הגישה הטיפולית בהשמנה

השמנה ידועה כמקור חולי עוד מימי קדם. היפוקרטס התייחס לכך כבר לפני 2,500 שנה והתובנות השזורות בכתבי הרמב“ם מעוררות השראה ביחס לנקודת המבט של היום. ההשמנה, כמגיפה, נובעת מהשפעות סביבתיות סוחפות במהלך העשורים האחרונים והטיפול בה, שהינו התנהגותי בעיקרו, קשה ליישום, כך שאין עדיין סימנים להצלחה בהאטת המגיפה. מטרת פרק זה היא להקנות עקרונות לגישה טיפולית יעילה, מפוקחת והוליסטית בהשמנה. 

מדד ה-BMI הינו היחס המחושב בין משקל בק“ג לריבוע הגובה במטרים וממנו נגזרות קטגוריות המשקל: משקל תקין BMI=18.5-24.9, עודף משקל 25-29.9=BMI והשמנה BMI>30 עם תתי חלוקות ל-Class I,II,III עבור קטגוריות BMI=30-34.9, BMI=35-39.9 ו-BMI>40, אשר מוגדר גם השמנה חולנית. מדד נוסף שיש להעריך במטופלים עם BMI>25 הוא היקף מותניים. היקף מעל 88 ס“מ בנשים או 102 ס“מ בגברים מעלה סיכון ללקות בשאר סעיפי התסמונת המטבולית ובמחלות קרדיווסקולריות. 

 

אפידמיולוגיה

מגיפת ההשמנה החלה בסביבות שנות ה-80. מאז הכפילה עצמה אוכלוסית השמנים בעולם והגיעה באזורנו לכ-%20%-25 (מעט גבוהה יותר בקרב נשים) ובארה“ב לסביבות 30%. באוכלוסיות מערביות כ-%60%-65 מהאוכלוסייה נכנסים לקטגוריה של עודף משקל עד השמנה. ההשמנה נפוצה יותר בקבוצות חלשות ובינוניות מבחינה סוציואקונומית. עודף משקל והשמנה הינם גורם הסיכון השישי בחשיבותו התורם למחלות כולל סוכרת מסוג 2, יתר ל“ד, מחלות קרדיווסקולריות, דיסליפידמיה, אוסטיאוארטריטיס ומספר רב של סוגי סרטן ומקצרת תוחלת חיים. 

 

אתיולוגיה^1,2

השמנה, כתהליך הומאוסטטי פיזיולוגי, הינה תוצאה של מאזן אנרגטי חיובי על פני זמן. מאזן זה השתבש במהלך העשורים האחרונים כתוצאה מאינטראקציה “רעילה“ בין האדם לסביבה המודרנית שעיצב במו ידיו ואינו נובע מתקלה ביוכימית במסלולי בקרה מטבוליים מרכזיים/פריפריים. תהליכי ברירה טבעית אבולוציוניים חישלו את האדם כנגד תקופות רעב. עמידות זו מבוססת על מסלולים נוירו אנדוקריניים המקנים חסינות מפני הפחתה קלורית ע“י השראת האטת המטבוליזם הבסיסי (Basal metabolic rate), הגברת אותות רעב ודחף לחיפוש מזון. הגשמת חזון “החיים הטובים“ והנוחות הקיומית המבוססת על קדמה טכנולוגית הפכו את עיצובנו האבולוציוני כ“חסכני אנרגיה“ לעקב אכילס שלנו. תחבורה, מעליות ודרגנועים והמעבר לתעסוקה משרדית נייחת הובילו לצמצום ההוצאה האנרגטית בפעילויות היומיום. מאידך, המזון כיום מרובה, מגוון, זמין ועתיר קלוריות ואנו מוקפים, ע“י תקשורת וכוחות שוק, במסרי עידוד להנאה מהחיים הטובים, פינוק והשגת גמול מהיר לדחפים כגון אכילה. נוצר מצב של אכילה שאינה מתוזמנת לרעב הפיזיולוגי, המופיע לאחר כ-5 שעות ללא אכילה ומתבטא בפאזה קטאבולית לצד לפרופיל הורמונלי היוצר אותות רעב במרכזים היפותלמיים ובראשם ב-Arcuate Nucleus. במציאות המודרנית, התנהגות האכילה מושפעת באופן ניכר מאותות חיצוניים כגון כיבוד בישיבות, זמני ארוחה מוכתבים מראש במקומות עבודה וארוחה כמפגש חברתי או עסקי. המושג תיאבון הדוני, המשמש בתחום חקר ההשמנה, כולל את התהליכים המוחיים המעורבים בהערכת גמול, קבלת החלטות, עיבוד רגש ושליטה עצמית. הוא מערב בעיקר איזורי קורטקס מוחי פרונטאליים ופריאטליים ואת המערכת הלימבית. התיאבון ההדוני בשילוב עם ה“סביבה הרעילה“ הם הצירים המרכזיים במגיפת ההשמנה בעוד שהתיאבון הפיזיולוגי, הקיים במוחנו, בדומה לשאר בעלי החיים מקדמת דנא, ונשלט ע“י מרכזים היפותלמיים לא השתנה במהותו, אם כי יש עדויות הורמונאליות והדמייתיות-מוחיות לכך שגם הוא משתבש בעקבות השמנה.

