בחודש יוני 2013 התפרסם מאמר בעיתון European Heart Journal, אשר דן בהשפעת בולמי אצטילכולין אסטרז בחולי מחלת אלצהיימר על שכיחות התקפי הלב והתמותה. מסקנת המחקר הייתה שחולי אלצהיימר אשר טופלו בבולמי אצטילכולין אסטרז חוו פחות התקפי לב או תמותה.
מחקר זה, אשר בוצע בשבדיה על ידי Nordstrom וחבריו, התבסס על ניתוח נתונים אשר נאגרו במאמר השטיון השבדי (Swedish dementia registry) החל משנת 2007. הנתונים התקבלו מ-53 מרכזי שטיון בשבדיה. בסך הכל נכללו במחקר 7,073 חולים בגיל ממוצע של 78.9 שנים. 72.9% מכלל החולים טופלו בשלב מסוים של מחלתם בבולמי אצטילכולין אסטרז, כאשר בממוצע, הטיפול ארך 495 ימים ונע עד 2008 ימי טיפול.
הקבוצות היו, במהות מחקר ממין זה, בלתי הומוגניות והבירור שבוצע לא היה אחיד. 97.8% מכלל החולים עברו בדיקת שאלון MMSE, ב-89.4% הורחבו המבחנים למבחנים נוירו-קוגניטיביים נוספים. הדמית טומוגרפיה ממוחשבת בוצעה ב-86.9% מכלל החולים, בעוד שבדיקת תהודה מגנטית בוצעה רק ב-6.5% מהחולים.
קבוצת החולים שטופלו וקבוצת הביקורת לא היו זהות. קבוצת החולים שטופלה בבולמי אצטילכולין אסטרז הייתה צעירה יותר, שיעור הנשים בה היה גבוה יותר, החסר הקוגניטיבי, בהסתמך על מבחן MMSE, היה קל יותר. אחוז החולים שהתגוררו במסגרת ביתית וללא עזרה מלווה היה גבוה משמעותית.
העיבוד הסטטיסטי של הנתונים היה מורכב והצריך מספר טכניקות סטטיסטיות, בעיקר עקב אי ההומוגניות של הקבוצות. בנוסף הושוו הנתונים לנתוני קבוצת חולים אשר טופלה בממנטין (אביקסה, ממוקס) ללא בולמי אצטילכולין אסטרז. קבוצה זו הצטמצמה לקבוצת החולים בדרגת קושי בינונית עד קשה, זאת בהסתמך על התווית התרופה כפי שנקבעה בשעתו בהנחיות הטיפוליות.
בעיבוד כל הנתונים והתיקון הסטטיסטי הנדרש נמצאו מספר תוצאות מרשימות:
1. שימוש בבולמי אצטילכולין אסטרזה צמצם משמעותית את הסיכון להתקף לב ולמוות HR=0.66 (CI 0.55-0.79). משמעות סטטיסטית ברורה הוכחה גם לכל אחת מהתופעות הללו בנפרד. המשמעות הסטטיסטית בחלק מהמבחנים הגיעה ל-0.001.
2. בחולים אשר טופלו במינונים הגבוהים יותר של התרופות ריווסטיגמין (אקסלון) 4.5-6 מ"ג, דונפזיל (ממוריט, אסנטה) 10 מ"ג וגלאנטאמין (רמיניל 24 מ"ג יומי) יעילות הטיפול במניעת התקף לב או מוות הייתה משמעותית גבוהה יותר.
3. תגובה מטיבה זו לא נמצאה במתן תכשירים הפועלים על קולטני NMDA (ממנטין, ממוקס, אביקסה).
תוצאות עבודה זו, העשויות להיות משמעותיות ביותר, אמורות להישפט בראש וראשונה בשני היבטים:
1. מהן נקודות התורפה של המאמר?
2. האם וכיצד ניתן להסביר את הממצאים?
נקודות התורפה של המאמר
במאמר המערכת המגיב לתוצאות מחקר זה מודגשת העובדה שתוצאות מחקר זה שונות מתצפיות רבות שנערכו קודם לכן, אם כי בתצפיות קודמות מספר הנבדקים היה קטן בהרבה.
מספר נקודות תורפה קיימות במחקר זה, חלקן אוזכרו על ידי המחברים עצמם:
א. המחקר הינו תצפיתי בלבד.
ב. אי זהות מספקת בין קבוצות המחקר השונות. סביר להניח שבקבוצת החולים הקשים יותר נכונות הרופא להמליץ על מתן הטיפול הייתה שונה. ניתן גם לשער שחולים שהיו מלכתחילה חולי לב נמנעו מנטילת התרופות, זאת בהתייחס להנחה המקובלת שתרופות ממשפחת בולמי אצטילכולין אסטרז עלולות לגרום לתופעות לוואי בעיקר בהולכת קצב הלב.
ג. קבוצת הממנטין ששימשה כאחת מקבוצות הבקרה כללה חולים במצב שטיון בינוני עד קשה. ניתן גם לשער שאחוז נכבד מהחולים היו תחת טיפול כפול או תחת טיפול בכל אחד מהתכשירים בתקופה שונה.
ד. אחוז החולים אשר נבדקו בבדיקת תהודה מגנטית היה נמוך (6%). ניתן להסיק כי חלק מהחולים שלא הוגדרו כחולי שיטיון על רקע וסקולרי (בהתחשב בבדיקות הטומוגרפיה הממוחשבת), סבלו ממחלת החומר הלבן השכיחה והמוכרת כיום כגורם לשיטיון.
ה. התכשירים האנטי היפרטנסיביים והאנטיסוכרתיים שניתנו לא פורטו. זאת, בעוד שההשפעה על הלב של התרופות השונות שונה מתרופה לתרופה. לדוגמא חוסמי ביתא או חוסמי ACE.
