לא רק פרקינסון

רעד מוגדר כתנועה בלתי רצונית בעלת מאפיינים של קצביות וסינוסואידלית, עם משרעת קבועה יחסית. רעד יכול לערב אזור אחד בגוף או יותר, אך הידיים מעורבות בשכיחות הרבה ביותר. רעד הוא הפרעת התנועה השכיחה ביותר באדם.

רעד הוא מושג תיאורי ויש להבדיל בינו לבין תנועות בלתי רצוניות אחרות כדוגמת כוראה, מיוקלונוס, קלונוס, טיקים ועוד. ניתן בדרך כלל לקבוע את האטיולוגיה של הרעד לפי אנמנזה, בדיקה קלינית ולעתים גם בעזרת בדיקות עזר ספציפיות.

בסיפור המחלה חשוב לדעת באיזה גיל וכיצד החל הרעד (הדרגתי או פתאומי) ואיך התפשט טופוגרפית בגוף החולה; מה מחמיר ומה משפר את הרעד; מהי התגובה לאלכוהול ולתרופות; אילו מגבלות תפקודיות הרעד גורם; האם יש סיפור משפחתי לרעד או להפרעות נוירולוגיות אחרות; מהן מחלות הרקע. עוד יש לדעת אילו תרופות החולה מקבל כולל תזמון (מתי החל הרעד ביחס לנטילת תרופה). כמו כן, יש לשאול שאלות סקר לגבי תסמינים נלווים, כגון קיום הפרעה בקואורדינציה, בהליכה, בשיווי משקל או קיום איטיות תנועתית. כך ניתן לדעת האם מדובר בהפרעת רעד מבודדת או בהפרעה נוירולוגית כללית יותר.

לאחר לקיחת האנמנזה, הצעד הבא לאבחון של בעיית רעד מתחיל עם אפיון פנומנולוגי של הרעד, שמתייחס למצב (מנח, תנועה או פעולה) שבו מופיע הרעד, תדירותו, כיוונו וקיום סימנים נלווים (ראו טבלה מס' 1).



רעד במנוחה או בפעולה

מקובל לחלק את הרעד לרעד בפעולה ולרעד במנוחה:

רעד בפעולה (action tremor) - רעד מסוג זה מופיע כאשר יש הפעלה של השרירים באיבר המעורב. רעד בפעולה מתחלק לרעד פוסטורלי (מופיע בעת שמירה על מנח סטאטי כנגד כוח הכובד ונבדק על יד הושטת הידיים לפנים), לרעד איזומטרי (מופיע בעת התכווצות של שרירים כנגד חפץ נייח, כמו בעת לחיצת אצבעות הבוחן) ולרעד קינטי (נבדק בתנועות פשוטות או מורכבות לכיוון מטרה כגון שתייה מכוס או כתיבה, אז הוא נקרא רעד קינטי פשוט או רעד אינטנציונלי אם הרעד מחמיר לקראת המטרה). סוג נוסף של רעד בפעולה הוא רעד תלוי מטלה, task specific tremor, אשר קורה רק בעת מטלה מיומנת מסוימת כמו רעד ביד בעת כתיבה (primary, writing tremor). מרבית המצבים והמחלות אשר גורמים לרעד מתבטאים ברעד בפעולה.

רעד במנוחה - צורת רעד המופיעה כאשר אזור הגוף המעורב הוא נייח ונתמך כנגד כוח הכובד. בדרך כלל רעד מסוג זה גובר בעת מטלה שכלית (כמו חיסור לאחור או דקלום חודשי השנה) או בעת הפעלה תנועתית של אזור אחר בגוף (כמו אגרוף לסירוגין של היד בצד הנגדי לצד הנבדק). זהו הרעד האופייני במחלת פרקינסון ובתסמונות פרקינסוניות אחרות, אך קיים גם ב-Holmes tremor ולעתים אף ב-essential tremor, אם כי פחות בולט מהרעד בפעולה בחולים אלה.

