נוירופתיה סוכרתית מוגדרת כנוכחות של תסמינים ו/או סימנים של תפקוד לקוי של העצבים ההיקפיים במטופלים הלוקים בסוכרת, לאחר שלילתן של סיבות אחרות העלולות לגרום לנוירופתיה1.
נוירופתיה סוכרתית היא הנוירופתיה השכיחה ביותר בעולם המערבי והיא מהווה בנוסף את הסיבוך השכיח ביותר של מחלה זו. נוירופתיה קלינית ותת-קלינית מוערכת בכ-10%-100% בקרב חולי הסוכרת, בתלות בקריטריוני האבחנה ובאוכלוסייה הנבדקת. שכיחות המחלה תלויה במשך הסוכרת. כ-50% מכלל חולי הסוכרת יפתחו נוירופתיה סוכרתית ובמועד אבחון מחלת הסוכרת קיימת ב-10%-18% מהמטופלים עדות לנזק עצבי, ועל כן ההנחיה היא שיש לאתר נוירופתיה סוכרתית בכל חולה עם אבחנה חדשה של סוכרת מסוג 2 ובכל חולה עם סוכרת מסוג 1 כעבור 5 שנות מחלה2-4. נוירופתיה סוכרתית חושפת לתחלואה ניכרת הכוללת זיהומים חוזרים בגפים התחתונות, התכייבויות וכריתת גפיים. הסיכון המצטבר לכריתת גף תחתון נאמד במחקר אחד בכ-11% כעבור 25 שנים ממועד אבחון הסוכרת14.
פתופיזיולוגיה
היפרגליקמיה וחסר אינסולין הם גורמים התורמים להתפתחותה של נוירופתיה סוכרתית. גם גורמים דוגמת יתר לחץ דם, היפרליפידמיה ומשקל עודף נמצאו כקשורים להתפתחותה של נוירופתיה סוכרתית. נתונים ממחקרים מעבדתיים תומכים בכך שגורמים מטבוליים ווסקולריים מעורבים בפתוגנזה, כאשר קיומה של היפרגליקמיה גורם לתהליכים אנזימטיים אוקסידטיביים מחד, וכן להתקשרותו של עודף הגלוקוזה בתהליכים שאינם אנזימטיים לחלבוני העצב. תהליכים אלה גורמים לאובדן מתמשך של סיבי העצב ולתסמינים השונים המופיעים בנוירופתיה סוכרתית.
קליניקה
נוירופתיה סוכרתית נחלקת למספר תסמונות קליניות, כאשר השכיחות מביניהן כוללות:
1. פולינוירופתיה סימטרית סנסורית-מוטורית דיסטלית.
2. נוירופתיה אוטונומית.
3. מחלת שורש העצב הטורקלי והלומברי הגורמים לפולירדיקולופתיה.
4. מעורבות קרניאלית או היקפית הגורמת למונונוירופתיה, והשכיחות מביניהן הן מונונוירופתיה המערבת את העצב הקרניאלי האוקולומוטר (III) ואת העצב ההיקפי העצב המדיאני (Median nerve).
5. מעורבות אסימטרית של עצבים היקפיים רבים המכונה גם מונונוירופתיה מולטיפלקס.
פולינוירופתיה סימטרית סנסורית-מוטורית דיסטלית
הנוירופתיה הסוכרתית השכיחה ביותר (מעל 80% מכלל מקרי הנוירופתיה הסוכרתית) ופעמים רבות כאשר מדברים על נוירופתיה סוכרתית מתכוונים למעשה לנוירופתיה זו. היא מאופיינת על ידי אובדן מתקדם סימטרי של התחושה הדיסטלית המשקפת את הפגיעה בעצבים התחושתיים, כאשר בשלבים המוקדמים היא מערבת את הגפיים התחתונות בחלקם הדיסטלי. כאשר אובדן התחושה מתקדם ומערב כשליש מהשוק, יופיע בדרך כלל גם אובדן התחושה בידיים ועל כן התלונה האופיינית להסתמנות זו היא אובדן תחושה בצורת "גרביים-וכפפות" "Stocking-glove". במקרים חמורים יותר מתלווה לאובדן התחושה גם חולשה מוטורית המשקפת את הפגיעה בעצבים המוטוריים. התסמינים עליהם יתלונן החולה כוללים כאב חד, נימול או העדר תחושה או תחושה מופחתת בכפות הרגליים. פעמים רבות הסימפטומים בולטים יותר בלילה. בבדיקה הגופנית ניתן למצוא אובדן של תחושת ויברציה, התחושה הפרופיוצפטיבית, שינוי בתחושה או העדר תחושת כאב, מגע וטמפרטורה. הפחתה או העלמות של החזרי הקרסול אופיינית לשלבים המוקדמים של המחלה וככל שזו מתקדמת אובדים גם רפלקסים נוספים ועלולה להופיע גם חולשת שרירים מוטורית, אם כי ההפרעה המוטורית היא בדרך כלל מזערית וקיומה מחייב חיפוש אחר פתולוגיה נוספת.
נוירופתיה זו עלולה לגרום להיווצרותם של כיבים בכפות הרגלים וכן לשינויים מבניים בכפות הרגליים (claw-toe deformity) אשר גם הם בפני עצמם חושפים להיווצרות כיבים.
יש לחשוד בקיומה של נוירופתיה סוכרתית בכל חולה עם סוכרת מסוג 1 אחרי 5 שנות מחלה ובכל חולה עם סוכרת מסוג 2. לאור סיבוכיה הקשים הכוללים כיבים עד כדי כריתה יש לנקוט במדיניות של איתור אקטיבי הכוללת בדיקת כפות רגליים עם אבחנת מחלת הסוכרת ובדיקת כפות הרגליים פעם בשנה לפחות וחינוך המטופל לבדיקת כפות רגליים יומיות ולאופן השמירה הרצוי על בריאות כפות הרגליים.
אבחנת נוירופתיה זו מתבססת על אנמנזה ובדיקה גופנית. ניתן להדגימה גם באמצעות בדיקה אלקטרופיזיולוגית, אולם היא אינה הכרחית לאבחנה. במידה ואכן נעשית, ניתן להדגים בה ירידה במהירות ההולכה וכן ירידה באמפליטודת התגובה של העצבים המעורבים. בדיקה זו מאששת את האבחנה ושוללת מצבים נוספים הניתנים לטיפול. אולם יש לזכור מחד, כי פעמים רבות יש עדות לנוירופתיה בבדיקה זו טרם הופעת התסמינים, ומאידך בשלבים המוקדמים של המחלה לאור המעורבות של סיבי העצב הקטנים בלבד הבדיקה האלקטרופיזיולוגית יכולה להיות תקינה, ורק בשלב מאוחר יחסית בו מעורבים סיבי עצם גדולים יותר תהיה עדות אלקטרופיזיולוגית לקיומה של נוירופתיה.
אבחנה מבדלת: האבחנה המבדלת כוללת נוירופתיה כרונית דלקתית דמיליניטיבית (Chronic inflammatory demyelinative neuropathy), מחלות אוטואימוניות הפוגעות במערכת העצבים דוגמת לופוס, חסרים תזונתיים, חשיפה לאלכוהול, גידולים ופאראפרוטאינמיה.
נוירופתיה אוטונומית
שכיחה בחולים סוכרתיים. הסתמנותה הקלינית היא רב גונית בתלות במערכות המעורבות במחלה, אשר יכולות לכלול, בין היתר, את המערכת הקרדיווסקולרית, הגסטרואינטסטינלית והגניטואורינרית.
נוירופתיה אוטונומית קרדיווסקולרית יכולה להסתמן בקיומה של טכיקרדיה במנוחה, אובדן השונות של קצב הלב (beat to beat variability) בתגובה לשינויים פיזיולוגים, תת לחץ דם תנוחתי ועלייה בסיכון לאוטם לבבי א-תסמיני.
נוירופתיה אוטונומית גסטרואינטסטינלית גורמת לפגיעה בפריסטלטיקה שהיא בדרך כלל א-תסמינית, לעיתים עלולה לגרום גם לתחושת מלאות ולעיתים נדירות יותר אף להקאה. איזון הסוכרת עלול להשתבש עקב איטיות ספיגת הפחמימות, שאינו מסונכרן עם הטיפול המיועד להיפרגליקמיה הפוסט-פראנדיאלית. שלשול מימי יכול להופיע בלילה או לאחר ארוחות. לחילופין יכולה להופיע גם עצירות, אולם הופעת עצירות חדשה מחייבת כמובן שלילת תהליך תופס מקום לפני שתיוחס למחלת הסוכרת. נוירופתיה אוטונומית גניטואורינרית יכולה לגרום לזיהומים חוזרים ולשארית שתן עקב שלפוחית שתן נוירוגנית. אין אונות היא סיבוך שכיח בגברים. גם התגובה לאירועי היפוגליקמיה עלולה להיפגע בסוג זה של נוירופתיה לאור הפרשה מופחתת של גלוקגון ועיכוב בהפרשת אדרנלין.
