לא רק ליתיום

הפרעה דו קוטבית היא הפרעה נפשית כרונית שהלוקים בה סובלים מתחלואה נלווית ומשיעורי תמותה גבוהים. מדובר בהפרעת מצב הרוח עם מהלך פרוגרסיבי, אשר אצל אנשים רבים מתאפיינת באפיזודות חוזרות ונשנות לאורך החיים של מאניה (במחלה דו קוטבית מסוג I) או היפומאניה (במחלה דו קוטבית מסוג II) שמתחלפות באפיזודות של דיכאון. בין האפיזודות, רוב החולים בהפרעה דו קוטבית חופשיים מהתסמינים, אמנם כשליש מהחולים סובלים משרידים של אלה, כלומר תת תסמונת בין התקפית של מאניה ו/או דיכאון. אחוז קטן מהחולים ממשיכים לחוות תסמינים תמידיים למרות הטיפול. כאשר ארבע אפיזודות או יותר מתרחשות בתוך פרק זמן של 12 חודשים, מדובר בהפרעה דו קוטבית במחזוריות מהירה (rapid cycling). יש חולים שחווים אפיזודות רבות בתוך שבוע, או אפילו במשך יום אחד. מחזוריות מהירה נוטה להתפתח בשלבים מאוחרים יותר של המחלה והיא שכיחה יותר בקרב נשים מאשר בגברים.

 

שכיחות ההפרעה ותמותה ממנה

הפרעה דו קוטבית היא אחת ההפרעות הנפשיות השכיחות ביותר הפוגעת בכאחוז מהאוכלוסיה בכל זמן נתון. על פי סקר בריאות הנפש העולמית, WMH (World Mental Health Survey Initiative) של ארגון הבריאות העולמי, הפרעה דו קוטבית אחראית על הפסד יותר שנות חיים מותאמות-נכות, DALYs (disability adjusted life years), מאשר כל מחלות הסרטן לצורותיו או כל המחלות הנוירולוגיות העיקריות וזאת עקב הופעה מוקדמת ומהלך כרוני של הפרעה דו קוטבית. 

שכיחות של ההפרעה מסוג I לאורך החיים (lifetime prevalence) באוכלוסיה הכללית בעולם המערבי נעה בשיעור של בין 0.4 ל-1.6 אחוז לפי מחקרים שונים. ההפרעה מסוג II שכיחה אך יותר. מבחינה קלינית, הפרעה דו קוטבית מסוג II שכיחה יותר בנשים והגיל הממוצע להופעתה גבוה יותר במעט מאשר בהפרעה דו קוטבית מסוג I, גיל 20. היא קשורה למהלך חמור יותר של דיכאון עם תקופות רמיסיה קצרות יותר.

קיימת קבוצה גדולה של חולים שבה תסמינים של היפומאניה ודיכאון הם מעטים ומשכם וחומרתם לא מספיקים כדי להיות מאובחנים כהפרעה דו קוטבית מסוג I או II. קטגוריה זו לפעמים קרויה תת תסמונת דו קוטבית (subsyndromal bipolar disorder) והיא מהווה הפרעה עם ביטויים קליניים משמעותיים.

בשנים האחרונות יש סוגיות רבות סביב הסף הנדרש לאבחנות הרשמיות ובכל הנוגע לחומרה ותועלת קלינית של הקריטריונים הקיימים, במיוחד לגבי אבחנה של הפרעה דו קוטבית מסוג II. יש ראיות גוברות לכך שרוב פרקי ההיפומאניה נמשכים בין יום אחד לשלושה ימים, לעומת ארבעה ימים הנדרשים על ידי DSM-IV לאבחון של הפרעה דו קוטבית מסוג II. מדובר בדילמה עבור קלינאים שכנראה תורמת לאותם 47-41 אחוז שמאובחנים עם דיכאון חוזר במקום להיות מאובחנים באופן הולם יותר עם הפרעה דו קוטבית.

שכיחות של ספקטרום כולל של הפרעות דו קוטביות לאורך חיים מגיעה לארבעה עד שישה אחוזים באוכלוסיה מערבית לפי מחקרים אחרונים.