בעת הערכה של רעד יש להתייחס גם לתדירותו, כאשר בדרך כלל לא ניתן לקבוע במדויק ללא בדיקות עזר אך ניתן להתרשם באופן כללי מרעד מהיר יחסית (מעל 6 הרץ) או איטי.

יש כמובן לתאר את אזורי הגוף המעורבים ולהתייחס האם הרעד הוא קצבי או jerky (בעל פאזה ראשונה מהירה במיוחד), אם הוא גס (גבה-משרעת) או עדין והאם יש סימנים נלווים של הפרעות נוירולוגיות אחרות. בדיקה נוירולוגית מלאה היא חשובה מאוד בחולה עם רעד. ניתן למצוא סימנים של ברדיקינזיה ונוקשות בחולה עם רעד על רקע של פרקינסוניזם. בחולים עם רעד על רקע דיסטוניה ניתן בדרך כלל למצוא הפרעה במנח באיבר שבו יש רעד, כמו הטיה של הצוואר בדיסטוניה צווארית, spasmodic torticollis, או עיוות המנח של כף היד או האצבעות בעת כתיבה ב-writers cramp. במקרה של רעד בפעולה, ניתן לעתים למצוא סימנים צרבלריים או פירמידליים במחלות כמו טרשת נפוצה או סימנים של נוירופטיה היקפית בפולינוירופטיה דמיאלינטיבית.

בדיקות עזר יכולות לעזור באבחנה של מחלות מסוימות. בדיקות דימות כמו MRI של המוח יכולות להדגים מוקדי דמיאלינציה כתמיכה באבחנה של טרשת נפוצה, או אוטם בגזע המוח כסיבה לרעד חד צדדי (Holmes tremor) או תהליך מבני אחר בצרבלום, בתלמוס או בגזע מוח.

בדיקות הולכה עצבית יכולות לאתר ולאפיין פולינוירופטיה היקפית כסיבה לרעד ולכוון לבדיקות עזר נוספת לשם אבחון אטיולוגי (לדוגמה אימונו-אלקטרופורזה של חלבוני הדם, או בדיקה לפורפירינים). במקרה של חשד למחלת פרקינסון או קושי בהבדלה בינה לבין essential tremor) ET), ניתן לבצע בדיקה הקרויה DatSCAN, שהיא מיפוי מוח בשיטת SPECT עם הזרקה של β-CIT מסומן שנקשר לנשא של דופאמין הנמצא על הממברנה הפרה-סינפטית בסינפסה הדופאמינרגית. מיפוי פתולוגי ידגים ירידה בקליטת הסמן בסטריאטום כעדות לתהליך פרקינסוני פרה-סינפטי כבמחלת פרקינסון (או תסמונת פרקינסונית אחרת). כמו כן, ניתן לרשום את המדדים הפיזיולוגיים של רעד, תדר, משרעת ופיזור לאורך זמן, על ידי אקסלרומטר accelerometer)) או surface-EMG; אך למעט primary orthostatic tremor, אשר מתאפיין ברעד בתדר 13-18 הרץ ברגליים בעת עמידה שקשה מאוד לראות (ניתן אמנם למשש), אין לכך בדרך כלל ערך דיאגנוסטי.

סיבות לרעד

מחלות ופגיעות נוירולוגיות - מגוון מחלות ופגיעות נוירולוגיות יכולות להיות מלוות ברעד. אוטם מוחי או כל נגע מוקדי אחר (גידול, מלפורמציה וסקולרית, דמם, חבלה) המערב את גזע המוח העליון (midbrain), התלמוס או הצרבלום, יכול להתבטא ברעד נמוך תדר (<5 הרץ) במנוחה עם מרכיב של רעד בפעולה אינטנציונלי ופוסטורלי בצד הקונטראלטרלי לנגע (למעט המקרה שזה בצרבלום). מדובר ברעד הקרוי היום Holmes tremor (בעבר נקרא רעד רוברלי, רעד תלמי או של ה-midbrain). זהו רעד עמיד יחסית לטיפול תרופתי, אך ניתן לנסות תרופות אנטי-פרקינסוניות או טיפול כב-ET (להלן). השתלת מערכת לגרייה מוחית בגרעין VIM (ventral intermedius nucleus) בצד הקונטראלטרלי לרעד יכולה להועיל.

