נוירופיברומטוזיס (Neurofibromatosis-NF) נמנית על התסמונות הנוירוקוטנאיות הנקראות גם פקומטוזות (המילה היוונית "פאקוס" פירושה סימן לידה). מקורן של הפרעות אלו בשכבה האקטודרמלית בהתפתחות העובר, שכבה אשר ממנה מתפתחות הן מערכת העצבים המרכזית וההיקפית והן העור. הנוירופיברומטוזיס כוללת את NF-1 ו-NF-2 וכן תסמונת השוונומטוזיס (Schwanomatosis). מחלות אלה שונות הן מבחינה קלינית והן מבחינה גנטית. בסקירה זו נתרכז בתסמונת הנפוצה: נוירופיברומטוזיס1.
שכיחות וקריטריונים למחלה
תסמונת זו תוארה לראשונה על ידי פתולוג גרמני, בשם פרידריך פון רקלינגהאוזן בשנת 1880. שכיחות נוירופיברומטוזיס מסוג 1 לפי הדיווחים בספרות היא 1:3000 לידות חי ובישראל ישנו דיווח אחד, של גרטי וחב' המדגים שכיחות מוגברת של 1:1000. על מנת לאבחן נוירופיברומטוזיס, יש לבדוק האם מתקיימים אצל הנבדק מספר קריטריונים קליניים. קריטריונים אלה פורסמו בשנת 1987 ואושררו בשנת 1997.
צריכים להתקיים לפחות שניים מתוך הקריטריונים הבאים:
בנוסף, ידוע כי בנוירופיברומטוזיס יש סיכון יתר ללקות בהפרעות אנדוקריניות ולהציג איחור בגדילה ובמיוחד קומה נמוכה, אך מבחינת היקפי הראש מתוארת נטייה למאקרוצפליה. מתוארים מקרים של התבגרות מינית מוקדמת ואף ההיפך - איחור בהתבגרות מינית. ילדים עם נוירופיברומטוזיס סובלים מלקויות למידה באחוזים גבוהים יותר מאשר באוכלוסייה הכללית (50%-75% לעומת 5%-17% בהתאמה), וכן לקות קשב ו/או היפראקטיביות באחוזים ניכרים. לילדים עם התסמונת יש בממוצע ציון IQ בגבול הנורמאלי הנמוך לאוכלוסייה בהשוואה לבני גילם ללא נוירופיברומטוזיס. קיימת שכיחות מוגברת של כאבי ראש. פגיעה לא נדירה נוספת היא בכלי הדם - ווסקולופתיה. היצרות כלי הדם הכלייתיים יכולה להוביל ליתר לחץ דם, ומעורבות כלי הדם המוחיים יכולה לגרום להיצרותם או חסימתם (לדוגמא, Moya-moya). הגידולים בנוירופיברומטוזיס מופיעים במערכת העצבים המרכזית (גליומות ואסטרוציטומות בד"כ) וההיקפית (נוירופיברומות שפירות, ו-malignant peripheral nerve sheath tumors), אך מתוארות גם ממאירויות כגון לוקמיה ותסמונות מיאלובלסטיות, וכן גידולים במערכת העיכול ובעצמות.
שכיחות הסיבוכים
ביטויי התסמונת שונים לאורך השנים ושכיחותם של הסיבוכים עולה עם הגיל. כתמי קפה בחלב נמצאים על פני העור כבר מהלידה, ושכיחותם ומספרם עולים עם הגיל ובדרך כלל יופיעו עד תום השנה הראשונה לחיים. שכיחותם של הגידולים על פני עצב הראייה גבוהה במשך חמש שנות החיים הראשונות, והם יכולים להתקדם ולגרום לעיוורון או לסגת באופן ספונטני וללא טיפול.
עקמת קשה ומתקדמת יכולה להופיע במחצית השנייה של העשור הראשון לחיים. בתקופה זו מופיעים גם כתמים בלתי מזוהים בהדמייה המוחית, הנקראים unidentified bright objects אשר משמעותם אינה ברורה לחלוטין. ניתן לזהות נגעים אלה בהדמייה מגנטית, במספר איזורים אופייניים כגון גרעיני הבסיס, מסלולי הראייה, גזע המוח והצרבלום, ובקורטקס. אלה הם שינויים במיאלין, ללא אפקט מסה והם נסוגים בדרך כלל במהלך העשור השני לחיים. הופעת diffuse plexiform neurofibromas באיזור הפנים והצוואר נדירה לאחר השנה הראשונה לחיים, ובאיזורים אחרים בגוף - נדירה לאחר גיל ההתבגרות. לעומת זאת, גידולים עמוקים כאלה יופיעו בדרך כלל בגיל מבוגר יותר. בגיל המבוגר ובמיוחד בנשים בזמן ההריון, יש סיכון לעלייה במספר של הנוירופיברומות על פני העור.
