רטיניטיס פיגמנטוזה Retinitis Pigmentosa) RP) היא כותרת למספר מחלות תורשתיות של רשתית העין, שהמאפיין שלהן הוא אובדן ראייה מתקדם של שדה הראייה ההיקפי, הפרעות בראיית לילה ובחלק מהמקרים ירידה בחדות הראייה המרכזית. השם רטיניטיס מטעה כיוון שאין מדובר בתהליך דלקתי קלאסי אלא בשינויים ניווניים כרוניים המכונים בשמות חלופיים רבים.
בד בבד עם התפתחות המחקר המולקולרי, נמצאו למעלה ממאה גנים שונים העשויים לגרום למחלה זו, כאשר הביטוי הפנוטיפי ואריאבילי לכל גן ספציפי. במאמר זה נסקור את ההיבטים הקליניים, האבחנתיים ואת התקדמות המחקר והטיפול.
תורשה, שכיחות והסתמנות קלינית
תורשה - RP יכול להופיע בכל סוגי התורשה המנדליאנית: אוטוזומלית דומיננטית (כ-25 אחוז), אוטוזומלית רצסיבית (כ-20 אחוז) וקשור לכרומוזום X (כעשרה אחוזים). פחות מ-50 אחוז מופיעים באופן ספרדי.
שכיחות - המחלה נפוצה בכל העולם בשכיחות של 1:5000, כאשר 1 ל-100 הוא נשא לגן.
הסתמנות קלינית - סיפור המחלה ואריאבילי, אך לרוב עיוורון לילה הוא התלונה הראשונה. החולים מתקשים לתפקד בתנאי חשיכה, כמו נהיגה בחושך או צפייה בסרטים.
אובדן שדה ראייה היקפי לרוב סמוי, אך חלק יתלוננו על ראייה טובולרית, פגיעה מרהיטים בבית או קשיים בפעילות ספורטיבית הדורשת ראייה היקפית (כדורסל).
לפעמים יתלוננו על הבהובי אור קבועים (פוטופסיה).
יש צורך בעץ משפחתי ולפעמים בדיקת בני המשפחה כדי לקבל נתונים לסוג התורשה. צריך לתחקר שימוש בתרופות שלעתים עלולות לגרום להסתמנות דומה ל-RP (כמו פנוטיאזינים).
ההסתמנות הקלינית אינה אחידה. חדות הראייה נעה בין 6\6 לעיוורון ללא הרגשת אור. תגובות אישון אפשר שיהיו תקינות או שידגימו ליקוי אפרנטי. מבחינת המקטע הקדמי, חלק מהמקרים יפתחו קטרקט, במחציתם הירוד ממוקם תת קופסיתי אחורי.
הפונדוס עשוי להימצא תקין בשלבים הראשונים. בהמשך, בשלבים המתקדמים יותר, ניתן להבחין בפיגמנטציה אופיינית ברשתית, אזורים אטרופיים של רקמת ה-RPE, חיוורון עצב ראייה והיצרות עורקיקים. שכיח לצפות בתאים בזגוגית ולרוב הרפלקס הפובאלי מופרע.
מעורבות סיסטמית
בחלק מהמקרים קיימת מעורבות סיסטמית ולרוב מדובר בהפרעות שמיעה כמו תסמונת USHER (קיימת בכעשרה אחוזים ממקרי ה-RP).
Kearns-Sayre Syndrome כוללת צניחת עפעף, אופטלמופלגיה חיצונית, הפרעה בהולכה לבבית ופיגמנטציה רטינלית. ביצוע תרשים אק"ג עשוי לאפשר טיפול ולהציל חיים.
יש גם תסמונות סיסטמיות נוספות כמו מחלות אגירה שהפיגמנטציה הרטינלית היא חלק מהתמונה הקלינית.
באבחנה המבדלת יש לכלול שינויים ניווניים ברשתית הקשורים לגיל, מחלת בסט, סיבוך מטיפול בקלורוקוין, סיפיליס ועוד.
פתופיזיולוגיה
מדובר ב-Rod Cone Degeneration כאשר הפגם הגנטי גורם למוות התאים (אפופטוזיס). לרוב מעורבים תאי ה-Rods ובשכיחות נמוכה יותר נפגעים תאי ה-Cones ולפעמים תאי ה-RPE.
קיצור הסגמנט החיצוני של הפוטורצפטורים מהווה את הסימן הראשון, כאשר בהמשך תא הפוטורצפטור מת. הפגיעה במידפריפריה גורת להיעלמות תאי ה-Rods ולפגיעה מתאימה בשדה הראייה.
נמצאו עשרות גנים שונים שפגיעה בהם גורמת למחלה. לדוגמה, כ-30 אחוז ממקרי תורשה אוטוזומלית דומיננטית נגרמים עקב פגיעה בגן הגורם לייצור רודופסין. פגיעה זו גוררת את התפתחות המחלה כולה.
בירור אבחנתי
חשוב לשלול גורמים סיסטמיים או אחרים המדמים RP.
בדיקת סרולוגיות לסיפיליס, טוקסופלזמוזיס (במידת הצורך).
בדיקת סרום ל-Phytanic Acid עשויה להעיד על Refsum Disease המלווה בהפרעות נוירולוגיות אחרות.
רמת סרום ל-Ornithine תגלה Gyrate Atrophy.
ביצוע תרשים אק"ג נדרש לשלול Kearns-Sayre Syndrome.
פרופיל שומני מלא לגילוי Abetalipoprotenemia.נוגדנים לרשתית (במיוחד Anti Recoverin Antibodies) עשויים להיות קשורים בתהליך נאופלסטי.
לאנגיוגרפיה עם פלואורסצאין חשיבות לגילוי בצקת מקולרית הקיימת בחלק מהמקרים של RP. לאותו יעוד עשויה לשמש בדיקת OCT.
לבדיקת ERG חשיבות מכרעת במישור האבחנתי והיא עשויה לגלות הפרעה קלה בתפקוד הפוטורצפטרים. ממצאי הבדיקה בדרך כלל יעידו על ירידה דיפוזית בתפקוד ה-Cones and Rods עם דגש בירידת תפקוד ה-Rods.
קיימת הנחתה בגלי A and B כיוון שהפגיעה היא באזור הפוטורצפטרים או ה -RPE.
ב-Cones Dystrophy נצפית פציעה סלקטיבית בתפקוד ה-Cones.
Fundus Albipunctatus - קיימת ירידה חמורה במשרעת הגלים אולם הבדיקה הופכת לתקינה לאחר תקופת הסתגלות בת מספר שעות.
EOG - תוצאות הבדיקה יהיו בקורלציה ל-ERG, וכשזה מופרע, גם ה-EOG יימצא לא תקין. חשיבותו הייחודית היא במצבים כמו Best Disease שבה ממצאי ה-ERG תקינים אולם ה-EOG יימצא לא תקין. EOG לרוב אינה מוסיפה אינפורמציה משמעותית, אולם עשויה לשקף תפקוד ה-Cones במקרים שבהם חדות הראייה ירודה.
לבדיקות שדה ראייה חשיבות רבה באבחנה ובמעקב. פגמים בשדה במידפריפריה עשויים לגרום ל-Ring Scotoma ובהמשך בהתרחבות הפגמים להיקף לראייה טובולרית.
אף שמרבית החולים לא יתלוננו על בעיה בראיית צבעים, בתבחין מתאים נגלה לרוב פגמים בכחול-צהוב.
Contrast Sensitivity לרוב יהיה מופרע הרבה יותר מחדות הראייה.
ייעוץ וסיווג גנטי עשוי לגלות את הפגם המולקולרי, לאפשר הערכה פרוגנוסטית ובאופק רואים שההנדסה גנטית תאפשר טיפול יעיל למחלה.
ממצאים היסטולוגיים יצביעו על שינויים אטרופיים של הרשתית הסנסורית מלווים בשגשוג תאי ה-RPE.
טיפול תרופתי
הטיפול ב-RP מוגבל. יש צורך למקסם את הראייה המרכזית ברפרקציה מיטבית, ובמקרים המתאימים להתאים עזרי ראייה למטלות הספציפיות, כולל אביזרי הגדלה ותפקוד בלילה.
לביקורת שנתית הכוללת בדיקת שדה ראייה חשיבות רבה. תוצאות הבדיקות יעידו שהמחלה איטית ואינה מאיימת באופן מיידי בהחמרת מצבו של המטופל.
כך יתאפשר חזרה לתפקוד נורמלי ככל שניתן, תינתן הזדמנות לחולים לקבל הדרכה בסיוע למימוש זכויות חוקיות בהקלות בהתאם למצבם ויתאפשר לקבל טיפולים חדשניים שמבצבצים באופק.
תרופות שונות מוצעות לחולים אולם אף לא אחת מהן הוכחה כיעילה בצורה ודאית.
Vitamin A\Beta-carotene - תכשירים אנטיאוקסידנטיים עשויים לשפר את תפקוד הפוטורצפטורים, אולם יש להודות כי אין הוכחה מדעית לכך. בעבודה שפורסמה לאחרונה נמצאה כי טיפול ברמות גבוהות של Vitamin A Palmitate (עד 15,000 יחידת ליום) הפחית את שכיחת ה-RP בכשני אחוזים לשנה. מובן שיש לשקול יתרון טיפולי זה ביחס לטיפול ממושך ברמות גבוהות העלול להזיק.
מינון ה-Beta-carotene הוא 25,000 יחידות ליום.
Docosahexaenoic acid - DHA - מדובר בחומצות שומן Omega-3 בלתי רוויות, שלגבי יעילותן בטיפול התקבלו בסקרים שונים תוצאות ERG סותרות שאינן חד משמעותיות.
טיפול סיסטמי ב-Acetazolanide עשוי לשפר בצקת במקולה הקיימת בחלק מהמקרים של RP. לא נמצאה הוכחה ליעילות הטיפול בתרופה זו טופיקלית.
טיפול בתכשירים מסוג Calcium channel Blockers עשוי להניב השפעה טובה, אולם נכון להיום גם תרופה זו נמצאה בסדרות רבות כבלתי רלוונטית.
טיפול ב-Calcium channel blockers בחיות מעבדה הוכיח השפעה חיובית בחלק מהעבודות. אין המלצה טיפולית בתכשיר זה.
Lutein\Zeaxanthin הם פיגמנטים מקולריים שהגוף אינו יכול לייצרם בעצמו ולכן ניתן לקבלם ממקור תזונתי בלבד. חושבים כי תפקיד פיגמנט זה להגן על הרשתית מפני נזק אוקסידטיבי, והוכח שרמתו עולה באספקתו כתוספת תזונתית במזון. השפעתו על התקדמות ניוון הרשתית הקשור לגיל נבדקת בימים אלה במחקר מבוקר רב מרכזי
Age-Related Eye Disease Study II) AREDS II).
במקרים רבים ניתנו תרופות אחרות (חומצה אסקורבית, אוכמניות), אולם אין הוכחה ליעילותן.
יש תרופות העלולות להזיק לחולים ב-Isotretinoin (Accutane) .RP ניתן לטיפול
בacne-, נמסרו דיווחים על החמרה בראיית לילה, תוצאות ERG והסתגלות לחשיכה, ולכן רופאים רבים אינם ממליצים לקבלו אצל חולים ב-RP.
Sildenafil) Viagra) - תרופה המשמשת להפרעות בזקפה. דווח על שינויים בראייה, פוטופסיה ושינויים ב-ERG בעקבות נטילת התרופה. התרופה משמשת כמונעת פעילות PDE5 ופחות של PDE6. ידוע שמוטציה בגן PDE6 עלולה לגרום ל-RP ולכן הדרך לכרוך החמרת RP בשימוש בתרופה לגמרי מובן.
ויטמין E במינון גבוה של 400 IU\D הוכח כבעל השפעה מזיקה.
טיפולים נוספים
ניתוח קטרקט במקרי RP מתקדמים ומתאימים עשוי לשפר משמעותית את הראייה, אולם בכל מקרה יש להנמיך ציפיות.
שימוש ב-Growth Factors - בניסיון בחיות מעבדה הוכח כי Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) יעיל בהאטת ניוון רשתית. לכן הוחל בעבודה מבוקרת להזרקת תאי RPE לזגוגית העין כדי לשפר את הפרוגנוזה בחולי RP.
השתלות - בניסיון בחיות מעבדה הושתלו רקמות רשתית או תאי RPE תחת לחלל הרשתית. המחשבה היא לטפל באותם מקרי RP שהם הליקוי באזור ה-RPE דומיננטי.
כמו כן נבדקות אפשרויות להשתלת תאי גזע (ממקור אמבריוני או ממח עצם) אך עדיין אין התקדמות משמעותית בנסיונות בחיות מעבדה.
Retinal Prosthesis - כיוון שתאי הגנגליאון נותרים תקינים נבדקו בחיות מעבדה ובבני אדם, השתלת שבב ממיר אופטי על פני הרשתית משולב עם מצלמה המותקנת במסגרת משקפיים. באחד הניסויים אדם עיוור ללא הרגשת אור בשל RP החל לראות אור בהכוונה מלאה. נבדקים פיתוחים אחרים במיקום סאברטינלי, עדיין ללא תוצאות חד משמעותיות. נדגיש, כי טכנולוגיה זו של Retinal Prosthesis עדיין נסיונית ואינה בשימוש קליני.
Gene Therapy - עדיין במחקר, בתקווה שניתן יהיה להחליף חלבון פגום תוך שימוש בנשא של DNA.
בניסיון על כלב שחולה ב-Leber Congenital Amaurosis הצליחו בעזרת נשא וירלי להפעיל חלק מתאי ה-RPE לייצר חלבון חסר ולאפשר ראייה של הכלב. ניסיון דומה בעכבר צלח אף הוא. המחקר מתקדם וכבר מתוכננת פאזה ראשונה במחקר מדעי מבוקר.
יש לזכור כי את הטיפול יש להפעיל ספציפית לכל גן פגום, כך שייתכנו עשרות רבות של נשאים וירליים שיצטרכו לעשות את העבודה. ברור שכמה מהנזקים אינם הפיכים, אך יש מקום לתקווה שניתן יהיה לטפל ולשפר את איכות חייהם של המטופלים.
דיאטה - אף שאין הוכחה מדעית, לרוב ממליצים על דיאטה מאוזנת המכילה ירקות ירוקים.
קרוב לודאי שחשיפה רחבה לאור אינה טובה לחולים כיוון שהיא גורמת ליצירת רדיקלים חופשיים בכמות רבה ומכבידה על יכולת הרגנרציה.
שימוש בעדשות מסנני קרינה אולטרא-סגולית עשוי להיות מועיל לחולים עם RP.
לסיכום, בייעוץ למטופלים יש להדגיש שמהלך המחלה איטי ולכן צפויה הידרדרות איטית במשך שנים רבות, כך שרוב המטופלים יוכלו לתפקד בעבודה מתאימה (שאינה כוללת לדוגמה, נהיגה). המחקר בנושא רב והאור בקצה המנהרה הולך וגדל.
ד"ר יעקב קרפ, מנהל המרכז לבריאות העין במרפאת זבולון מקבוצת שירותי בריאות כללית, חיפה. ד"ר נורית מטלון, מומחית לרפואת עיניים במרכז הרפואי כרמל מקבוצת שירותי בריאות כללית