טרשת נפוצה עם מוקדי דמיאלינציה בגומה אחורית (צרבלום וגזע מוח) יכולה להתבטא, בין היתר, ברעד צרבלרי בעל מאפיינים של רעד איטי
(≤5 הרץ) בעת פעולה עם מרכיב אינטנציונלי בולט. כאשר הרעד מערב גו וצוואר הוא קרוי טיטובציה. בדרך כלל מתלווים לרעד הצרבלרי סימנים נוספים של אטקסיה צרבלרית. גם נגעים אחרים בצרבלום (וסקולריים או ניאופלסטיים למשל), כמו גם מחלות ניווניות של הצרבלום, יכולים לגרום לרעד צרבלרי.

רעד על רקע טוקסי ותרופתי - אלכוהוליזם כרוני יכול לגרום לרעד כמו גם חשיפה או הרעלה מתרופות שונות. בטבלה מס' 2 מובאים הרעלנים והתרופות השכיחות שגורמים לרעד. בכל מקרה של תלונה על רעד, יש לבחון בזהירות את רשימת התרופות שהחולה לוקח. ברוב מקרי הרעד הנובע מתרופות מדובר בהחמרה של רעד פיזיולוגי, או במנגנונים טוקסיים אחרים הפועלים ישירות על המוח. כאשר מדובר בתרופות החוסמות רצפטורים של דופאמין (מגוון סוגי הנוירולפטיקה) או מרוקנות וזיקולות של דופאמין במסלול הניגרוסטריאטלי (כמו רזרפין או טטראבנאזין), הרעד הוא חלק מתסמונת פרקינסונית כוללנית (neuroleptic-(induced parkinsonism.

רעד פיזיולוגי, Physiological tremor - זהו רעד עדין בידיים, גבה תדר (12-8 הרץ), שקורה בפעולה, בקושי נראה לעין ובדרך כלל אינו מלווה בליקוי תפקודי. רעד זה קיים בבני אדם באופן נורמלי, נובע מאוסצילציה רזוננטית של הגפה כתוצאה מפקטורים מכאניים שונים ומוחמר על ידי מגוון גורמים אנדוגניים ואקסוגניים. מצבי רעד אלה כוללים מצבים נפשיים כמו התרגשות, חרדה ופחד, הפרעות מטבוליות (כמו יתר תריסיות, תסמונת קושינג, עודף קטכולאמינים, היפוגליצמיה), גמילה מאלכוהול או מבנזודיאזפינים או חשיפה לתרופות שונות. במקרים אלה הרעד נראה לעין ואף יכול להפריע תפקודית ואז הוא נקרא רעד פיזיולוגי מוגבר. רוב הסיבות לרעד זה הן הפיכות. רוב התרופות שגורמות לרעד עושות זאת דרך החמרת הרעד הפיזיולוגי. רעד פיזיולוגי מוגבר יכול להגיב לטיפול בפרופרנולול.

רעד פרקינסוני - הרעד הטיפוסי בחולה הפרקינסוני הוא מקסימלי במנוחה ופוחת עם תנועה רצונית. לעתים קרובות הוא מופיע ביד השמוטה בעת הליכה והמראה האופייני שלו הוא של פלקסיה של האצבעות לסירוגין pill rolling tremor)). בדרך כלל הרעד מופיע לראשונה דיסטלית ביד ובהמשך מתפשט פרוקסימלית ואחר כך ליד הנגדית. בכ-70 אחוז מחולי פרקינסון הסימן המוטורי הראשון הוא רעד ובדרך כלל רעד בולט בחולה פרקינסוני מהווה סמן פרוגנוסטי טוב יחסית לעומת תמונה של אקינזיה והפרעת יציבות דומיננטיים. בנוסף לרעד במנוחה יש לחלק גדול מהחולים רעד בפעולה-תנוחתי, עדין יותר בדרך כלל.