תסמיני דיכאון מתרחשים בתדירות גבוהה פי שלושה עד ארבעה מתסמיני מאניה ולכן הם שולטים במהלך סימפטומטי של המחלה עבור רוב חולים בהפרעה דו קוטבית. תסמיני דיכאון מתמשכים קשורים בשיעור גבוה של נכות, גרעונות תפקודיים ותעסוקתיים, סיכון גדול יותר להישנות ושיעור מוגבר של אובדנות. אובדנות תורמת לתמותה לפי תוצאות הסקר של בריאות הנפש העולמית. במשך 12 חודשים של הסקר, 16 אחוז ביצעו נסיון אובדני: אחד מתוך ארבעה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג I, אחד מתוך חמישה אנשים עם הפרעה דו קוטבית מסוג II ואחד מתוך עשרה אנשים עם תת תסמונת דו קוטבית.

למרות שבעשרים השנים האחרונות הצטבר מידע רב בנוגע לטיפול בתסמיני מאניה של הפרעה הדו קוטבית, טיפול בתסמיני דיכאון של ההפרעה עדיין מהווה אתגר קשה עבור רופא מטפל וקיים ויכוח ארוך שנים לגבי דרכי הטיפול הטובים ביותר.

טיפולים בתסמינים השונים של ההפרעה הדו קוטבית ניתן לחלק לשני סוגים עיקריים: טיפולים באפיזודות חריפות של המחלה וטיפולי החזקה (maintenance) שמטרתם להאריך זמן בין האפיזודות החריפות ולטפל בשרידי התסמינים בין ההתקפים.

 

טיפול במאניה חריפה

הצטברו עדויות מבוססות ראיות רבות בנוגע לטיפול במאניה חריפה בהפרעה דו קוטבית. העדויות מצביעות בעד טיפול בתרופה בודדת (monotherapy) בשלב מאני חריף של המחלה. כקו ראשון ניתן לטפל בליתיום (lithium), וולפרואט (Depalept) או תכשיר אנטיפסיכוטי מדור ראשון דוגמת הלופרידול (Halidol) או שני דוגמת קווטיאפין (Seroquel) או אולנזפין (Zyprexa). 

אנליזה של תוצאות ממחקרים מבוקרים שהשוו סוגי טיפול שונים הראתה שאריפיפרזול (Abilify) יעיל יותר מהלופרידול, הלופרידול יעיל יותר מזיפרזידון (Geodon), אולנזפין יעיל יותר מוולפרואט ואילו וולפרואט יותר יעיל מקרבמזפין (Tegretol) בטיפול בהתקף מאני של הפרעה דו קוטבית. 

מחקר MAP שפורסם ב-1997 ורביזיה שלו משנת 2003 השוו בין ליתיום לקרבמזפין. תוצאות המחקר הראו שליתיום היה טוב יותר מקרבמזפין לטיפול במאניה הקלאסית. חולים שאינם מגיבה לליתיום עשויים להגיב לקרבמזפין. חולים עם תגובה חלקית לליתיום, וולפרואט וקרבמזפין עשויים ליהנות מתוספת של תכשיר נוגד פסיכוזה מדור ראשון דוגמת הלופרידול או תכשיר נוגד פסיכוזה מדור שני.

אסנפין (Saphris) הוא תכשיר נוגד פסיכוזה חדש אשר אושר לאחרונה לטיפול בסכיזופרניה בשלבי החזקה ולטיפול חריף וכרוני של התקפים מאניים והתקפים מעורבים של הפרעה דו קוטבית מסוג I. יעילות של אסנפין בהפרעה דו קוטבית מסוג I נבדקה בשני מחקרים מבוקרים עם ביקורת אינבו וביקורת פעילה של אולנזפין שארכו שלושה שבועות. אסנפין הוכח כיעיל ביחס לביקורת אינבו בשני המחקרים.

נכון להיום, שש תרופות נוגדי פסיכוזה אשר אושרו על ידי FDA לטיפול במאניה חריפה הן אולנזפין, קווטיאפין, ריספרדון, זיפרזידון, אריפיפרזול ואסנפין.