ו. מעניין, כמו כן, להדגיש שהשפעת התרופה ויעילותה היו זהות הן בשיעור ההפחתה בהתקפי לב והן בשיעור התמותה בכללותה. מאחר וברור שמספר החולים אשר סבלו מאירועים לבביים היה קטן משמעותית בהשוואה לאלו שנפטרו, נראה שהמשמעות הלבבית הינה משנית בלבד. עובדה זו מעלה את הסבירות שהרופאים נמנעו ממתן בולמי אצטילכולין אסטראז לחולים קשים יותר, אלו עם תוחלת חיים קצרה יותר או אלו הסובלים ממחלות לבביות קשות.
לגבי חלק מנקודות תורפה אלו מתמודדים המחברים בקביעה שהעיבוד הסטטיסטי המורכב התייחס והתמודד עם מגבלויות אלו. לגבי נקודות תורפה אחרות ובהיעדר נתוני רקע לא ניתן להתייחס לתיקון הסטטיסטי כהסבר מלא ומספק.
ההסבר לתופעות אלו
Nordstrom וחבריו מבססים את ההסבר להפחתה עד כדי 35% בשיעור התקפי לב ותמותה בין חולי מחלת אלצהיימר מטופלים, בשני הסברים בסיסיים:
אפשרות אחת היא כי לתכשירים בולמי אצטילכולין אסטרז יש תכונות אנטי דלקתיות.
עבודות שונות הוכיחו השפעה זו.
Kalb וחבריו פירסמו השנה מאמר שהוכיח הפחתה של תהליכים עצביים דלקתיים וניווניים בקליפת המוח במודלים של חיות שסבלו מעקה ניתוחית וטופלו בבולמי אצטילכולין אסטרז. ההשפעה התבטאה בעיקר בשינוי ברמות 1IL ו-TNF אלפא. מחקר שבוצע בארץ על ידי Polak וחבריו עוד בשנת 2005 הוכיח שבולמי אצטילכולין אסטרז מפחיתים את רמות האינטרלוקין 1 ביתא בדם וברקמת המוח6.
הקשר למחלת אלצהיימר הוכח על ידי Reale וחבריו. במחקרים שבוצעו בלימפוציטים של חולי מחלת אלצהיימר התברר3 שבולמי אצטילכולין אסטרז משנים את ההתבטאות ((expression ומפחיתים את הפעילות של אינטרלוקין 1 ביתא, אינטרלוקין 6 ואונקוסטטין M.
יש לציין גם כי עבודת מחקר שפורסמה לאחרונה על ידי Richardson וחבריו ושכללה 42 חולי מחלת אלצהיימר שטופלו בתכשיר האמורדונפזיל, ריוואסטיגמין או גאלנטאמין, 24 חולים נאיבים לתרופה ו-35 חולי קבוצת ביקורת, לא אושרה הנחה זו.
הסבר נוסף שניתן על ידי המחברים מבוסס על המידע שגירוי העצב הוואגלי, לאחר התקף לב, פועל ישירות בהשפעה מטיבה על הלב. לבולמי אצטילכולין אסטרז עשויה להיות השפעה כרונוטרפית שלילית על הלב. גם הנחה זו לא הוכחה במחקר שפורסם לאחרונה על ידי Isik וחבריו7.
Largo וחבריו5 דנו במכתב תגובה להסברים אלו. מחברים אלו דנים בעבודות שפורסמו על ידם ועוסקות בהשפעה ישירה ומטיבה משמעותית של תכשירים אלו על ההחזר הבארורצפטורלי. רפלקס זה פגום בכ-66% מכלל חולי אלצהיימר ושיפור עשוי למנוע פגיעה בלב. היבט זה הינו מרשים בהתחשב בעובדה שהיא מבהירה מדוע חולי אלצהיימר יצאו מוטבים בטיפול זה. היבט נוסף שלא צוין על ידי החוקרים הינו העובדה שלתרופות אלו השפעה ישירה בדיכוי האנגיוגנזה באמצעות דיכוי אינטרלוקין 1 ביתא וצמצום הביטוי החיוני לאנגיוגנזה של ה-VEGF.
סיכום
תוצאות המחקר מעידות על השפעה מטיבה משמעותית למתן בולמי אצטילכולין אסטרז במניעת התקפי לב ותמותה בקרב חולי מחלת אלצהיימר שטופלו בבולמי אצטילכולין אסטרז. בעיקר אמורים הדברים בקבוצת החולים שנטלו מינונים גבוהים. קיימות מספר מגבלות במבנה המחקר ובקבוצות הנבדקות. לפיכך למרות האופטימיות שמחקר זה מפזר יש להיות זהיר בהסקת מסקנות. מחקר פרוספקטי רחב המעוצב בצורה אופטימלית הינו מוצדק בשלב זה.
פרופ' יאיר למפל, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון
רשימת מקורות
1. Nordstrom P, Religa D, Wimo A et al. Eur. Heart J.1013 doi:10.1093/euroheart/eht182
2. Aisha SS, Meel-van den Abeelen AS, Largo J, et al., Neurobiol Aging.2013; 34,1170
3. Reale M, Lerlori C, Gambi F,et al., Neuroimmunol.2004;148:162
4. Okazaki Y, Zhebg C, Li M, et al., Physiol.Sci 2010;60:67
5. Largo J, Aisha G, Meel-Van Abellen SS, et.al., http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2013/06/03/eurheartj.eht182.refs/reply#content-block
6. Pollak Y, Gilboa A, Ben-Menachem O, et. al Ann. Neurol, 2005; 57,741
7. Isik AT, Bozoglu E, Yay A, Am. J. Alzheimers Dis Other Demen., 2012; 27,171