טיפול דופאמינרגי תחליפי, בעיקר על ידי תכשירי לבודופה ואגוניסטים לדופאמין יעיל נגד הרעד אך התגובה משתנה ויש מקרים שהרעד הוא חמור ועמיד לתרופות. לתכשירים אנטיכולינרגיים יש יעילות מוכחת נגד הרעד, אך קיימת מגבלה בשימוש בתרופות אלו בחולים מעל גיל 65 ובאלה עם הפרעות קוגניטיביות. חולי פרקינסון עם רעד חמור הם מועמדים טובים לטיפול בגרייה מוחית כרונית עם אלקטרודות בגרעיני ה-VIM של התלמוס (אך לא עוזר לנוקשות ולברדיקינזיה) או בגרעינים התת-תלמיים (subthalamic nuclei) ואז מועיל גם לתסמינים הפרקינסוניים הנוספים. יש מעט פחות סיכוי להטבה ברעד כאשר האלקטרודות מושתלות בגלובוס פלידוס הפנימי (internal globus pallidus). היעילות של גרייה מוחית בהפחתת רעד בחולה הפרקינסוני היא גבוהה ביותר עם היעלמות הרעד בכמחצית מהמקרים והפחתה משמעותית שלו בחלק הארי של השאר.

רעד ראשוני, Essential tremor) ET) - הרעד הפתולוגי השכיח ביותר. מדובר במחלה נוירולוגית, חד תסמינית בעיקרה, המתבטאת כהפרעת רעד ללא נוירופתולוגיה מוחית ידועה. שכיחותה נעה בין ארבעה ל-39 ל-1,000 איש ובגיל 65 ומעלה מגיעה ל-51 ל-1,000 איש. במחקר קהילתי נמצא שלחמישה אחוזים מהאנשים מעל גיל 45 יש ET. בכמחצית מהמקרים יש סיפור משפחתי חיובי עם העברה שיכולה להתאים לתורשה אוטוזומלית דומיננטית. עד כה נקשרו שני אתרים כרומוזומליים ל-ET משפחתי אך טרם זוהו הגנים או המוטציות.

בדרך כלל מדובר ברעד בפעולה של הידיים והאמות המערב את שני הצדדים באופן די סימטרי. לעתים קרובות יש גם רעד קינטי פשוט או אינטנציונלי. כאמור, הידיים מעורבות בשכיחות הגבוהה ביותר (95 אחוז מהמקרים), אחריהם בסדר יורד: הראש (34 אחוז), הרגליים (20 אחוז), הקול (12 אחוז), הפנים והגו (חמישה אחוזים). הרעד מתפתח לאט ומחמיר באופן מזדחל במשך השנים, כאשר התדר למעשה יורד אך המשרעת גדלה. עם השנים מתפתחת הפרעה תפקודית המתבטאת בכתיבה, בשימוש בכלי אוכל ושתייה, בהלבשה ובשאר פעולות ידניות. רעד במיתרי הקול יכול לגרום להפרעה קשה בדיבור ורעד בראש מהווה מקור לאי נוחות במגוון פעולות ולפרעה חברתית.

קריטריונים לאבחנה של ET ודאי (Definite essential tremor) כוללים ארבעה פקטורים:

1. רעד פוסטורלי במשרעת בינונית ביד אחת לפחות.

2. רעד בפעולה ביד אחת לפחות, אשר נראה לעין בעת ביצוע ארבע מטלות: מזיגה של מים, שימוש בכף לשתייה, שתייה מכוס, מבחן אצבע לאף, ציור ספיראלה.

3. הרעד מפריע בתפקוד יומי אחד לפחות.

4. נשללו סיבות של יתר תריסיות, שימוש כרוני באלכוהול ומגוון תרופות.

כאמור, האבחנה של ET היא אבחנה קלינית ואין ממצאים פתולוגיים בבדיקות דימות של המוח או בבדיקות דם שונות. חלק מהחולים מדווח על הפחתה משמעותית ברעד בעקבות שתייה של אלכוהול, מידע המשמש כעזר בקביעת האבחנה.

