מחלת האלצהיימר הינה מחלה ניוונית של המוח שמאפייניה הקליניים העיקריים הם ירידה הדרגתית בתפקוד הקוגניטיבי. בשלבים המוקדמים של המחלה נפגע במיוחד הזיכרון לטווח קצר. בהמשך נפגעים תפקודים מורכבים ומופיעות הפרעות התנהגות. כאשר המחלה מתקדמת, החולה מאבד בהדרגה את יכולתו לבצע פעולות פשוטות וכן נפגעת יכולת הדיבור, מופיעה אי שליטה על הסוגרים והפגיעה בזיכרון מתקדמת עד כדי חוסר יכולת להיזכר בשם ובזהות העצמית.
אחד הביטויים הקליניים של האלצהיימר הוא הפרעות שינה, שאף מהוות שיקול משמעותי בהחלטה על אשפוז מוסדי. הסקירה הבאה תתמקד בכך.
מחקרים הראו שבחולי אלצהיימר, ביחס לאוכלוסיה ללא דמנציה בגילאים דומים, יש שינויים במבנה השינה ובאיכותה. זמן השינה הכולל (Total Sleep Time), וכמות שנת החלום פחותים לעומת הצפוי לפי הגיל. חביון שנת החלום נמצא ארוך מהנורמה, עם ריבוי יחסי של שינה שטחית ומיעוט של שינה עמוקה. יעילות השינה נמוכה יותר עקב התעוררויות ליליות ואף נמצא מתאם בין חומרת הדמנציה ומספר היקיצות הליליות.
מאחר ששנת חלום תלויה בקיום מערכת כולינרגית תקינה, הועלתה השערה שהשינויים בכמות של שנת החלום ובחביון שנת חלום בחולי אלצהיימר משניים לפגיעה במערכת הכולינרגית ב-basal forebrain שקיימת במחלה זו.
הפרעות במחזוריות שינה/ערות
המחזוריות של שינה/ערות תלויה בפעילות תקינה של השעון הביולוגי שקוצב תהליכים אלה - ה-(Supra Chiasmatic Nucleus) SCN שממוקם בהיפותלמוס. פעילותו התקינה מושפעת מקליטת שינויי אור-חושך מן הסביבה ובהתאם קיימת הפרשה מחזורית של מלטונין מבלוטת האיצטרובל, ששיאה לפנות בוקר.
הפרעות בפעילות השעון הביולוגי הנ"ל באות לידי ביטוי קליני כנדודי שינה (אינסומניה), אם כקשיי הירדמות עד כדי ערות בשעות הלילה וקשיי יקיצה וישנוניות במשך היום, או כקטעי שינה פזורים לאורך היממה ללא סדר מסוים - Irregular Sleep-Wake Cycle.
נדודי שינה מהווים הפרעת שינה שכיחה למדי בחולי אלצהיימר, ועל פי רוב, הביטוי הקליני לכך הוא קשיי הירדמות, שנת לילה לא רצופה או אף ערות מלאה בשעות הלילה המלווה באי שקט ואף תוקפנות, וישנוניות במשך היום.
השיבוש בפעולת השעון הביולוגי עלול לנבוע מפגיעה עצבית בכל אחת מהתחנות של מסלול העברת גירוי האור מן הרשתית אל ה-SCN (Retino-Hypothalamic Pathway) או בבלוטת האיצטרובל עצמה. גורם נוסף ולא פחות חשוב, לליקוי בפעולת השעון הביולוגי שמתזמן שינה וערות הוא חשיפה מועטת לאור בהיר בשעות היום המוקדמות.
במספר מחקרים נמצא שבחולי אלצהיימר קיים שיבוש בשעונים הביולוגיים שמתזמנים הפרשת מלטונין וקורטיזול וכן את המקצב התקין של טמפרטורת הגוף. ממצאים אלה תומכים בהנחה שהשיבוש במחזוריות התקינה הינו הבסיס לנדודי השינה בחולים, ואף עשויים להסביר את היעילות הנמוכה של תרופות שינה שונות (Benzodiazepines לאחרים) כטיפול בנדודי שינה בחולים.
מספר מחקרים אכן הראו שמתן מלטונין בערב וחשיפה לאור בהיר בבוקר סייעו להסדיר את מחזוריות השינה והערות, בעוד מחקרים אחרים לא הראו שיפור מבחינת השינה בגישה טיפולית זו. סיבות אפשריות לכך הן ניוון עצבי בכל אחת מתחנות העברת גירוי האור, כולל ב-SCN, מינון לא מתאים של מלטונין או משך טיפול קצר מדי.
גישה טיפולית אחרת, התנהגותית-שיקומית, היא זו המאפשרת לחולים לנהל אורח חיים בהתאם לשעון הביולוגי שלהם.
