהמשך ביצוע פעולה חודרנית של PEG/J הכרוכה לעתים בתופעות לוואי טכניות ומחירה גבוה19. טיפול זה מקובל ונגיש במדינות אירופה. בישראל, שתי חולות פרקינסון ראשונות החלו את הטיפול בחודש דצמבר האחרון.
השיטה השנייה היא הזלפה תת עורית מתמשכת של דופאמינאגוניסט אפומורפין דרך משאבה20. אפומורפין הוא דופאמינאגוניסט מיוחד במינו שהשפעתו על סימנים מוטוריים במחלת פרקינסון שווה להשפעתו של לבודופא. חסרונו הגדול הוא שניתן לתת אותו בצורה פראנטרלית בלבד. טיפול מתמשך באפומורפין מחייב מחט שנמצאת בקביעות מתחת לעור, דבר שכרוך בתופעות לוואי עוריות וכן בבעיות טכניות.
השיטה השלישית שנמצאת כיום בשימוש היא ניתוחים סטראוטקטיים בשיטת גריית מוח20,Brain Stimulation) DBS (Deep. הפרוצדורה הנפוצה ביותר לאחרונה היא גירוי של הגרעין הסובטלמי (Sub thalamic Nucleus). ניתן לומר כי הטיפול בשיטה זו הוא פריצת הדרך הגדולה השנייה לאחר גילוי הלבודופא בטיפול במחלת פרקינסון22. בהתאם למצבו הקליני של החולה, ניתן לבחור בגירוי של גרעין אחר, Globus Pallidus Internal. ניתוחי DBS יעילים בשיפורם של רוב הסימנים המוטוריים במחלת פרקינסון, אך עם זאת כרוכים בתופעות לוואי, הן של הניתוח עצמו והן של הפרעות נוירו-פסיכולוגיות ובעיות טכניות24,23.
קיימות שיטות נוספות הנמצאות בשלבי פיתוח ומחקר כגון לבודופא שניתנת בצורת מדבקה, Transdermal Levodopa Patch. כמו כן, גלולה מיוחדת בשם AP (™Accordion Pill) עם הפרשה מבוקרת של לבודופא בקיבה.
ההתקדמות האחרונה בהבנת המערכת הנוירוטרנסמיטורית המעורבת בתפקוד של גרעיני הבסיס משכה תשומת לב למסלולים ורצפטורים שאינם דופאמינארגיים (לגלוטמט, אדנוזין (A2a, רצפטורים שונים לסרוטונין 5-HT (5-hydroxytryptamine), רצפטורים אלפא אדרנארגיים וכדומה9. רצפטורים אלה מהווים מטרות נוספות לפיתוח תרופות אנטי פרקינסוניות חדשות. עם זאת חשוב להדגיש כי במחקרים קליניים שבוצעו עד כה במטרה להוריד את כמות הדיסקינזיות וכן להוריד תנודות מוטוריות, לא הוכחה תועלת חד משמעית של תכשירים מסוג זה.
התרופות האנטיכולינרגיות הן התרופות הוותיקות ביותר לטיפול במחלת פרקינסון25 והן משפיעות בצורה טובה על הסימנים המוטוריים, במיוחד על רעד. בשנים האחרונות התברר שבנוסף לתופעות לוואי אנטיכולינרגיות ידועות, יכולים להיגרם שינויים קוגנטיביים26 ולכן לאחרונה יש שאיפה להימנע מטיפול זה.
תרופה נוספת עם מנגנון פעולה לא דופאמינארגי היא .Amantadine (PK MERZ) אמנטדין הוא אנטגוניסט של רצפטורים NMDA (N-methyl-D-aspartate) ובעל השפעה טובה על דיסקינזיות במחלת פרקינסון והשפעה קלה על סימפטומים מוטוריים אחרים28,27. אמנטדין היא תרופה אנטי ויראלית שנמצאה יעילה בהקלה על סימנים מוטוריים של פרקינסון.
מעבר לבעיות המוטוריות, קיימות בעיות נוספות שממררות את חייהם של החולים, כגון: דמנציה, דיכאון, אפטיה, אנהדוניה, פסיכוזה, הפרעות שינה, כאב, הפרעות בשליטת שתן, היפוטנסיה אורתוסטטית, עצירות, ישנוניות במהלך היום והפרעות אחרות. תופעות אלו פוגעות בצורה קשה באיכות החיים של חולי פרקינסון.
סימנים אלה דורשים טיפול סימפטומטי מקובל, בהתאם למצב כמובן, בהתחשב בתופעות הלוואי האפשריות של מחלת פרקינסון. יש לציין שיעילותם של Rivastigmine בדמנציה במחלת פרקינסון29 ו-Clozepine בפסיכוזה במחלת פרקינסון30 הוכחה במחקרים מבוקרים.
המטרה
האטה בקצב היתדרדרות ודחיית סיבוכים המטרה האולטימטיבית של טיפול במחלת פרקינסון היא מודיפיקציה של התהליך הפתולוגי, האטת התקדמות המחלה וכך דחייה של סיבוכים מוטוריים וסיבוכים לא-מוטוריים במחלת פרקינסון מתקדמת.
בספטמבר 2009 פורסם ב-New England Journal of Medicine כי טיפול מוקדם על ידי Rasagiline Azilect)), במינון של 1 מ"ג ליום, משפיע לטובה על קצב הידרדרות המחלה. מינון של 2 מ"ג לא הראה תוצאות דומות31.
סוג נוסף של טיפול מודול טורי במחלת פרקינסון הוא טיפול רסטורטיבי מכוון להחלפת נוירונים שנהרסו. הטיפולים הללו עומדים כעת בחזית מדע הנוירולוגיה המודרנית, אך לצערנו לא הניבו עד כה פירות משמעותיים. השתלת תאי עובר מזואנצפליים דופאמינארגיים לפוטמן נכשלה במחקרים מבוקרים והעלתה שאלה של דיסקינזיות בלתי נשלטות. בנוסף, גילוי סימני מחלת פרקינסון (גופיפי לוי) בתאים המושתלים מעלה שאלות קשות נוספות33,32. תוצאות מחקר מבוקר על השתלה לתוך פוטמן של מיקרוספרות עם תאים אפיתליים של רשתית העין, אשר יכולים להפריש לבודופא, יתפרסמו בקרוב34.
כעת נמצאים במחקר טיפול בהזרקות תוך מוחיות של וקטורים ויראליים נשאי גנים תרפויטיים וכן שיטת העברה של Growth factor במטרה להגביר פעילות ושרידות של טרמינלים דופאמינארגיים בפוטמן35.
טיפול רסטורטיבי פותח פרספקטיבת טיפול מדהימה לעתיד, אך בשלב זה רבות השאלות על התשובות, במקביל עולות גם שאלות של בטיחות ובנוסף לא ברור עד כמה טיפולים אלה יכולים להשפיע על סימנים לא-מוטוריים של מחלת פרקינסון.
שאלה חשובה מאוד היא נוירופרוטקטיון ((Neuprotection ראשונית - ביטול או דחייה של התחלת המחלה. בשלב זה לא ידועים מרקרים ברורים של סיכון להתפתחות מחלת פרקינסון, לכן, לא ניתן לבצע מחקרים נוירופרוטקטיביים באנשים עם סיכון אפשרי להתפתחות המחלה.
משך מחלת פרקינסון פרה-קלינית הוא כשש שנים37,36. חלון זמן זה נותן אפשרות טובה לטיפול נוירופרוטקטיבי. מחקרים של גילוי והבנה של מרקרים בשלב פרה-קליני של מחלת פרקינסון תופסים כיום תאוצה בכל העולם. כמובן, להישגי המחקר הגנטי חשיבות רבה במחקרים הקשורים לנוירופרוטקטיון במחלת פרקינסון.
לפעילות פיזית יש השפעה חשובה על מודיפיקציה של מהלך המחלה ופעילות פיזית מאומצת נמצאה כמסייעת בדחיית התפתחות מחלת פרקינסון בגברים38.
במאמר זה לא עסקנו בפן חשוב מאוד של טיפול לא-תרופתי במחלת פרקינסון, השווה בחשיבותו לטיפול התרופתי ומחייב שילוב של טיפול מולטידיסציפלינרי של מומחים מתחומים שונים (פיזיותרפיסטים, קלינאי תקשורת, פסיכולוגים, סקסולוגים, דיאטנים וכדומה).
ד"ר טניה גורביץ', עדי עזרה, היחידה להפרעות תנועה, מחלקה לנוירולוגיה, המרכז רפואי סוראסקי, תל אביב |