 

למרות שדיכאון של הפרעה דו קוטבית קשור בתחלואה, בהגבלה תפקודית ובסיכון אובדני גבוה, רוב המחקר בעשרות השנים האחרונות לא התמקד בדרכי טיפול יעילות בתסמיני דיכאון של הפרעה דו קוטבית אלא בטיפול במאניה. כתוצאה מכך, לעתים דיכאון של הפרעה דו קוטבית מטופל באותה דרך שבה מטופל דיכאון רגיל, כלומר על ידי נוגדי דיכאון, וזאת למרות שמטה-אנליזה של 15 מחקרים מבוקרים אקראיים (randomized controlled studies) אשר התפרסמה לאחרונה הראתה שנוגדי דיכאון כקבוצה לא יעילים בהשוואה לפלסבו בדיכאון של הפרעה דו קוטבית.

מטרת הטיפול בדיכאון דו קוטבי היא להגיע לרמיסיה מלאה של דיכאון ללא שרידי המחלה ולחזרה תפקודית מלאה. מבחינה טיפולית, מפרידים בין שני ביטויים של דיכאון חריף בהפרעה דו קוטבית. ביטוי קליני ראשון של הדיכאון הוא התקף דיכאון ללא טיפול מניעתי קודם קבוע במייצב מצב רוח ואילו ביטוי שני הוא התקף דיכאון על רקע טיפול קבוע במייצב מצב הרוח. יש התייחסות שונה לדרכי הטיפול בשני ביטויים קליניים אלה של דיכאון דו קוטבי.

לגבי אפיזודה דכאונית שמתפתחת ללא טיפול קבוע במייצב מצב רוח, עדיין לא הצטברו מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי דרכי טיפול יעילות. למרות זאת, קיים ביסוס חזק ליעילות של קווטיאפין כטיפול בודד. מחקר אחד תומך בטיפול באולנזפין. גם למוטריג'ין (Lamictal) וקרבמזפין נמצאו כיעילים. במקרים מסוימים עדיין ניתן לטפל בנוגדי דיכאון אך לזמן קצר בלבד ובשילוב עם מייצב, וזאת על סמך העדויות כי נוגדי דיכאון עלולים להשרות מאניה והיפומאניה, מצבים מעורבים ומחזוריות מהירה. פלואוקסטין הוא נוגד הדיכאון היחיד שאושר על ידי ה-FDA לשימוש בהפרעה דו קוטבית אך לא כטיפול בודד אלא בשילוב עם אולנזפין בלבד.

לגבי טיפול בדיכאון שמתפתח תוך כדי טיפול במייצב מצב רוח, אין ביסוס לשימוש בתרופות נוגדי דיכאון. טיפול בלמוטריג'ין הוא אופציה אפשרית הן בחולה שמפתח דיכאון תחת טיפול בליתיום והן כשילוב עם ליתיום בחולה עם דיכאון ראשון ללא טיפול קבוע במייצב.

בשלב זה קווטיאפין ושילוב של אולנזפין ופלואוקסטין בלבד מאושרים רשמית על ידי FDA לטיפול בדיכאון דו קוטבי.

 

טיפול במצב מעורב (mixed state)

מושג של מצב מעורב (mixed state) מתייחס להימצאות בו זמנית של תסמיני דיכאון ותסמיני מאניה בחולה. אבחנה של מצב מעורב לפי IV-DSM דורשת קיום של תסמינים מלאים של מאניה ודיכאון במשך זמן של שבוע לפחות, אך למעשה מצבים מעורבים שלא עונים על מלוא הקריטריונים הן של מאניה והן של דיכאון שכיחים בקליניקה ולכן ההגדרה הנוכחית לא משקפת בצורה מספיק טובה את המציאות הקלינית. צפוי ש-DSM-V יכיל גם את המצבים המעורבים מסוג זה. למצבים מעורבים חשיבות קלינית רבה כיוון שמחקרים אחרונים מקשרים בינם לבין שימוש בסמים ובאלכוהול, אובדנות, תהליך החלמה ארוך יותר, שכיחות גבוהה יותר של החרפות ומרווח זמן קצר יותר בין ההחרפות.