ישנם מקרים בהם מופיעים כתמי קפה בחלב באיזור מסוים בגוף ואז תיקרא התסמונת נוירופיברומטוזיס סגמנטלית או אזורית. במצב זה מדובר בדרך כלל במוזאיקה ובמצב קל יותר מאשר בתסמונת המלאה. ב-12% מהחולים עם נוירופיברומטוזיס מתואר פנוטיפ נונן (Noonan) הכולל היצרות המסתם הפולמונרי, היפרטלוריזם, אוזניים נמוכות ועוד.
הצורך באבחון קליני
הצורך בתהליך אבחנתי קליני נובע ממספר גורמים: ראשית, התסמונת מועברת בתורשה אוטוזומלית דומיננטית, אך ישנן מוטציות רבות הגורמות לתסמונת זו (יותר מ-500), ויכולות להיות מספר מוטציות באותה המשפחה עם מופע קליני זהה. על כן, לא מבוצע כיום באופן שגרתי אבחון המוטציה בכל משפחה שבה יש פרטים עם נוירופיברומטוזיס. שנית, ידוע כי כמחצית מן המקרים נובעים ממוטציה חדשה (de novo) ולא מהורשה משפחתית ועל כן, כאשר נולד ילד ראשון עם התסמונת המדוברת, מדובר ככל הנראה במוטציה פרטית אצלו ולא בהעברה מאחד ההורים. כאשר ישנם לפחות שני מקרים באותה המשפחה, ניתן לבצע אבחון גנטי על ידי אנליזת תאחיזה. ילד בעל מוטציה חדשה, כאשר יהפוך להורה, יוריש לילדו את התסמונת באותה מידת סיכון כמו כל הורשה אוטוזומלית דומיננטית, כלומר 50%.
הגן המקודד למחלה זו נמצא על פני כרומוזום מספר 17 ומוטציה בו אחראית למחלה. כאשר הורה מוריש את התסמונת לילדו, החדירות היא מלאה, אך הביטוי הקליני משתנה. לא ניתן לדעת איזה מביטויי וסיבוכי התסמונת יהיו אצל הילד. כאשר ההורה אינו נושא את הגן לתסמונת והילד הוא בעל מוטציה חדשה (de novo) הרי שהסיכון להולדת ילד נוסף עם התסמונת הוא 1%, וזאת בשל האפשרות שההורה הוא בעל מוזאיקה בתאי הנבט (Germline).
המוטציה פוגעת בחלבון הנקרא נוירופיברומין, ובמבנהו יש מרכיב הדומה למערכת החלבונים מסוג GAP. חלבונים אלה מעורבים במניעת התפתחות של תהליכים ממאירים. מוטציה גורמת לחוסר של החלבון, וחוסר זה מאפשר שגשוג תאים בלתי מבוקר והיווצרותם של גידולים. לאחרונה התברר, כי ישנם תפקידים נוספים של חלבון הנוירופיברומין, כגון ייצוב שלד התא, תיווך תהליכי למידה וזיכרון ועוד.
כיום קיימת האפשרות למתן ייעוץ גנטי למשפחות עם נוירופיברומטוזיס, תוך ביצוע אבחון טרום לידתי דרך בדיקת מי השפיר או סיסי שלייה. המעקב ארוך הטווח אחר ילד או מבוגר הלוקה בנוירופיברומטוזיס, חייב להיעשות על ידי רופא המצוי בביטויי התסמונת וסיבוכיה. גם שילוב ושיתוף פעולה בין תת-דיסיפלינות רבות הוא חשוב, על מנת לגלות מוקדם את תסמיני המחלה השונים.
הטיפולים בנוירופיברומטוזיס כיום הם בעיקרם סימפטומטיים, ובמקרה של גידולים הטיפול בדרך כלל הינו ניתוחי. לעיתים נדירות (3%-5%) מוצעים גם טיפולים כגון קרינה או כימותרפיה. לאחרונה נעשים מאמצים מרובים למציאת טיפולים תרופתיים.
תוחלת החיים בחולי נוירופיברומטוזיס נמוכה בכ-15 שנים לעומת האוכלוסייה הרגילה. הסיבות לתמותה הן ממאירויות ופגיעות ווסקולריות.
ד"ר חגית טולדנו- אלחדיף, ד"ר אביבה פתאל-ולבסקי, פרופ' שלומי קונסטנטיני. המרכז הישראלי לטיפול וחקר נוירופיברומטוזיס. בית החולים לילדים ע"ש דנה, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב. הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב. |