מלנומה של הענביה

מלנומה של הענביה (Uveal Melanoma) מופיעה בשכיחות של כשישה עד שמונה חולים חדשים למיליון נפש בשנה. בישראל השכיחות היא כשבעה מקרים חדשים למיליון נפש בשנה, כך שכל שנה מאובחנים בארץ כ-50 מקרים חדשים.

המלנומה של הענביה היא גידול של הגיל המבוגר, כשהגיל הממוצע להופעתה הוא 55 שנה. גידולים אלה תוארו גם בילדים, אך הם נדירים מאוד מתחת לגיל 20. המלנומה שכיחה יותר בבעלי עור בהיר, שיער בלונדיני ועיניים בהירות, ואכן שכיחותה הגבוהה ביותר היא במדינות סקנדינביה. בארץ היא נמצאת בשכיחות גבוהה יותר בקרב יוצאי אירופה וצפון אמריקה, בערך פי שלושה עד פי ארבעה מאשר בקרב יוצאי אסיה וצפון אפריקה. מלבד היות האדם בהיר (light-colored complexion), גורמי סיכון אחרים להופעת המלנומה הם מצבים של יתר פיגמנטיות בעין כ-melanosis oculi ו-oculodermal melanocytosis, dysplatic nevus syndrome ועישון. לא ידועה העברה גנטית של המלנומה של הענביה, ומצבים של יותר ממקרה אחד במשפחה נדירים מאוד. כן, לא נמצא כל קשר בין קרינת קרניים אולטרסגוליות והופעת המלנומה של הענביה. ואכן, בעוד שכיחות המלנומה של העור עלתה מאוד בעשרות השנים האחרונות, הרי לא חל כל שינוי בשכיחות הופעת המלנומה של הענביה.

המלנומות של הענביה מחולקות לשתי קבוצות עיקריות: המלנומות של הקשתית (iris) (תמונה 1) המהוות כחמישה אחוזים מהמלנומה של הענביה והמלנומות של הענביה האחורית - גוף העטרה (ciliary body) (תמונה 2) המהוות כעשרה אחוזים מהמלנומות, והדמית (choroid) (תמונה 3) המהוות כ-85 אחוז מהמלנומות. חלוקה אסימטרית זו אינה מקרית אלא נובעת מהתנהגות ביולוגית שונה של המלנומות בשתי הקבוצות. בעוד התמותה ממלנומה של הקשתית היא אחוז אחד עד ארבעה אחוזים, הרי התמותה ממלנומה של הענביה האחורית היא כ-20 אחוז בחמש שנים וקרוב ל-50 אחוז לאחר 15 שנה מאבחונה.

תמונה מס' 1. מלנומה של הקשתית

תמונה מס' 2. מלנומה של גוף העטרה הנראית מאחורי העדשה

תמונה מס' 3. מלנומה גדולה של הדמית עם הפרדות רשתית בחלק תחתון של הקרקעית

המלנומה של הקשתית מאובחנת כעשר שנים בממוצע מוקדם יותר מזו של הענביה האחורית. בדרך כלל החולה פונה לרופא העיניים בתלונה של נגע פיגמנטי בקשתית, שאותו ראה בעצמו או שמישהו מקרוביו הפנה את תשומת ליבו לכך. לעומת זאת, הסימפטומים העיקריים אצל חולים עם מלנומה של הדמית וגוף העטרה הם סימפטומים ויזואליים הכוללים, בין היתר, ירידה בחדות הראייה, הפרעה בשדה הראייה והפרעות ראייה אחרות. כיום רבות מהמלנומות מתגלות בבדיקה אקראית אצל רופא עיניים שאליו פונה החולה מסיבות אחרות.

אבחון

בגלל נדירותן של המלנומות של הענביה, אבחון נכון נעשה באחוזים גבוהים יותר במרכזים המתמחים בגידולי עיניים, שבהם השכיחות של טעות באבחון נמוכה מאוד, למרות העובדה שדווקא בהם משתמשים באמצעי אבחון מועטים. שני אמצעי האבחון העיקריים ולעתים היחידים של מלנומה של הענביה הם הבדיקה הקלינית והאולטרסאונד של העין.

מרבית הנגעים הפיגמנטיים של הקשתית, גם הגדולים שבהם, אינם מלנומה. המראה הקליני והעדות לגדילה של הנגע בקשתית הם החשובים ביותר לאבחנה. אולטרסאונד של העין בתדר גבוה (high frequency) עוזר במדידת הנגע בקשתית ובהגדרת מיקומו, בעיקר בבדיקת מעורבות של גוף העטרה, עובדה חשובה לפרוגנוזה. לאנגיוגרפיה עם פלוארסצין ערך מועט באבחנת מלנומה של הקשתית. לעתים יש לשקול ביופסיה של הנגע, הנעשית דרך היקף הקרנית כשהצורך בטיפול הוא בספק.

אמצעי האבחון העיקריים של מלנומה של הענביה האחורית, בעיקר זו של הדמית, הם: בדיקת קרקעית העין, רצוי באמצעות אופתלמוסקופ בלתי ישיר הנותן תמונה מקיפה יותר, ובדיקת אולטרסאונד של העין. ב-COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) שבוצע ב-43 מרכזי אונקולוגיה של העין בצפון אמריקה, נמצא שבאמצעות בדיקה קלינית ואולטרסאונד של העין בלבד שיעור הטעות באבחון היה 0.2 אחוזים. תיעוד המלנומה על ידי מצלמה רחבת זווית של קרקעית העין, המאפשרת גם מדידה מדויקת של קוטר בסיס המלנומה ומעקב אחרי תגובתה לטיפול, נכנס לשימוש רוטיני במרכזים רבים (תמונה 4). בבדיקת אולטרסאונד של העין אנו משתמשים בשני modes (תמונה 5): ה-B-mode, המדגים את צורת הגידול ומיקומו ואת הקורה ברקמות שסביבו, וה-A-mode, המדגים את תכונות הרקמה והוא החשוב יותר באבחנה מבדלת מנגעים אחרים.

תמונה מס' 4. מלנומה קטנה של הדמית עם מדידה מדויקת

תמונה מס' 5. תמונת אולטרסאונד של מלנומה של הדמית. בחלק עליון B-scan mode ובחלק תחתון A-scan mode

לבדיקת אנגיוגרפיה עם פלוארסצין ערך מועט באבחנה מבדלת של מלנומה של הענביה, והיא אינה מבוצעת באופן רוטיני במרכזים לאונקולוגיה של העין. שיטות הדמיה אחרות, כטומוגרפיה ממוחשבת (C-T Scan) ותהודה מגנטית (MRI) אינן מוסיפות בדרך כלל לאבחנת המלנומה, מעבר למתקבל בבדיקת אולטרסאונד של העין. בניגוד למרבית הגידולים בגוף, לא נעשית אבחנה היסטולוגית של מלנומה של הדמית לפני החלטה על טיפול, וביופסיה של הנגע החשוד נעשית רק במקרים נדירים שבהם יש ספק באבחנה. בשנים האחרונות החלו לבצע במספר מרכזים בעולם ביופסיות ממלנומה של הדמית לצורך הערכה פרוגנוסטית של הגידול.

באבחנה מבדלת של מלנומה של הדמית ניתן לכלול כמעט כל נגע פיגמנטי או כל גוש, גם אם הוא אמלנוטי, הנראה בקרקעית העין.

* Suspicious choroidal nevus.

* Disciform macular or extramacular lesions.

* Congenital hypertrophy of the RPE) CHRPE).

* Choroidal hemangioma.

* Melanocytoma.

* Hemorrhagic detachment of choroid or RPE.

* Metastatic carcinoma of the choroid.

טיפול

מאחר שהמלנומה היא גידול ממאיר תוך עיני המסכן הן את החיים והן את הראייה, הרי המטרה בטיפול היא ראשית הצלת החיים, שנית הצלת העין, ואם אפשר גם הצלת הראייה. עד סוף שנות ה-70 הטיפול המקובל ביותר במלנומות של הענביה היה אנוקלאציה (עקירת עין), אך מאז, במרבית המקרים משתמשים בשיטות המאפשרות שימור העין ולעתים שימוש הראייה, ועקירת העין מבוצעת רק במקרים שבהם המלנומה גדולה מאוד.

ברכיתרפיה - השימוש בלוחיות רדיו-אקטיביות (radioactive plaque), המוצמדות ללובן העין מעבר לגידול ומקרינות אותו באופן מקומי, היא השיטה הנפוצה ביותר לטיפול במלנומה של הענביה. בעבר החומר העיקרי שהיה בשימוש בברכיתרפיה היה Cobalt-60, אך ב-20 השנים האחרונות הלוחיות הרדיו-אקטיביות העיקריות שבשימוש מכילות Ruthenium-106 (בעיקר באירופה וגם בארץ) או Iodine-125 (בעיקר בארה"ב). הטיפול בברכיתרפיה מאפשר הקרנה במינון גבוה לגידול, כפי שנחוץ במלנומה, בעוד החלקים הנורמליים של העין בסביבת הגידול סופגים קרינה במינונים נמוכים יחסית. בשיטה זו, ההצלחה המקומית בטיפול במלנומה היא כ-96 אחוז. ברוב המטופלים הגידול קטן בגודלו (תמונה 6), באחרים מקבלים השטחה מוחלטת של הגידול והצטלקות (תמונה 7), ובאחרים אין שינוי בגודל המלנומה, אם כי ניתן לראות בו שינויים בבדיקה קלינית ובאולטרסאונד. גדילה מחודשת של הגידול נצפית בכארבעה עד חמישה אחוזים מהמלנומות המטופלות. תופעות הלוואי העיקריות של הקרנת הגידול הן רטינופתיה הקרנתית ונוירופתיה אופטית הקרנתית, שפוגעות בראייה בכמחצית מהמטופלים.

תמונה מס' 6. מלנומה של הדמית שטופלה על ידיי ברכיתרפיה. משמאל, לפני טיפול ומימין, הקטנה לאחר טיפול

תמונה מס' 7. הצטלקות באזור שבו היתה מלנומה שטופלה על ידי ברכיתרפיה

במקומות מסוימים בעולם מציעים למטופלים הקרנה של חלקיקים טעונים (charged particle radiation), בדרך כלל פרוטונים או יוני הליום, שנמצאה יעילה בטיפול במלנומה של הענביה. בטכניקה זו יש לסמן את הגידול על ידי לוחות טנטלום המוצמדות ללובן העין סביב הגידול בניתוח. הקרינה בשיטה זו היא הומוגנית יותר, והתגובה לטיפול דומה לתגובה לברכיתרפיה. החיסרון העיקרי בטיפול זה הוא שההקרנה פוגעת לעתים קרובות במבנים במקטע הקדמי של העין ובעפעפיים. שכיחות הגלאוקומה הנאו-וסקולרית לאחר טיפול זה היא כעשרה אחוזים, ושכיחות הפגיעה בראייה דומה לזו שלאחר ברכיתרפיה.

קרינה חיצונית קונבנציונלית אינה יעילה בטיפול במלנומות של הענביה. בשנים האחרונות מומחים במספר מרכזים באירופה משתמשים בשיטות קרינה חיצונית מיוחדות כ-fractionated stereotactic radiotherapy ו-gamma knife radiosurgery, ומדווחים על תוצאות טובות. במרכז שלנו התחלנו להשתמש בשיטות אלו בצורה סלקטיבית.

אנוקלאציה היא עדיין אחת השיטות המקובלות לטיפול במלנומה של הענביה. במרכזים לאונקולוגיה של העין נהוג להציע טיפול באנוקלאציה במקרים של גידולים גדולים מאוד (extra-large), שהם גידולים בעלי קוטר מעל 20 מ"מ ו/או גובה של מעל 10 מ"מ, בהם הסיכוי להצליח בטיפול באמצעים האחרים קטן יותר, והסיכוי לסיבוכים כתוצאה מהטיפול, המצריכים אנוקלאציה בהמשך, גדול יותר. יש מנתחים שבזמן הניתוח מכניסים שתל לארובה, אליו מחברים את השרירים החוץ-עיניים. אחרים, המבצעים אנוקלאציה רק במקרים של גידולים גדולים מאוד, לא מכניסים שתל, על מנת לעקוב ביתר קלות אחרי חזרה אפשרית של הגידול בארובה.

הסרה כירורגית של המלנומה מבוצעת על ידי אונקולוגים של העין בחלק מהמקרים. אירידקטומיה (iridectomy) נעשית במקרים רבים מלנומה של הקשתית, ובמקרים בהם יש מעורבות גם של גוף העטרה ניתן לבצע iridocyclectomy. מנתחים מעטים מבצעים הסרה כירורגית של גידולים של הדמית דרך קיר העין. ניתוחים אלה דורשים מיומנות גבוהה. בגלל ממצאים היסתופתולוגיים של חדירת הגידול ללובן ולעתים לרשתית, יש המוסיפים לכריתה טיפול הקרנתי מקומי - ברכיתרפיה. מרכזים בודדים מבצעים במקרים מעטים כריתה פנימית של הגידול באמצעות vitrectomy.

היפרטרמיה (חימום על ידי TTT (Transpupillary Thermotherapy - נמצא בשימוש בשנים האחרונות במספר מרכזים. לאור הנתונים שלאחר טיפול זה יש אחוז גבוה של חזרה מקומית של המלנומה. טיפול זה הוא בשימוש כיום בדרך כלל במשולב עם ברכיתרפיה, במטרה להקטין את מינון הקרינה.

טיפולים סיסטמיים ככימותרפיה ואימונותרפיה אינם יעילים בטיפול במלנומה הראשונית של הענביה, והם בשימוש בעיקר בנסיונות לטפל בגרורות המלנומה.

במשך שנים רבות היו חילוקי דעות לגבי הטיפול היעיל יותר במלנומה של הענביה. כיום ברור שאין הבדל מהותי מבחינה פרוגנוסטית בין הטיפולים השונים שהוזכרו לעיל, והתמותה ממחלה גרורתית של המלנומה דומה לאחר סוגי טיפול שונים. לאחר שבמשך שנים נאספו נתונים לגבי יעילות הטיפולים במחקרים רטרוטספקטיביים, בשנת 1986 הוחל במחקר הקליני החשוב ביותר על הטיפול במלנומה של העין, ה-COMS, שהוא מחקר פרוספקטיבי. במחקר זה, לאחר מעקב של עשר שנים אחרי מטופלים עם גידולים בינוניים שטופלו על ידי ברכיתרפיה או על ידי אנוקלאציה, נמצא שהתמותה היתה דומה בשתי קבוצות הטיפול.

פרוגנוזה, גורמים פרוגנוסטיים וגרורות

למרות ההצלחה הגבוהה בטיפול המקומי במלנומה של הענביה, הפרוגנוזה לחיים של החולים לא השתנתה משמעותית ב-50 שנה האחרונות והתמותה נשארה גבוהה מאוד. גרורות ממלנומה של הענביה מתפתחות בדרך כלל קודם בכבד, ולעתים הכבד הוא איבר המטרה היחיד לפיזור גרורתי. איברי מטרה אחרים הם, בסדר יורד: הריאות, העור והעצמות. גרורות של מלנומה של הענביה למערכת העצבים המרכזית נדירות. היות שהכבד הוא בדרך כלל איבר המטרה הראשון לגרורות, יש למקד בו את הבירור הסיסטמי לשלילת גרורות ולבצע הדמיה של הכבד ובדיקת דם לתפקודי כבד. אנו ממליצים על סקירת אולטרסאונד של הכבד, שהיא בדיקה זולה יחסית וללא הקרנה, ועל בדיקת דם לתפקודי כבד פעם בחצי שנה. במקרים חשודים ניתן לבצע בדיקות הדמיה אחרות של הכבד ב-CT ,MRI ו-PET-CT. בדיקות הדמיה לאיברים אחרים, כמו הריאות, אינן מוסיפות כל עוד הכבד תקין.

בשנים האחרונות אנו מובילים מחקרים לאיתור סמנים למחלה גרורתית של המלנומה של הענביה בסרום של מטופלינו, ועד עתה איתרנו ארבעה סמנים: Osteopontin, S-100, MIA ו-TPS. למרות שבדיקת הסמנים היא עדיין בשלבי מחקר, הרי לאור יעילותם אנו כבר משתמשים בהם לאבחון מוקדם של מחלה גרורתית במטופלים.

באותם חולים שבהם מתפתחות גרורות לכבד נעשים במספר מרכזים, כולל במוסדנו, נסיונות לטפל בגרורות אלו, כל עוד הן מוגבלות לכבד. הטיפולים כוללים כריתה חלקית של הכבד הנגוע, כימותרפיה עורקית תוך כבדית וטיפול על ידי חיסונים המופקים מתאי הגרורות של המטופלים. תוצאות הטיפולים במקרים המאובחנים מוקדם מעודדות מאוד, עם הארכת חיים לשנים (מנסיוננו, עד עשר שנים), לעומת תמותה כעבור שישה עד 12 חודשים מגילוי הגרורות ללא טיפול.

בבואנו לדון בגורמים הפרוגנוסטיים של מלנומה של הענביה, ניתן לחלקם לארבע קבוצות: גורמים פרוגנוסטיים קליניים, גורמים פרוגנוסטיים היסטולוגיים, גורמים פרוגנוסטיים מרקמה המושגת בביופסיה, כמו ביופסיית מחט, וגורמים פרוגנוסטיים שניתן לאתרם באמצעים לא חודרניים.

בין הגורמים הפרוגנוסטיים הקליניים של מלנומה של הענביה האחורית, החשובים ביותר הם: הקוטר המקסימלי של הגידול, גובה / עובי הגידול, מעורבות גוף העטרה, פריצה אל מחוץ לעין, גידול בעל מבנה דיפוזי, גיל מבוגר, גידול הגדל מהר וגידול המגיב מהר לטיפול קרינתי.

בין הגורמים ההיסטולוגיים החשובים ביותר הם: הימצאות תאים אפיתליואידים בגידול, מספר גבוה של מיטוזות, אינדקס פרוליפרטיבי גבוה (נבדק על ידי סמנים אימונוהיסטוכימיים לפרוליפרציה כ-Ki-67 ו-PCNA). מספר גבוה של לימפוציטים בגידול והימצאות תבניות תעלות דם המכילות טבעתיים או רשת של טבעות הנקראים vasculogenic mimicry patterns או extracellular matrix patterns. כן ניתן להפיק מרקמת גידול שהוצאה באנוקלאציה או בכריתה של המלנומה חומר גנטי לאפיון מוטציות בעלי חשיבות פרוגנוסטית, שהחשובות שבהן monosomy-3 ו-trisomy-8. יש שהגדילו לעשות וחילקו את המלנומות על סמך מספר מאפיינים גנטיים לאלה בעלי פרוגנוזה טובה - class-1 ואלה בעלי פרוגנוזה גרועה - class-2.

בשנים האחרונות יש מומחים המבצעים ביופסיות, אם ביופסית דרך ה-pars plana בשימוש במחט או vitrectome, ואם ביופסיה דרך קיר העין, על מנת לקבל רקמה לצורך הערכה פרוגנוסטית. הבעיה בגישה זו היא ההטרוגניות של המלנומה של הענביה, שיכולה להביא להערכה לא נכונה. כמו בביופסיות מאיברים אחרים, גם כאן תשובה חיובית, למשל הימצאות תאים אפיתלואידים או monosomy-3, היא חיובית, אך תשובה שלילית אינה בהכרח שלילית ואולי רק מצביעה על דגימה ממקום לא מייצג.

יש קבוצות מחקר, כמו הקבוצה שלנו, המעדיפות לפתח כלים לא-חודרניים לצורך הערכה פרוגנוסטית של המלנומה של הענביה. בהתבסס על תבניות תעלות הדם הטבעתיות שתיארנו לפני שנים וכיום נחשבות לגורם פרוגנוסטי חשוב, אנו ואחרים הראינו שניתן להדגימן על ידי אנגיוגרפיה באמצעות ICG ושימוש ב-laser scanning confocal ophthalmoscopy, או בשימוש במכשיר אולטרסאונד מיוחד שלא ניתן לרכישה באופן מסחרי.

כאמור לעיל, לאחרונה אנו עוסקים בפיתוח ואיתור סמנים פרוגנוסטיים בסרום של מטופלים עם מלנומה של הענביה, שיכולים להעיד על פיזור גרורתי, ללא צורך באמצעים חודרניים לגידול. התוצאות עד כה מעידות על היכולת לצפות מחלה גרורתית בדיוק גבוה.

לסיכום, המלנומה של הענביה היא הגידול הממאיר התוך עיני השכיח ביותר. זהו גידול של הגיל המבוגר המופיע בשכיחות גבוהה יותר באנשים בהירים. קיים הבדל גדול בהתנהגות הביולוגית בין מלנומות של הקשתית, שהתנהגותן בדרך כלל שפירה, למלנומות של הדמית וגוף העטרה, שהתמותה מהן גבוהה מאוד. באמצעות שני כלי אבחון, הבדיקה הקלינית והאולטרסאונד של העין, ניתן להגיע למידה גבוהה של דיוק באבחנה.

בטיפול במלנומה של הענביה בכוונתנו להציל חיים, עין וראייה. בעוד באמצעי הטיפול הקיימים כיום, אנחנו מצליחים ברוב המקרים להציל את העין ובחלקם גם את הראייה, הרי גם דרכי הטיפול המתקדמות ביותר אינן משפיעות מהותית על התמותה. הפיזור הגרורתי של מלנומה של הענביה הוא קודם לכבד, ולכן ברוטינה של בירור סיסטמי לאיתור גרורות, יש להתמקד בכבד. איתור מוקדם של גרורות לכבד יכול לאפשר בחלק מהמקרים טיפול מאריך חיים.

מציאת גורמים פרוגנוסטיים יעילים תאפשר בעתיד איתור המטופלים שיתאימו לטיפול מונע להתפתחות גרורות והצלת חיים או לטיפול מוקדם עוד יותר בגרורות שיביא להארכת חיי המטופלים.

פרופ' יעקב פאר, מנהל מחלקת עיניים, המרכז הרפואי הדסה והאוניברסיטה העברית, ירושלים, נשיא החברה הבינלאומית לאונקולוגיה של העין

ספרות לקריאה נוספת על מלנומה של הענביה וגידולים תוך עיניים אחרים:

Singh AD, Damato BE, Pe'er J, Murphree AL, Perry JD. Clinical Ophthalmic Oncology. Elsevier, 2007.

American Academy of Ophthalmology,

Basic and Clinical Science Course.

Section 4: Ophthalmic Pathology and Intraocular Tumors. 2007-2008 (revised edition).