עדיין לא קיימות מספיק עדויות מבוססות ראיות לגבי טיפולים המתאימים במיוחד למצבים מעורבים. כתוצאה, המלצות טיפוליות מתבססות על מחקרים שנעשו על חולים במאניה חריפה אשר כללו גם חולים עם תסמינים דכאוניים (mixed mania). חולים שנמצאים במצב מעורב עם תסמיני דיכאון עיקריים (mixed depression) לא מדווחים במחקרים מבוקרים אקראיים, לכן אין מידע לגבי הטיפולים היעילים בחולים אלה. 

קווטיאפין היא התרופה הראשונה והיחידה בעולם שאושרה בארצות הברית לטיפול גם בשלב מאני וגם בשלב דיכאוני של הפרעה דו קוטבית. קווטיאפין היא אחת התרופות המומלצות לטיפול במצבים מעורבים.
בקליניקה רוב החולים מטופלים בשילוב של כמה תרופות. תרופות נוספות אשר מומלצות לטיפול במצבים מעורבים הן וולפרואט ונוגדי פסיכוזה אטיפיים כגון אולנזפין, זיפרזידון, אסנפין ואריפיפרזול. מצבים מעורבים נוטים יותר להפוך לאפיזודות דיכאון, לכן ישנ הצדקה לשימוש בליתיום ובלמוטריג'ין למרות שעדיין אין מספיק הוכחות מחקריות לגבי שילובים אלה.

 

טיפול החזקה

טיפול החזקה הוא שלב טיפולי חשוב שמטרתו למנוע את התקפים הבאים. עקב מהלך כרוני מחזורי עם שיעור גבוה של חזרות של ההפרעה הדו קוטבית, למעשה מטרות מציאותיות יותר של טיפול תרופתי יעיל בקליניקה הן ירידה במספר, באורך ובחומרת ההתקפים כמו גם העלמה של סימפטומים קלים של ההפרעה בין ההתקפים. מחקר SIN-DEPRES, אשר בדק שכיחות של תסמיני דיכאון ב-761 חולים מאוזנים, מצא תסמינים תת קליניים של דיכאון ב-17.4 אחוז מהם. אבחון וטיפול בתסמיני דיכאון תת קליניים בחולים בהפרעה דו קוטבית חשובים מאוד להיענות הטיפולית שלהם, למניעת חזרות ההתקפים, לאיכות חייהם ולמצבם הבריאותי הכללי. רוב החולים יזדקקו לשילוב של כמה תרופות כטיפול מניעתי, במיוחד כאשר מדובר בהתקפים מעורבים (Mixed states).

למוטריג'ין, אולנזפין וקווטיאפין נמצאו כיעילים במניעה הן של מאניה והן של דיכאון. למוטריג'ין נמצא כיעיל יותר במניעה של דיכאון ואילו אולנזפין יעיל יותר במניעה של מאניה. קווטיאפין, כאמור, יעיל באותה מידה במניעה הן של מאניה והן של דיכאון.

אנליזה של שלושה מחקרים אקראיים מבוקרים על ידי אינבו הוכיחה יעילות דומה של למוטריג'ין במינון יומי של 50 עד 400 מיליגרם בהשוואה לליתיום בהארכת זמן עד להתקף הבא מכל סוג, כלומר התקף דכאוני, מאני או מעורב, בחולים בהפרעה דו קוטבית שטופלו בשלב חריף של מאניה או היפומאניה.
למוטריג'ין נמצא כיעיל מעט יותר במניעה של דיכאון ואילו ליתיום נמצא כיעיל יותר כטיפול מניעתי בהתקפי מאניה, היפומאניה או התקפים מעורבים.

כאשר לא ניתן להשיג תוצאות טובות עם טיפול בתרופה אחת, ניתן לשלב בין ליתיום או וולפרואט לבין קווטיאפין, למוטריג'ין או אריפיפרזול. במחקר BALANCE שארך שנתיים, ליתיום היה יעיל יותר מוולפרואט באוכלוסיית חולים מעורבת אשר טופלו גם בתרופות נוספות.

 

תחלואה כפולה

באנשים עם הפרעה דו קוטבית לעתים קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת, דבר המשפיע לרעה על מהלך המחלה ומקשה על אבחנה וטיפול. על פי סקר בריאות נפשית עולמית (WMH) של ארגון הבריאות העולמי, קיימת הפרעה פסיכיאטרית נוספת בשלושת רבעים מאלה שסובלים מהפרעה מספקטרום הדו קוטבי, כאשר ליותר ממחצית מאלה נמצאו שלוש או יותר הפרעות אחרות. הפרעות חרדה, במיוחד התקפי פאניקה, היו ההפרעות הנלוות השכיחות ביותר (62.9 אחוז), ואחריהם הפרעות התנהגות (44.8 אחוז) והפרעות שימוש בחומרים (36.6 אחוז). נמצאו שיעורים משמעותית גבוהים יותר של הפרעות נלוות בקרב אלה עם הפרעה דו קוטבית מסוג I (88.2 אחוז) ומסוג II (83.1 אחוז) מאשר בקרב אלה עם תת תסמונת דו קוטבית (69.1 אחוז), למרות שהסיכויים של הפרעות נלוות היו עדיין גבוהים באופן משמעותי עבור אלה עם תת תסמונת של הפרעה דו קוטבית יחסית לאלה ללא הפרעה דו קוטבית.

בנוסף לתחלואה פסיכיאטרית כפולה, מחלות גופניות עלולות להקשות על אבחנה ובטיפול באנשים עם הפרעה דו קוטבית. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, אנשים עם הפרעה דו קוטבית נמצאים בדרגת סיכון גבוהה יותר למחלות גופניות כגון יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית, מחלות קרדיווסקולריות וסוכרת. דבר זה בעייתי במיוחד בהתחשב בתופעות לוואי מטבוליות של מרבית התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני. 

לאור האמור לעיל, התייחסות לתחלואה כפולה פסיכיאטרית וגופנית היא קריטית לבחירת הטיפול בהפרעה הדו קוטבית. פרט לכך, דרוש מעקב אחרי מצבו הגופני של המטופל, כולל תופעות לוואי של הטיפול.

 

אוכלוסיות מיוחדות

נשים בהריון - הפרעה דו קוטבית מתפתחת לעתים סביב גיל 20 וכתוצאה מכך קיימת חשיבות קלינית רבה לטיפול נכון בהפרעה בנשים הרות, כולל בדיקת סיכון מול תועלת בכל הנוגע להשפעות טרטוגניות פוטנציאליות של הטיפול התרופתי בנשים בהריון. חשוב גם להביא בחשבון שכמה מהתרופות הפסיכיאטריות מורידות יעילות של תרופות נגד הריון בשל השפעתן על מטבוליזם כבדי וליש שקול טיפולים מניעתיים אלטרנטיביים במקרים מסוימים.

לרוב התרופות שמשמשות לטיפול בהפרעה דו קוטבית יש פוטנציאל טרטוגני. וולפרואט הוא המסוכן ביתר בהשוואה למייצבי רוח אחרים מבחינה טרטוגנית בהיותו מקושר עם הפרעות התפתחותיות במערכת עצבים המרכזית, במיוחד במינונים גבוהים. חשיפה לקרבמזפין קשורה להיקף ראש ומשקל לידה נמוכים וחשיפה לליתיום קשורה ללידה מוקדמת, לפגם לבבי ולמשקל עובר גבוה. נדרשת זהירות בשימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מדור שני עקב סיכון להפרעות מטבוליות. טיפול בנזעי חשמל נמצא כיעיל לטיפול בדיכאון עם סיכון נמוך יחסית, לכן מומלץ לטיפול במקרים חמורים ועמידים לטיפול של הדיכאון הדו קוטבי.

חולים גריאטריים - אנשים מבוגרים לעתים רגישים יותר לתרופות שבשימוש בהפרעה דו קוטבית, דבר שדורש שימוש במינון נמוך יותר. ליתיום הוא עדיין תרופת הבחירה בטיפול במאניה חריפה גם בחולים מבוגרים, אך הם רגישים יותר מבחינת תופעות לוואי פוטנציאליות ולכן נדרש מעקב צמוד. ליתיום מומלץ גם בשלב ההחזקה. שימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה דורש מעקב בכל הנוגע להשפעות מטבוליות, במיוחד שימוש באולנזפין אשר קשור למחלות קרדיווסקולריות ויש להימנע משימוש בו בחולים מבוגרים.

סיכום

מחקרים מראים שהתרופות היעילות בטיפול של מאניה חריפה הן ליתיום, נוגדי פסיכוזה מדור ראשון ושני, וולפרואט וקרבמזפין. חולים בשלב מאני חריף אשר לא מגיבים לטיפול בליתיום, וולפרואט או קרבמזפין יכולים ליהנות מתוספת של תרופה נוגדת פסיכוזה. 

קווטיאפין ושילוב של אולנזפין עם פלואוקסטין יעילים בטיפול של דיכאון דו קוטבי. אין להשתמש בנוגדי דיכאון לטיפול בדיכאון דו קוטבי אלא בשילוב עם תרופה יעילה במניעת מאניה. טיפול נוסף שהוכח כיעיל בדיכאון דו קוטבי חריף הוא שילוב של ליתיום עם למוטריג'ין. 

למוטריג'ין הוכח כיעיל במניעה של דיכאון דו קוטבי. תרופות נוספות שיעילות לטיפול החזקה הן ליתיום, אולנזפין, קווטיאפין ואריפיפרזול. בחירת טיפול ההחזקה תלויה בתסמינים של השלב החריף. חולים שאוזנו עם טיפול משולב של מספר תרופות עלולים לצאת מהאיזון כאשר נעשה ניסיון להחליף טיפול משולב לטיפול בתרופה בודדת. שילוב של מספר תרופות אמנם משפר תוצאות טיפוליות אבל גם כרוך בתופעות לוואי קשות יותר, דבר שעלול להשפיע לרעה על היענות לטיפול החזקה. 

הן התאמת הטיפול והן שינויים בטיפול התרופתי צריכים להיעשות על ידי פסיכיאטר מומחה בלבד בהתחשב במכלול של פרמטרים אצל המטופל כולל תגובה לתרופות בעבר, תופעות לוואי ידועות, תסמינים דומיננטיים של ההפרעה אצל המטופל, תסמינים של שלב חריף האחרון ועוד.

ד"ר צבי קירש, מנהל מחלקה פסיכיאטרית, ד"ר אולגה קובלצ'וק-בן זקן, המרכז לבריאות הנפש מרכז הכרמל

רשימת מקורות

Merikangas KR, Jin R, He J-P et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the World Mental Health Survey Initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 241–251.
Judd LL, Akiskal HS. The prevalence and disability of bipolar spectrum disorders in the US population: Re-analysis of the ECA database taking into account subthreshold cases. J Affect Disord 2003; 73: 123–131.
Malhi GS, Bargh DM, Cashman E, Frye MA, Gitlin M. The clinical management of bipolar disorder complexity using a stratified model. Bipolar Disord 2012: 14 (Suppl. 2): 66–89.
Ketter TA. Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2008; 69 (Suppl. 5): 9–15.
Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ  Morriss R, Alder N, Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):385-95.
Lars Vedel Kessing, Gunnar Hellmund, John R. Geddes, Guy M. Goodwin and Per Kragh Andersen Valproate v. lithium in the treatment of bipolar disorder in clinical practice: observational nationwide register-based cohort study BJP 2011, 199:57-63.
Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A III, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107: 145–154.
Keck PE, Orsulak PJ, Cutler AJ et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized, double-blind, placebo- and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112: 36–49.
McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, Alphs L, Macek TA, Panagides J. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11: 673–686.
Vieta E, Calabrese JR, Goikolea JM, Raines S, Macfadden W, Group BS. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 2007; 9: 413–425.
Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 600–609.
Calabrese JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 57–66.
Konstantinos N, Fountoulakis A, John R. Kelsoe B, Hagop Akiskal Receptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: An overview
Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 2009; 194: 4–9.
van der Loos MLM, Mulder P, Hartong EGTM et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13: 111–117.
Corya SA, Perlis RH, Keck PE et al. A 24-week openlabel extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J Clin Psychiatry 2006; 67: 798–806.
McIntyre R, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 (Suppl. 2): 22–36.
Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium. Ann NY Acad Sci 2001; 932: 24–43.
Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1374–1382.