אבחנתה נעשית על דרך השלילה, ולאחר שלילתן של סיבות אחרות הגורמות להסתמנות הקלינית.
פולירדיקולופתיה
נוירופתיה המערבת את שורשי העצבים בגובה טורקאלי או לומברי. הסתמנות זו מופיעה בדרך כלל בחולי סוכרת מבוגרים יותר וביטוייה הקליניים הם חולשה ואטרופיה באזור העצב המעורב.
נוירופתיה סוכרתית המערבת את שורשי העצב הלומברי ואת העצבים ההיקפיים מכונה גם אמיוטרופיה סוכרתית והיא מהווה את ההסתמנות הקלינית השכיחה ביותר בתת קבוצה זו. ביטויה הקליני הוא כאב חד, אסימטרי מקומי המלווה לאחר מכן בחולשה פרוקסימלית של הגף התחתון, כשל אוטונומי בהתאם למעורבות העצבים הפגועים ואובדן משקל. ההסתמנות עלולה להופיע גם בגף הנגדי ימים ואף שנים לאחר ההתקף הראשון. התאוששות חלקית תופיע במרבית החולים במהלך החודשים שלאחר תחילת ההתקף. אין טיפול מוכח יעיל להסתמנות זו.
פולירדיקולופתיה טורקלית שכיחה פחות מזו הלומברית. ההסתמנות האופיינית היא כאב בטן חד. פעמים רבות עוברים המטופלים בירור גסטרואינטסטינלי נרחב לחיפוש אחר האטיולוגיה.
נוירופתיה קכקטית סוכרתית - Diabetic neuropathic cachexia – הינה הסתמנות נוספת הכוללת פולירדיקולופתיה דיפוזית המשולבת עם נוירופתיה היקפית קשה. ההסתמנות הקלינית כוללת אובדן במשקל ודיכאון. מופיעה בעיקר בחולי סוכרת מסוג 2 בגילאי הביניים או המבוגרים יותר, המטופלים בתכשירים פומיים. מרבית החולים משתפרים תוך 12-24 חודשים. אין טיפול תרופתי מסוים למחלה.
מונונוירופתיה סוכרתית
קיימים 2 סוגים האופייניים לנוירופתיה זו: הקרניאלית וההיקפית.
המונונוירופתיה הקרניאלית השכיחה ביותר היא זו המערבת את שריר העיניים ובעיקר את העצבים האוקולומוטור (III), האבדוסנס (VI) והטרוכלאר (IV). מטופלים להם אופטלמופתיה סוכרתית מתאפיינים בכאב חד עיני, צניחת עפעף, ראייה כפולה והעדר תגובה אופיינית של האישון. שיתוק על שם בל של העצב השביעי מופיע בשכיחות גבוהה יותר בחולי סוכרת (fascialis).
המונונוירופתיה ההיקפית השכיחה ביותר היא זו המערבת את העצב המדיאני במפרק שורש כף היד. שכיחותה בקרב חולי הסוכרת בהסתמנותה הקלינית והתת קלינית מגעת עד כרבע ועד כשליש מכלל החולים. מונונוירופתיה של העצב הפרונאלי יכולה לגרום לצניחת כף הרגל (Drop foot).
מונונוירופתיה מולטיפלקס
מונונוירופתיה המערבת עצבים שונים. מכונה גם פולינוירופתיה אסימטרית.