הפרעות נשימה בשינה
הפרעת שינה שכיחה למדי באוכלוסיה הכללית הינה תסמונת הפסקות נשימה בשינה (Sleep Disordered Breathing - SDB, Sleep Apnea). שכיחות המחלה עולה עם הגיל, ומספר מחקרים הראו שכ-70% מהגברים וכ-56% מהנשים בני 65 ומעלה לוקים בהפרעה זו, לעומת 15% מהגברים ו-5% מהנשים בגילאים 30-60.
ביטויה של הפרעת נשימה בשינה הוא הפסקות נשימה מלאות או חלקיות, חסימתיות (עקב תמט של דרכי הנשימה העליונות) או מרכזיות (עקב ליקוי בבקרת הנשימה), למשך 10 שניות לפחות. הפרעה משמעותית קלינית היא כאשר נרשמות מעל 10 הפסקות נשימה מלאות / חלקיות בשעת שינה.
הפרעות נשימה בשינה, במיוחד מהסוג החסימתי, עלולות לגרום לעייפות וישנוניות במשך היום, להפרעות קוגניטיביות, לדכאון ולליקוי בתפקוד היומיומי. כיום ידוע גם שהפרעות נשימה בשינה קשורות בסיכון מוגבר למחלות קרדיו-וסקולריות.
הפסקות הנשימה מלוות בירידה בריווי החמצן בדם. ידוע שהיפוקסמיה כרונית, כמו במחלות ריאה כרוניות (COPD), עלולה לגרום לירידה קוגניטיבית. הפסקות הנשימה גורמות גם ליקיצות חוזרות ולקטיעה של מהלך השינה התקין, אולם מחקרים הראו שהירידה הקוגניטיבית עומדת ביחס ישר לחומרת ההיפוקסמיה ולא למידת הקיטוע של השינה.
חולי אלצהיימר הסובלים גם מ-SDB עלולים לסבול מהתדרדרות קוגניטיבית מהירה יותר בהשוואה לחולים ללא הפרעת נשימה בשינה, עקב ההשפעה המשולבת של ההיפוקסיה ושל התהליכים הפתולוגיים של המחלה עצמה.
מחקרים הראו ששכיחות SDB בחולי אלצהיימר שווה או גדולה יותר לעומת קבוצת ביקורת ללא דמנציה. נמצא מתאם חזק בין מידת הפגיעה הקוגניטיבית לחומרת ה-SDB: לחולים עם הדמנציה החמורה ביותר הייתה הפרעת נשימה בשינה בדרגה חמורה לעומת החולים עם דמנציה קלה יותר. נמצא עוד שהפרעת נשימה בשינה בחולי אלצהיימר קשורה גם במידת אי שקט רבה יותר של החולים במשך היממה.
לאור האמור לעיל, נראה שטיפול בהפרעת הנשימה בשינה בחולי אלצהיימר עשוי להקל על חלק מהסימפטומים ולהפחית את אי השקט ובכך להקל הן על החולה והן על המטפלים.
הטיפול המקובל ב-SDB הוא על ידי מכשיר CPAP (Continuous Positive Air Pressure). נמצא שטיפול עם CPAP בחולים עם הפרעת נשימה חסימתית, שאינם סובלים מדמנציה, הביא לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי. יעילות הטיפול נבדקה גם בחולי אלצהיימר בדרגה קלה-בינונית הסובלים מ-SDB. נמצא שההיענות לטיפול לא הייתה פחותה לעומת אוכלוסיה דומה ללא אלצהיימר. יש דיווחים מעטים מאוד לגבי התועלת שבטיפול עם CPAP בחולי אלצהיימר ומהם עולה שייתכן שיפור קוגניטיבי קל על ידי טיפול זה. לאחרונה פורסמה עבודה המתארת שיפור ב-SDB בחולי אלצהיימר המטופלים על ידי Donepezil, תכשיר שפועל כחוסם אצטיל כולין אסטראז, המשמש לטיפול בסימפטומים הקוגניטיביים של מחלת אלצהיימר.
בכל מקרה, הטיפול ב-SDB בחולי אלצהיימר אינו משנה את מהלכה הטבעי של המחלה ואת ההתדרדרות הבלתי נמנעת.
פאראסומניה של שנת חלום
(REM-Sleep Behavior Disorder (RBD
ביטויה של הפרעת שינה זו הוא פעילות מוטורית חריגה תוך שנת חלום. כאשר הנבדק מתעורר תוך כדי האירוע, הוא זוכר תוכן של חלום שתואם את התנהגותו. הפרעה זו נובעת מ"תקלה" במנגנונים שגורמים לשיתוק שרירים בשנת חלום ובבדיקה פוליסומנוגראפית הממצא הבולט הוא אקטיבציה של EMG, בצורה טונית או פאזית, בשנת חלום. ב-75% מהחולים הלוקים בהפרעה זו יש גם תנועות רגליים מחזוריות בשינה. שכיחות RBD אינה ידועה, אולם יש הערכות של 0.38% באוכלוסיה הכללית ו-0.5% באוכלוסיית הקשישים. הפרעה זו שכיחה יותר בגברים, מעל גיל 50.