הקשר בין השמנה לסוכרת

השומן הבטני, הוויסראלי, מתפקד כאיבר אנדוקריני ומגוון הורמונים שמופרשים ממנו, כולל IL-1, IL-6 PAI-1, יוצרים תהליך דלקתי כרוני, מגבירים תנגודת אינסולין ומאיצים אטרוסקלרוזיס. רקמת שומן זו היא דינמית במיוחד מבחינת מוביליזציה של טריגליצרידים אליה וממנה לכבד ולדם הפריפרי, רמות מוגברות של חומצות שומן חופשיות משרות תנגודת אינסולין בכבד ובפריפריה. כמו כן, קיים יחס הפוך בין כמות השומן הביטני לרמות אדיפונקטין, כך שרמות נמוכות שלו במצב של השמנה מרכזית, מטות גם הן את הכף לכיוון תנגודת אינסולין.

 

הגישה הטיפולית להשמנה^2-8

מכסת הקלוריות היומית הנצרכת טיפסה בהדרגה במהלך שלושת העשורים האחרונים, בסביבת החיים המודרנית, בכ-300 קלוריות ליום ומאידך, הצטמצמה ההוצאה האנרגטית ב“זכות“ הטכנולוגיה והאורבניזציה, ב-100-200 קלוריות בממוצע ליום. ישנם חישובים אחרים של העודף הקלורי היומי המבוססים על קצב העלייה במשקל על פני שנים באוכלוסיות מערביות והם מובילים לנתון מפתיע ונמוך בהרבה: עודף של 15-50 קלוריות ליום לאדם עומד בבסיס מגיפת ההשמנה. המשמעות של הפרש אנרגטי זעום זה היא שמספיק שינוי מתון באורחות החיים, כגון תוספת הליכה של 1-2 ק“מ ביום וקיצוץ מספר נגיסות בסוף ארוחה, אם יתממש בחלק משמעותי באוכלוסייה, כדי לבלום את המגפה. התערבויות בדרג לאומי נעשות ברחבי העולם בתחומי החינוך והכלכלה במטרה לעצב צרכנות מזון ואורחות חיים בריאים יותר באוכלוסייה, תוך שמירה על חופש הבחירה. 

 