טיפול
איזון ערכי הסוכר - הדבר המשמעותי ביותר במניעה של נוירופתיה סוכרתית הוא איזון מיטבי של רמת הסוכר5-7. יתרה מכך, נמצא קשר ישיר בין היפרגליקמיה ומידת התקדמות המחלה, כאשר כל עלייה של 1% ברמת ההמוגלובין המסוכר קשורה להאטה במהירות ההולכה העצבית ב-1.3 מטר/שניה8. חשיבותו של האיזון הגליקמי בטיפול ושיפור בתסמינים של נוירופתיה סוכרתית אינה ברורה דיה. מספר קטן של מחקרים, מרביתם אינם מבוקרים, מראים כי תסמיני הנוירופתיה עשויים להשתפר תחת איזון גליקמי קפדני9-12, לכן גם בנוירופתיה סימפטומטית ההמלצה של האגודה האמריקאית לסוכרת היא איזון גליקמי אופטימלי1.
טיפול בכף הרגל - על המטופל לבדוק את כף רגלו מידי יום לשלילת יובש, חתכים, עור מעובה וזיהום. בדיקת כפות הרגליים הכרחית גם כן על ידי הצוות המטפל. בדיקה זו היא מהותית עוד יותר כאשר למטופל יש כבר נוירופתיה, על מנת למנוע התכייבויות, זיהומים וכריתה.
נוירופתיה כואבת - רק לחלק קטן מהחולים להם נוירופתיה סוכרתית יש הסתמנות של כאב. בחולים אלה יש לטפל באופן מובנה ושלבי14. הטיפול בכאב כולל את התכשירים הבאים: תכשירים ממשפחת נוגדי הדיכאון כדוגמת אמיטריפטילין (אלטרול), דולוקסטין (סימבלטה), ונלאפאקסין (אפקסור); תכשירים ממשפחת נוגדי פרכוסים: פרגאבאלין (ליריקה), ולפרואט (דפאלפט) וגאבאפנטין (נוירונטין); ותכשירים נוספים ממשפחות שונות כדוגמת: משחת קפסאיצין, מדבקות המכילות לידוקאין, חומצה אלפא-ליפואית (נוירובטיק), תרסיס מקומי של איזוסורביד דיניטראט וסימולציה חשמלית של העצב (TENS – Transcutaneous electrical nerve stimulation).
יעילות הטיפולים השונים בנוירופתיה סוכרתית דומה. בשל היעילות הדומה של הטיפולים השונים ההנחיות הקליניות לטיפול בכאב נוירופתי של ה-EFNS ((European Federation of the Neurological Societies מציעות כקו ראשון את כל הטיפולים התרופתיים ממשפחת נוגדי הדיכאון ונוגדי הפרכוסים, למעט טיפול בטרמדולוב אופיאטים, המומלצים כטיפול קו שני בשל תופעות הלוואי. הבחירה בין הטיפולים מתבצעת בין היתר בהתאם לפרופיל המטופל, מחלות הרקע בהן הוא לוקה ונוכחות דיכאון נלווה15.
גם האקדמיה האמריקאית לנוירולוגיה, בשיתוף עם האיגוד האמריקאי לרפואה נוירומוסקולרית ואלקטרו דיאגנוסטית והאקדמיה לרפואת השיקום, פרסמו בשנת 2011 הנחיות לטיפול בנוירופתיה סוכרתית כואבת1. הנחיות אלו, המבוססות על סקירת ספרות נרחבת, מגדירות את הטיפולים השונים באופן הבא: פרגאבאלין במינון של 300-600 מ"ג ליום יעיל כטיפול, באשר ליתר התכשירים הבאים ההגדרה שנתנה על ידם היא שהם ככל הנראה יעילים כטיפול: גאבאפנטין 900-3,600 מ"ג ליום, ולפרואט 500-1,200 מ"ג ליום, אמיטיריפטילין 20-100 מ"ג ליום, דולוקסטין 60-120 מ"ג ליום, ונלאפאקסין 75-225 מ"ג ליום, מורפיום במינון עולה עד 120 מ"ג ליום, אוקסיקודון 37 מ"ג ליום עד מינון מקסימאלי של 120 מ"ג ליום, טרמדול 210 מ"ג ליום, קפסאיצין 0.075% 4 פעמים ביום, תרסיס איזוסורביד דיניטראט וסימולציה חשמלית של העצב למשך 3-4 שבועות. תכשיר נוסף שהוגדר כייתכן ויעיל הוא מדבקת לידוקאין.
בחירה בין הטיפולים השונים - לאור העובדה כי מחקרים שונים מצאו יעילות דומה לטיפולים הבאים ניתן להתחיל עם כל אחד מהם לצורך הקלת הכאב:
ממשפחת נוגדי הדיכאון: אמיטריפטילין, דולוקסטין, ונלאפאקסין או תכשיר ממשפחת נוגדי הפרכוס: פרגאבאלין. במטופלים שאינם מגיבים לאחר פרק זמן ניתן להחליף לתכשיר אחר. במטופלים שעדיין אינם מגיבים לטיפול בתרופה יחידה ניתן לשלב 2 תכשירים מקבוצות פרמקולוגיות שונות כשלב מתקדם בטיפול. במטופלים המפתחים תופעות לוואי לתכשירים שצוינו ניתן להמליץ על משחת קפסאיצין, מדבקות לידוקאין, חומצה אלפא-ליפואית, תרסיס מקומי של איזוסורביד דיניטראט או TENS (ראו אלגוריתם טיפולי). השימוש בתכשירים אופיואידים הוא הפחות מומלץ לאור העדר מחקרים התומכים ביעילותו, והסיכון בפיתוח של תלות והתמכרות.
חשוב לציין כי כל הטיפולים התרופתיים המקובלים הנם סימפטומטיים בלבד ומטרתם להקל על סבלם של החולים. הטיפולים אינם גורמים להתחדשות של תאי העצב אשר נפגעו. המחקר הרפואי ממשיך לחתור במרץ אחר חיפוש ומציאת טיפול יעיל יותר עבור סיבוך קשה זה של הסוכרת, הן מסוג 1 והן מסוג 2.
לסיכום: למרות המגוון הרחב של תכשירים לטיפול בנוירופתיה סוכרתית, פעמים רבות אין הטבה מלאה בכאב בקרב מטופלי סוכרת, ועל כן יש לשאוף לטיפול המקל על התסמינים במידת האפשר תוך מיעוט בגרימה של תופעות לוואי.
ד“ר חוליו וינשטיין, פרופ' דניאלה יעקובוביץ‘, ד“ר יוספה בר דיין, היחידה לטיפול בסוכרת, מרכז רפואי ע“ש א. וולפסון, חולון
רשימת מקורות
1. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM, Ziegler D; American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005 Apr;28(4):956-62.
2. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43:817.
3. Dyck PJ, Litchy WJ, Lehman KA, et al. Variables influencing neuropathic endpoints: the Rochester Diabetic Neuropathy Study of Healthy Subjects. Neurology 1995; 45:1115.
4. Edwards JL, Vincent AM, Cheng HT, Feldman EL. Diabetic neuropathy: mechanisms to management. PharmacolTher 2008; 120:1.
5. The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Ann Intern Med 1995; 122:561.
6. Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Neurol 1995; 38:869.
7. Reichard P, Berglund B, Britz A, et al. Intensified conventional insulin treatment retards the microvascular complications of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM): the Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS) after 5 years. J Intern Med 1991; 230:101.
8. Amthor KF, Dahl-Jørgensen K, Berg TJ, et al. The effect of 8 years of strict glycaemic control on peripheral nerve function in IDDM patients: the Oslo Study. Diabetologia 1994; 37:579.
9. Boulton AJ, Drury J, Clarke B, Ward JD. Continuous subcutaneous insulin infusion in the management of painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1982; 5:386.
10. Greene DA, Brown MJ, Braunstein SN, et al. Comparison of clinical couse and sequential electrophysiological tests in diabetics with symptomatic polyneuropathy and its implications for clinical trials. Diabetes 1981; 30:139.
11. Tolaymat A, Roque JL, Russo LS Jr. Improvement of diabetic peripheral neuropathy with the portable insulin infusion pump. South Med J 1982; 75:185.
12. White NH, Waltman SR, Krupin T, Santiago JV. Reversal of neuropathic and gastrointestinal complications related to diabetes mellitus in adolescents with improved metabolic control. J Pediatr 1981; 99:41.
13. Bril V, England J, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76:1758.
14. Humphrey LL, Palumbo PJ, Butters MA, et al. The contribution of non-insulin-dependent diabetes to lower-extremity amputation in the community. Arch Intern Med 1994; 154:885.
15. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T; European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol. 2010 Sep;17(9):1113-e88.
16. Neuropathic pain: The pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. www.nice.uk/guidance/CG96.