טיפול

למרות שנהוג להתייחס ל-ET כאל מחלה שפירה, וזאת בניגוד למחלת פרקינסון, מחקרים הראו שבין 15 ל-25 אחוז מהלוקים בה יוצאים מוקדם מהצפוי לגימלאות וכ-60 אחוז לא פונים לבקש עבודה או לא מבקשים קידום עקב הרעד הבלתי נשלט של הידיים.

ברוב המקרים, כאשר אין ליקוי תפקודי או חברתי הנובע מהרעד, אין אינדיקציה לטיפול ב-ET. כאשר הרעד מפריע תפקודית או חברתית, ניתן לנסות טיפול תרופתי כאשר בדרך כלל בקו ראשון מקובל לטפל בפרופרנולול, חוסם בטא לא סלקטיבי שהוכח כיעיל ב-ET במינונים של לפחות 120 מ"ג ביום ועד 360 מ"ג ביום. יש לשים לב לקונטרא-אינדיקציה בחולים הלוקים באסתמה, באי ספיקת לב או בסוכרת. יעילות חוסמי בטא סלקטיביים פחותה מזו של פרופרנולול.

תרופה נוספת כקו ראשון או בשילוב עם הקודם היא פירימידון, תרופה אנטי אפילפטית ותיקה, במינונים בין 50 ל-750 מ"ג ביום. בארץ קיים כדור במינון של 250 מ"ג וכדי להימנע מתופעות לוואי, יש להתחיל במינון של כ-10 מ"ג ועל כן יש לתת פירור ("רבע של הרבע") במנה חד יומית לפני השינה ולעלות ברבע כל שבוע עד למינון של רבע כדור כעבור כחודש ימים. בצורה כזו ההיענות לטיפול עולה וכך גם הצלחתו. תרופות נוספות עם יעילות חלקית הן טופירמאט (עד 400 מ"ג ביום), גבאפנטין (3,600-1,200 מ"ג ביום) ואלפרזולם (2.75-0.75 מ"ג ביום).

ניתוח השתלת מערכת לגרייה מוחי עם אלקטרודות בגרעיני VIM של התלמוס מהווה טיפול ייחודי ומוצלח למקרים של ET עם רעד המגביל תפקודית ועמיד לטיפול תרופתי.

רעד בגיל צעיר

בכל אדם שלוקה ברעד שהחל לפני גיל 40, גם ללא תסמינים נוירולוגיים אחרים (דיסטוניה, דיסארטריה, פרקינסוניזם או אטקסיה), יש לשלול את מחלת וילסון על ידי בדיקת דם לרמת צרולופלסמין ובדיקת עיניים במנורת סדק לטבעת ע"ש קייזר פליישר בקרנית.

רעד דיסטוני - דיסטוניה היא הפרעת תנועה שנגרמת מהתכווצות שרירים ממושכת, עם הפעלה של אגוניסטים ואנטגוניסטים בו זמנית, המתבטאת בתנועה לא רצונית רפטיטיבית, לעתים קרובות נראית סיבובית או כעיוות המנח. יש מגוון אטיולוגיות לדיסטוניה, בין היתר גנטיות, אלו הקשורות לנגעים בגרעיני הבסיס, סיבות תרופתיות ואלו הקשורות למחלות מוח ניווניות.

כאשר יש רעד המלווה דיסטוניה, זהו רעד בפעולה, קינטי או פוסטורלי, בעל כיווניות. לדוגמה, בדיסטוניה של הצוואר, spasmodic torticollis, הרעד בצוואר הוא מהיר ומתאפיין ב-jerks לכיוון שאליו נמשך הראש ועם תנועות איטיות יותר חזרה. החולה יכול להיעזר בתכסיס סנסורי (Geste antagoniste או (sensory trick כגון נגיעה בראש או בפנים, להפחתת משרעת הרעד או התנועה הלא רצונית. טיפול הבחירה בדיסטוניה של הצוואר או בדיסטוניה writer’s cramp הוא הזרקת רעלן בוטולינום לשרירים המעורבים, שמשפר הן את הדיסטוניה והן את הרעד. פרט לכך ניתן לטפל גם בתרופות אנטיכולינרגיות, בקלופן, בנזודיאזפינים או טטראבנאזין.