נמצא קשר בין RBD למחלות נוירודגנרטיביות ובמיוחד ה-Synucleinopathies כמו מחלת פרקינסון, Diffuse Lewy Body Disease Multiple System Atrophy, אך גם שבץ מוח ומחלת אלצהיימר. יש לציין ש-RBD עלולה להופיע חודשים ואף שנים לפני הביטוי הקליני של המחלה הנוירולוגית.
בצורתה האקוטית, ההפרעה משנית על פי רוב לתרופות מסויימות, בהן נוגדי דכאון. דווח גם על קשר לטיפול בתרופות כולינרגיות במחלת אלצהיימר.
הפרעת שינה זו פוגמת ברצף השינה ועקב כך נגרמת עייפות ביום שלמחרת. אולם, הסכנה העיקרית היא פציעה של החולה תוך אירוע או פגיעה בסובבים אותו ומכאן חשיבות האבחון והטיפול.
תרופת הבחירה לטיפול ב-RBD היאClonazepam (Clonex) ולעיתים די במינון נמוך בלבד של התרופה לפני השינה. טיפול זה יעיל בכ-90% מהחולים. מספר תיאורי מקרה הראו יעילות Melatonin כטיפול ב-RBD. יש כמובן להקפיד על סביבת שינה בטוחה.
Restless legs syndrome (RLS) / Periodic limb (movements in sleep (PLMS
RLS היא הפרעה בה הנבדק חווה תחושת אי נוחות/רדימות/נמלול ברגליים בעת מנוחה ובמיוחד בשעות הערב ולפני השינה, והכרח להזיז את הרגליים. התחושה הלא נעימה מוקלת על ידי הזזת הרגליים או הליכה. קשיי הירדמות הם סימפטום מרכזי בתסמונת זו.
אנמנזה של בן/בת הזוג בדבר תנועתיות יתר של הגפיים בשינה יכולה לכוון לאבחנת PLMS, הפרעת שינה שקיימת בכ-80%-90% מהסובלים מ-RLS.
PLMS היא הפרעת שינה המאופיינת בתנועות קצובות של הרגליים, במיוחד בשלב 2 של שנת Non-REM. התנועות עלולות לגרום ליקיצות קצרות או אף להתעוררויות, כך ששנת הלילה מקוטעת ולמחרת קיימת עייפות וישנוניות.
שכיחות RLS עולה עם הגיל כמו גם חומרת הסימפטומים, כך שנחוצה מידה רבה של ערנות לאבחנה זו באוכלוסיית הקשישים, עם או ללא דמנציה.
הפרעת התנהגות שכיחה למדי בחולי אלצהיימר היא אי שקט מוטורי והליכה חסרת מטרה (wandering) בשעות הערב והלילה. באבחנה המבדלת יש לחשוב על RLS.
בבדיקת PET בחולי אלצהיימר הסובלים מאי שקט מוטורי בשעות הערב והלילה נמצאה ירידה ברמת הדופאמין בסטריאטום בדומה לחולי RLS ללא דמנציה ובהשוואה לחולים שאינם סובלים מאי שקט מוטורי והליכה חסרת מטרה.
במקרה של חשד קליני ל-RLS, מומלץ לבדוק רמת פריטין בדם מאחר שרמה נמוכה קשורה ל-RLS, כפי שנמצא באוכלוסיה ללא דמנציה. טיפול עם תכשיר ברזל עשוי להקל על הסימפטומים ולשפר את השינה.
טיפול מקובל כיום ב-RLS/PLMS הוא במקום ראשון על ידי תכשירים אגוניסטים דופאמינרגיים שהוכחו כיעילים בהפחתת הסימפטומים או על ידי בנזודיאזפינים דוגמת Clonex.
לסיכום, הפרעות שינה שכיחות במחלת אלצהיימר, עלולות לתרום להחמרה בסימפטומים של המחלה ומקשות על הטיפול בחולים.
מודעות להפרעות, אבחון נכון וטיפול מתאים ככל שניתן, עשויים להקל על הסימפטומים, לפחות בשלב הקל-בינוני של המחלה, וכן להקל על המטפלים בחולה.
ד"ר דליה שכטר-עמיר, יוליה דולז'נסקי טמיר, המכון לרפואת שינה ועייפות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר |