לינגליפטין - שחקן חדש: הדומה והשונה

חוסמי DPP4 מציגים גישה פרמקולוגית חדשה לטיפול בסוכרת מסוג 2. פעולתם העיקרית נובעת ממניעת פירוק של GLP-1 ו-GIP, דבר הגורם לעידוד הפרשת אינסולין ודיכוי הפרשת גלוקגון בתגובה להיפרגליקמיה.

לינגליפטין הוא חוסם של DPP4 עם תכונות פרמקולוגיות מיוחדות ואפיניות גבוהה במיוחד ל-DPP4 ^1,2. לינגליפטין חוסם פעילות DPP4 ביותר מ-80% למשך 24 שעות והסיכוי לאינטראקציה בין תרופתית נמוך ביותר. הפינוי העיקרי שלו הוא באמצעות דרכי המרה למערכת העיכול וכיוון שכמעט ואינו מפונה ע"י הכליות, אין צורך להתאים מינון מיוחד לחולים עם אי ספיקת כליות³.

במחקרים בפאזה III הדגים לינגליפטין אפקטיביות טובה כטיפול בודד או בשילוב עם מטפורמין סולפונילאוראה או תיאזולידינדיון במעקב לאורך 24 שבועות, ונסבל מצוין ע"י המטופלים עם סוכרת שאינה מאוזנת^4,5,6,7. בחולים אלו נמשך המעקב למשך 78 שבועות באופן פתוח ובסה"כ 102 שבועות של קבלת התרופה. המעקב הדגים כי בחולים שטופלו בלינגליפטין מתחילת המחקר, הורדת ה-HBA1C שנצפתה בתום 24 שבועות של מעקב ראשוני נשמרה במשך 78 שבועות נוספים של מעקב. בסה"כ חלה ירידה של 0.8% ב-A1C בהשוואה לרמת הבסיס.

היפוגליקמיה נצפתה כמעט רק בשילוב של לינגליפטין עם סולפונילאוראה ולא נראתה עלייה במשקל תחת לינגליפטין לאורך המעקב.

לסיכום: הודגם במעקב אחר 1,532 חולים במשך 102 שבועות שהטיפול הממושך עם לינגליפטין נסבל היטב עם פרופיל בטיחות מצוין לאורך 102 שבועות עם עמידות (durability) מרשימה ושימור הירידה ב-A1C שנצפתה ב-24 השבועות הראשונים לאורך 78 שבועות נוספים, אם כמונותרפיה או כתוספת לתרופות נוספות.

הבטיחות הקרדיווסקולרית של התרופה נבדקה במטא-אנליזה של 8 מחקרים בפאזה III

 ⁸. כל האירועים החשודים כאירועים קרדיווסקולרים עברו שיפוט (adjudication) פרוספקטיבי ע"י ועדה שהיתה עיוורת לסוג הטיפול. נבדקו אירועי מוות קרדיווסקולרי, אוטם חריף, אירוע מוחי איסכמי חריף או אשפוז עקב אנגינה לא יציבה.

ב-5,239 חולים שטופלו בלינגליפטין או פלסבו, היה A1C ממוצע (0.9% ± 8)

(10± 58) ו-BMI (5±29). 3,319 טופלו בלינגליפטין פעם ביום, רובם במינון של 10 מ"ג/יום.

1,920 חולים טופלו בתרופה מתחרה (פלסבו 970, גלימפיריד 1-4 מ"ג 780, אקרבוז 160).

אירוע קרדיווסקולרי ראשוני ארע ב-11 (0.3%) חולים שטופלו בלינגליפטין

וב-23 (1.2%) חולים שטופלו בתרופות מתחרות 0.34% - HR.

מחקר גדול נוסף שפורסם ב-LANCET כלל חולים שקבלו מטפורמין בלבד עם A1C 6.5%-10%, סה"כ 777 חולים. החולים חולקו רנדומלית ללינגליפטין 5 מ"ג או גלימפיריד 1-4 מ"ג פעם ביום, במעקב למשך שנתיים.

המחקר הדגים הורדה דומה של A1C ע"י לינגליפטין בהשוואה לגלימפיריד עם הרבה פחות אירועי היפוגליקמיה - 7% לעומת 36% - או היפוגליקמיה קשה 0.1% > 1 לעומת 12 (2%).

הטיפול בלינגליפטין היה כרוך בפחות אירועים קרדיווסקולריים - 12 לעומת 26 - עם סיכון יחסי של 0.46 שהיה מאוד משמעותי .

 

לינגליפטין הוא חוסם DPP4 חדש עם הבטחה חדשה. יעילותו אינה נופלת מזו של יתר חוסמי DPP4. קיימת עדות לכך שהוא משמר תפקוד תאי בטא לאורך זמן (לפחות שנתיים). כמו כן, מכיוון שהתרופה וחומרי הפירוק שלה מופרשים בעיקר לצואה ולא דרך הכליה, אין צורך בהורדת מינון התרופה בחולים עם אי ספיקת כליות - דבר שהוא בעל חשיבות רבה גם באוכלוסיה הקשישה, שבה התפקוד הכליתי נוטה לרוב להיות ירוד והסיכון לאי ספיקת כליות עולה. 

 

 

 

 

1. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase

4 inhibitor with a unique place in therapy.

Adv Ther 2011; 28: 447–59.

2. Scheen AJ. Dipeptidylpeptidase-4 inhibitors (gliptins):

focus on drug-drug interactions. Clin Pharmacokinet

2010; 49: 573–88.

3. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of

renal impairment on the pharmacokinetics of the

dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetes

Obes Metab 2011; 13: 939–46.

4. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H et al. Effect

of linagliptin monotherapy on glycaemic control

and markers of beta-cell function in patients with

inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized

controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13:

258–67.

5. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I et al.

Safety and efficacy of linagliptin as add-on

therapy to metformin in patients with type 2

diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled

study. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 65–74.

6. Owens DR, Swallow R, Dugi KA, Woerle HJ. Efficacy

and safety of linagliptin in persons with Type 2 diabetes

inadequately controlled by a combination of

metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized

study. Diabet Med 2011; 28: 1352–61.

7. Gomis R, Espadero RM, Jones R et al. Efficacy and

safety of initial combination therapy with linagliptin

and pioglitazone in patients with inadequately

controlled type 2 diabetes: a randomized, doubleblind,

placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab

2011; 13: 653–61.

8. Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, Patel S, Woerle HJ, Cardiovascular safety with linagliptin in patients

with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified,

prospective, and adjudicated meta-analysis of a

phase 3 programme, Cardiovascular Diabetology 2012, 11:3