ניתן להפחית משקל בתקופה של שבועות או חודשים של “דיאטה“, במובן של הפחתה קלורית, כמעט ללא תלות בסוג הדיאטה. עם זאת, צמצום מסת השומן מלווה בירידה של רמות הלפטין בסרום ועמם שינויים הורמונאליים נוספים המביאים לשפעול המסלולים העצביים והאנדוקריניים אשר מגבירים אותות רעב ודחף לחיפוש מזון ומצמצמים קצב מטבולי בסיסי. ההסתגלות המובנית הזו גורמת לכך ששלב התחזוקה - maintenance - של משקל מופחת הינו משימה (כמעט) בלתי אפשרית. עם הגעה ל“משקל יעד“ בעקבות דיאטה, נכנס לתמונה קושי נוסף: כדי לשמור על משקל זה יש צורך להתמיד בתכולה קלורית מופחתת בהשוואה לזו שטרם הדיאטה, בהתאם לקצב המטבולי הבסיסי החדש, המופחת. אם בוחנים את שיעור ההצלחה בדיאטה לפי מדד השמירה על המשקל המופחת לאורך זמן (חמש שנים, עשור) השיעורים זעומים ועומדים על כ-20%, במקרה הטוב, לאחר חמש שנים וככל הנראה שיעורים בודדים בהתרחקות נוספת על ציר הזמן. הגישה הטיפולית להשמנה צריכה להיתפס הן על ידי הרופא המטפל והן על ידי המטופל כמשימה לכל החיים, ולא כמבצע זמני. מטופלים מכריזים לעתים על “מבצע ירידה במשקל“ לקראת אירוע, או בשל עגמת נפש מהמצב. מוטב להניאם מתכנית זו, לתאם מטרות מציאותיות ליעד המשקל ולקצב הירידה ולבנות תכנית מותאמת אישית של שינוי באורחות חיים. מילת המפתח היא מתינות: יצירת גרעון אנרגטי יומי של 100-300 קק“ל ביום על בסיס שילוב של דיאטה עם פעילות גופנית תוביל לירידה איטית במשקל תוך מזעור הקיזוזים המטבוליים שהינם חלק ממנגנון העמידות לרעב, שתוארו לעיל. מחקרים רבים מראים כי הפחתת 5%-10% מהמשקל, גם כשהעודף הקיים גדול בהרבה, מניבים שינויים אנדוקריניים ומטבוליים משמעותיים, כולל הפחתת התנגודת לאינסולין, שיפור פרופיל הליפידים והפחתת תחלואה קרדיווסקולרית. שאלה נפוצה בקרב מטופלים היא מה עדיף: 2-3 ארוחות גדולות ביום או 6 ארוחות קטנות. אין ביסוס חד משמעי לאחת מאפשרויות אלה. לעתים המלצות של דיאטניות ל-6 ארוחות ביום מובילות מטופלים לאכול למרות שאינם רעבים, לעתים עם הזרקת אינסולין, מצב שגוי מבחינה מטבולית. רצוי לעודד את המטופל לאמץ תפריט ארוחות המתאים להעדפותיו האישיות והפיזיולוגיות. מחקר עדכני הראה כי 2 ארוחות גדולות ביום עדיפות על 6 ארוחות קטנות, מבחינת פרופיל מעבדתי ושיעור הירידה במשקל, כשמדובר בדיאטה המיועדת להשראת ירידה מתונה במשקל⁹. הגישה למטופל הסוכרתי השמן צריכה להיות מותאמת אינדיבידואלית לגילו, למחלותיו הנלוות, לפרופיל הסוכרת שלו, לדרגת עודף המשקל שלו וכמובן, למידת המוטיבציה. פרק נפרד עוסק בהמלצות לדיאטה במטופל הסוכרתי. “על קצה המזלג“: החלוקה לאבות מזון כמקורות קלוריים הינה: שומנים עד 30%, חלבונים %20 ופחמימות עד 50%. השאיפה היא  לצרוך פחמימות מורכבות כגון לחם מקמח מלא ודגנים ולצמצם למינימום צריכת סוכרים, לבסס את תכולת השומן על שומנים בלתי רוויים ובראשם שמן זית ולהמנע משומנים מהחי ומשומנים בתצורת “טרנס“, הנוצרים בעיקר בתהליך הפקת שומן מוצק משומנים מן הצומח.

מעקב רטרוספקטיבי ממושך אחר כ-6,000 אנשים שירדו במשקל באמצעות דיאטה ופעילות אפשר זיהוי הקווים המשותפים לאותם אנשים שהצליחו לשמור על משקלם לאורך זמן:

1. מעקב ותיעוד סדיר של המשקל, הדיאטה והפעילות הגופנית.

2. התמדה אדוקה בפעילות גופנית, בשאיפה כשעה פעילות אירובית מתונה ביום.

3. אכילת ארוחת בוקר.

4. צמצום סך הקלוריות משומן בדיאטה.

 

פעילות גופנית הינה חלק הכרחי ואינטגרלי בטיפול בהשמנה, ובדומה לדיאטה צריכה להיות מותאמת אינדיבידואלית למטופל תוך התחשבות בגילו, במחלות נלוות ובהעדפותיו. בנוסף להוצאת הקלוריות הישירה בזמן פעילות גופנית, תוספת של כ-50% מסך זה מושקעת ביממה שלאחר מכן, בהגברה זמנית של הקצב המטבולי הבסיסי. בנוסף, מניבה פעילות גופנית שלל תועלות בריאותיות: צמצום אובדן מסת שריר, שיפור כושר לב-ריאה, צמצום גורמי סיכון נלווים להשמנה ובראשם התנגודת לאינסולין והשראת תחושת בריאות וחוסן. מומלצת פעילותבאינטנסיביות מתונה, כלומר עם הגעה לדופק של %60%-70 מהדופק המקסימלי, במשך 30-45 דקות, 4-5 פעמים בשבוע. כאשר המטרה היא הפחתת משקל, פעילות גופנית של 60 דקות 5 פעמים בשבוע תביא לתוצאות מיטביות במובן של ירידה במשקל תוך צמצום הדעיכה בקצב המטבולי הבסיסי.

 

הגישה הפרמקולוגית להשמנה יחודית (ובעייתית) בכך שהיא מבטאת נסיון להתערב במסלולים מוחיים תקינים במהותם, האחראים על תיאבון ומאזן אנרגיה. מסלולים אלה מעוצבים אבולוציונית כמערך רשתות עצבי-אנדוקריני מרובה גיבויים והם כוללים רצפטורים דופמינרגיים, סרוטונרגיים, קנבינואידיים, אופיואידיים, רצפטורים ל-GLP-1 ונוספים. העובדה כי מדובר במערכת תקינה (אם כי נוטה להשתבש בעקבות השמנה, אך כנראה לא כגורם הראשוני לה) ומרובת גיבויים כוללת את שני המקורות העיקריים לכשלונות שנצפו עד כה בתחום: א. ריבוי הגיבויים של המערכת מצמצם את מידת ההשפעה של חסימה נקודתית במסלול ספציפי. ב. התערבות במסלולים אבולוציוניים הקשורים באופן הדוק למטבוליזם ולהשרדות עלולה להביא למחלה/תופעות לוואי נוירולוגיות ונפשיות. RIMONABANT (אקומפליה), לדוגמה, כחסם רצפטורים קנבינואידיים מרכזיים, נתפס כתרופה מבטיחה להשמנה אך התגלה כמשרה דיכאון ונטיה אובדנית והוסר מהמדפים. התרופה היחידה המאושרת כיום לטיפול בהשמנה הינה תכשיר הפועל פריפרית על אנזים במעי, אורליסטט (קסניקל). בנוסף אליה, תרופות המיועדות לאינדיקציות אחרות עשויות להועיל להשמנה במצבים שיפורטו בהמשך). תכשיר המשלב בופרופיון עם נלוקסון (מעכב סינפטי של reuptake דופמין ונוראדרנלין שאושר לטיפול בדיכאון ולגמילה מעישון ואנטגוניסט רצפטורים אופיואידים בהתאמה) נמצא בשלבי מחקר קליני פאזה III ומחקרים קליניים בפאזות II, III בוחנים נגזרות של הורמונים וחלבוני מעי כגון גרלין, PYY, אמילין, PP (פוליפפטיד לבלבי) ואוקסינטומודולין.

 

התרופה מעכבת את האנזים ליפאז במעי הדק ובכך יוצרת תת ספיגה של שומנים עם הפחתת תרומתם הקלורית

בכ-30%. התרופה מאושרת לשימוש במטופלים עם BMI>30 או עם 30-BMI<28 וגורמי סיכון נלווים. התרופה משרה ירידת משקל של 5%-10% בממוצע בשימוש על פני שנה. שימוש ממושך יותר נמצא כמפחית סיכון קרדיווסקולרי באנשים שמנים עם גורמי סיכון נוספים וכן נצפו ירידות בל“ד סיסטולי ודיאסטולי ושיפור בפרופיל הסוכר והשומנים. תופעת הלוואי העיקרית היא צואה שומנית עד כדי אי נקיטה. צמצום תכולת השומן בדיאטה עשוי למנוע תופעה זו. תת ספיגה של ויטמינים תלויי שומן ((A,E,K,D מהווה התוויה למעקב ולנטילת הוויטמינים. 

 

תרופה אנטי אפילפטית אשר משרה ירידה קלה במשקל, ככל הנראה בזכות שילוב של מודיפיקצית מטבוליזם פחמימות ושומנים והשפעה מרכזית על אכילה התקפית. תופעות הלוואי העיקריות: ירידה בריכוז, ישנוניות ופגיעה קלה בזכרון.

 

בייטה (אקסנטייד) וויקטוזה (ליראגלוטייד) הן תרופות לסוכרת מקבוצת האנלוגים לחלבון GLP-1, אינקרטינים, אשר משרה הפרשת אינסולין מתוזמנת לאכילה ובנוסף, ירידת משקל, בסדר גודל של מספר קילוגרמים בממוצע, בזכות דיכוי תיאבון מרכזי במשולב עם האטת העיכול ומעבר המזון במעי. אפקט זה מתבטל עם הפסקת נטילת התרופה. אלו תרופות הניתנות בזריקה תת עורית יומית (ליראגלוטייד) או דו יומית (אקסנטייד) והן משרות ירידה בהמוגלובין המסוכרר בסדר גודל של 1-1.3gr% עם יתרון בולט של איזון רמות סוכר פוסט-פרנדיאליות ללא השראת היפוגליקמיה. תופעות הלוואי העיקריות של קבוצה זו הן בחילה והקאה וקיימת לעתים גם תגובה עורית במקום ההזרקה. התרופות מאושרות במסגרת סל הבריאות למטופלים עם BMI מעל 30 עם סוכרת לא מאוזנת (HbA1c>7.5) תחת שתי תרופות פומיות במינון מלא. אקסנטייד מושהה בשחרור עם הזרקה שבועית מאושר גם הוא לשימוש בישראל. מחקרים בשלבים מתקדמים בוחנים את התועלת שבמתן ויקטוזה לסובלים מהשמנה ללא סוכרת ונראה כי תרופה זו תכנס לשוק באינדיקציה של השמנה או לחולים עם עודף משקל ופרופיל טרום-סוכרתי. 

 

משלב של פנטראמין עם טופירמאט (נגזרת אמפטמינית ותכשיר נוגד-פרכוס אשר מדכא תיאבון, בדגש על אכילה התקפית, בהתאמה) תרופה מאושרת FDA מאז 2012, ניתנת לרכישה בארה“ב.

 

אגוניסט סלקטיבי של רצפטור סרוטונרגי 5HT2C המשרה תחושת שובע והפחתה בצריכה הקלורית10, עבר אישור FDA תחת הגבלות וקריטריונים מיוחדים וצפוי לקבל אישורים במדינת ישראל ככל הנראה במהלך 2014. 

 

שיקולים בהתאמת המשלב לחולה הסוכרתי השמן

תרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה ומגליטינייד משרות תיאבון ועליה במשקל ואם קיימת אפשרות לבחור בחלופות עם הגעה לאיזון טוב, רצוי כך. בעיה דומה מייצגת גם את מגוון סוגי האינסולין, בעיקר קצרי הטווח והמיקסים. בנוסף, תרופות רבות משפיעות על מרכזי התיאבון ומשרות השמנה, בראשן תרופות פסיכיאטריות. מודעות לנושא ושיתוף פעולה מול הפסיכיאטר המטפל חיונית להתאמת המשלב התרופתי.

 אולנזפין, קלוזפין וריספרדל מקבוצת התרופות האנטי פסיכוטיות האטיפיות גורמים להשמנה וחלופות סבירות הן זיפרזדון ואריפיפרזול.

 אמיטריפטלין, קלומיפרמין, אימיפרמין ונורטריפטילין, מקבוצת הטריציקליים משרות השמנה ומוטב לבחור בחלופות מתאימות. 
פרוקסטין, תרופה נוגדת דיכאון, משרה השמנה, וכדאי לבחור כל SSRI אחר.

התרופות האנטי אפילפטיות וולפרואט, טגרטולונוירנטין משרות תיאבון. מוטב טופמקס, במידת האפשר.

 חסמי ביתא וגלוקוקורוטיקואידים במטופל הסובל מסוכרת והשמנה צריכים להינתן באופן מפוקח וזהיר. 

טיפול קוגניטיבי-התנהגותי או פסיכולוגי 

השמנה הינה, לעתים, ביטוי של הפרעות רגשיות המובילות לדפוסי אכילה משובשים, אכילה התקפית, פיצוי לדחק נפשי ושימוש בסוגי מזון מסויימים כמקור נחמה או הרגעה. ישנן גישות טיפוליות נפשיות, קוגניטיביות והתנהגותיות שונות לנושא ומטופלים רבים מפיקים מהן תועלת. כל מפגש רופא-מטופל טומן בחובו פוטנציאל פסיכותרפויטי ובנושא ההשמנה, שמערב אלמנטים נפשיים, גנטיים וסביבתיים, לרופא המשפחה יש יתרון והוא יכול לסייע בהקניית ידע וכלים להתמודדות, בעידוד ותמיכה ובהכוונה לבעלי מקצוע משיקים.