רעד נוירופטי - רעד נוירופטי הוא אחד מהסימנים של נוירופטיה היקפית והוא מופיע בעיקר בנוירופטיות דיסאימוניות כמו פולינוירופטיה דמיאלנטיבית דלקתית חריפה או כרונית ובאלו הקשורות לפאראפרוטאינמיה של IgM. כמו כן הוא מופיע ב-hereditary sensorimotor neuropathy או פורפיריה. בדרך כלל מדובר ברעד בפעולה הדומה לזה של ET, אך ניתן למצוא בבדיקת החולה סימנים נוירופטיים של חסר תחושתי או מוטורי והעדר החזרים גידיים עמוקים. בדיקה אלקטרופיזיולוגית תאשר את החשד ובדיקות עזר נוספות (דיקור מותני, בדיקות דם ושתן, בדיקות גנטיות) יעזרו לאבחון אטיולוגי.

רעד אורטוסטטי (ראשוני) - מדובר בהפרעה לא שכיחה של הגיל המבוגר, עם רעד גבה תדר (18-13 הרץ) אשר מופיע ברגליים בעת עמידה ומתבטא בחוסר יציבות ובאי נוחות בעמידה. לעתים קרובות החולה אינו מודע כלל לרעד והוא נוטה לעמוד על בסיס מעט רחב. בעמידה ממושכת גובר הרעד ובהליכה הוא פוחת. הטיפול היעיל ביותר, שבדרך כלל אף הוא אינו ממש מספק, הוא בקלונזפאם. ניתן לנסות כקו שני לבודופה ותרופות שמשמשות ב-ET, כולל גבאפנטין.

רעד ממקור נפשי, psychogenic tremor - יש מצבים שרעד אינו נגרם ממצב אורגני ועולה חשד למקור נפשי. לרעד זה יש מספר מאפיינים: הוא נוטה להתחיל באופן פתאומי, בדרך כלל לאחר מאורע חיים סטרסוגני וחומרתו מירבית כבר בעת הופעתו. המהלך הוא בדרך כלל מתמיד, ללא החמרה הדרגתית עם הזמן, אך יש הטבות ספונטניות והרעד יכול להיעלם למשך ימים עד שבועות ולחזור או להיעלם ללא שוב. מבחינת מאפייניו, הרעד הוא מורכב ואינו מתאים לסיווגים הקיימים.

הרעד מופיע גם במנוחה וגם בפעולה ובבדיקות חוזרות והוא משתנה בפיזור או בסימטריה, במאפיינים הפיזיולוגיים כמו התדר, משרעת וכו'. בזמן הבדיקה, הרעד נוטה להחמיר כאשר מופנית לחולה תשומת לב, והוא משתפר או נעלם בהסחת דעת החולה. לעתים, הרעד משתפר עם טיפול פלצבו ולעומת זאת אינו מגיב כלל לתרופות מקובלות. בבדיקת החולה, למעט הרעד הלא טיפוסי והמשתנה, אין סימנים נוירולוגיים נוספים ובהיסטוריה הרפואית שלו יש סיפור של תלונות ומצבים רפואיים לא מוסברים בעבר או בהווה. לעתים מתברר שיש תביעה משפטית עם סיפור פוטנציאלי לרווח משני. לחלק מהחולים אך לא לכולם ידועות אבחנות פסיכיאטריות קודמות.

בכל מקרה של רעד, גם אם הוא חשוד לפסיכוגני, יש לשלול סיבות טוקסיות ומטבוליות וכן אבחנות של מחלת פרקינסון, ET או הפרעות נוירולוגיות אחרות.

ד"ר שרון חסין, מנהלת מרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר