נוירומיליטיס אופטיקה - מחלה דמילינטיבית, דלקתית ואידיופתית

נוירומיליטיס אופטיקה (נ"א) המוכרת גם כתסמונת על שם Devic, הינה מחלה דמילינטיבית, דלקתית ואידיופתית הפוגעת בעצבי הראיה ובחוט השדרה ללא מעורבות מוחית משמעותית. הקריטריונים האבחנתיים של נ"א עברו לאחרונה רוויזיה ועוזרים לנו באבחון מדויק של חולי נ"א. בעשור האחרון קיים ויכוח האם נ"א הינה מחלה נפרדת או משתייכת לספקטרום של חולים עם טרשת נפוצה. המאפיינים הקליניים ההדמייתים והמעבדתיים תומכים בכך שנ"א היא מחלה דמילינטיבית התקפית הנפרדת מטרשת נפוצה. הפרדה זו בין חולי טרשת נפוצה ונ"א הינה בעלת חשיבות בטיפול ובמעקב נכון של אותם החולים. בנוסף, יכולתנו להפריד מחלה המתווכת על ידי נוגדנים ספציפיים מבין המחלות הדמילינטיביות המרכזיות, פותחת פתח למחקר, שיקדם אותנו בהבנת הפתוגנזה של יתר המחלות בקבוצה.

במאמר סקירה זה נתאר את ההיסטוריה, האפידמיולוגיה, האבחנה והטיפול בנ"א.

היסטוריה

בשנת 1894 תאר Devic 16 חולים עם אובדן ראיה חד או דו עיני יחד עם טטרהפרזיס או פרהפרזיס, מלווים בממצאים פתולוגים בעצב הראיה ודלקת נמקית בחוט השדרה. בשנת 1999 Wingerchuck וחבריו הציעו קריטריונים אבחנתיים לנ"א. קריטריונים אלו עודכנו לאחרונה לאחר מציאת נוגדנים ספציפיים בסרום החולים (טבלה 1). ב-2004 זוהו לראשונה הנוגדנים המאפיינים את נ"א, המכוונים כנגד תעלת המים Aquaporin-4. זוהי הפעם הראשונה שזוהה אנטיגן שכנגדו מכוונת תגובה חיסונית ספציפית בחולים עם מחלה דמילינטיבית מרכזית.



אפידמיולוגיה

נ"א מהווה כ-1%-3% מהמחלות הדמילינטיביות של מערכת העצבים המרכזית באוכלוסיה הלבנה. מחלה זו שכיחה הרבה יותר באוכלוסיה האסייתית. נ"א מהווה כ-30% ממחלות אלו בהודו ופוגעת ב-15% מהאפרו-ברזילאיים, ב-20%-30% מהיפנים וב-48% מהחולים במזרח אסיה.

לאחר פיתוחה של בדיקה אבחנתית לנ"א (קיומם של נוגדנים כנגד Aquaporin-4) נבדקה שכיחותם של נוגדנים אלו במחלות דמילינטיביות בעלות אופי דומה. נמצא, ש-60% מהמקרים של מיאליטיס ארוכה ונמקית- LETM long extensive transverse myelitis וכן בדלקות חוזרות בעצב הראיה, ניתן למצוא את הנוגדנים כנגד האקואפורין בסרום החולים.

לאורך השנים תוארה תסמונת נוירומיליטית בחולים עם מחלות אוטואימוניות סיסטמיות ביניהן מחלת סיוגרן ולופוס. כמו כן, ישנם תיאורים של נ"א אחרי ובמהלך זיהומים כמו הרפס זוסטר, HIV ,EBV וכן אחרי חשיפה לתרופות כמו קווינולונים.

קליניקה

המהלך האופייני של נ"א, מתאפיין בתחלואה בו זמנית או בשלבים, של מיאליטיס ודלקת בעצב הראייה חד או דו-עינית. אבחנה אפשרית של נ"א צריכה לעלות בכל חולה עם מיאליטיס משמעותית או דלקת בעצב הראיה חמורה או דו-צדדית עם MRI מח תקין. דלקת בעצב הראיה בנ"א נוטה להיות חמורה ולהחלים באופן חלקי בלבד. הדלקת בחוט השדרה בחולי נ"א שונה מזו של טרשת נפוצה והיא מתאפיינת במעורבות נרחבת יותר של חוט השדרה, בדרך כלל לאורך יותר משלושה סגמנטים. הביטוי הקליני האופייני כולל פרהפרזיס או קואדריפרזיס חמור וסימטרי, אובדן תחושה והיעדר שליטה על הסוגרים, דיסאסתזיות חמורות, כאב רדיקולרי ויתכן סימן על שם לרמיט. שיהוקים, בחילה וכשל נשימתי יתכנו משניים לנגע צוארי הנמשך לעבר גזע המח. התכווצויות טוניות התקפיות יתכנו והן שכיחות יותר בנ"א מאשר בטרשת נפוצה, בייחוד במקרים עם אירועי מיליטיס חוזרים. ההתכווציות הטוניות נגרמות קרוב לודאי בשל המיאליטיס החמור והנמקי.

מעבדה והדמיה

קיומה של בדיקת נוגדנים כנגד האקואפורין, החיובית ב-73% מהחולים, עוזרת באבחנה מבדלת בין נ"א והוריאנט האופטיקו-ספינלי של MS ׁ(OSMS) מצד אחד ובין טרשת נפוצה קלאסית מנגד. בעייתיות התבחין של זיהוי נוגדנים כנגד האקואפורין מה-Mayo clinic נובעת מהיותו איכותי ולא כמותי והעובדה שאינו מבוקר היטב. קיימות היום שיטות נוספות לזיהוי נוגדנים כנגד האקואפורין כמו שיטת ה-RIPA. בדיקה זו נעשית בשיטת אימונופרסיפיטציה רדיואקטיבית והינה בעלת ספציפיות גבוהה יותר. לאחרונה, עלה בידינו לפתח במעבדה הנוירואימונולוגית בהדסה עין כרם, שיטה בעזרתה אנו בודקים את קיומם של הנוגדנים לאקואפורין 4.

בדיקת נוזל השדרה גם היא חשובה באבחנה מבדלת בין חולי נ"א וחולי טרשת נפוצה. לרוב חולי טרשת נפוצה (85%-90%) יש נוגדנים אוליגוקלונליים בנוזל השדרה. נוגדנים אוליגוקלונליים מצויים רק בכ-20%-40% מחולי נ"א. בנוסף, נדיר שבטרשת נפוצה יהיו ממצאים של חלבון גבוה ותאים בנוזל השדרה, בעוד שבנ"א שכיח בשלב החריף חלבון מוגבר ויותר מ-50 לימפוציטים בממ"ק.

ההדמיה החשובה לאבחון חולים עם נ"א הינה MRI של חוט השדרה. אופייני שבשלב החריף של המחלה ימצא נגע מרכזי בחוט השדרה הנמשך מעל 3 סגמנטים עם בצקת משמעותית והאדרה עם גדוליניום. בשלב הכרוני, אותו נגע יכול לעבור רזולוציה אך שכיח שתהיה אטרופיה כסימן יחיד למצב אחרי הדלקת.

MRI מח יכול להדגים האדרה של עצב הראייה בזמן דלקת חריפה. בד"כ בתחילת המחלה, MRI של המח הינו תקין או עם מעט שינויים בחומר הלבן התת-קליפתי. הקריטריונים ההדמייתים של טרשת נפוצה הינו אחד הקריטריונים הנדרשים אך לא הכרחיים לאבחנה של נ"א. למרות זאת, מספר מחקרים שנעשו לאחרונה הצביעו על שכיחות גבוהה של נגעים תת קליפתיים אסימפטומטיים ב-MRI המוחי של חולי נ"א בשלב מתקדם יותר של מחלתם9. ממספר סדרות שתוארו לאחרונה בחולים העונים לאבחנה של נ"א, נמצא כי ל-66% מהם יש ממצאים חולניים ב-MRI של המח. רוב הנגעים נמצאים מעל הטנטוריום והינם קטנים, עגולים באזורים תת-קורטיקלים. אופייני גם נגע מתמשך סביבה הקורפוס קלוזום. מעורבות גזע המח שכיחה בעיקר במדולה ומצויה בכ-42% מהחולים.

אבחנה

בשנת 1999 Wingerchuck וחבריו הציגו קריטריונים אבחנתיים לנ"א. לאחרונה (2006), עודכנו הקריטריונים בעקבות הגילוי של נוגדנים כנגד Anti aquaporin-4 בחולים. מדובר בשני קריטריונים הכרחיים:

1. קיומה של דלקת עצב ראיה

2. דלקת בחוט השדרה. בנוסף, נדרשים לאבחנה שניים מהקריטריונים הבאים: (1) MRI מח בזמן האבחנה של נ"א, שאינו ממלא אחר קריטריונים של MRI של חולי טרשת נפוצה, (2) MRI חוט שדרה עם אות מוגבר ב-T2 לאורך של יותר משלושה סגמנטים, (3) הימצאותם של נוגדנים כנגד אקואפורין.

מהלך ופרוגנוזה

חולי נ"א יסבלו מהתקף בודד או מהתקפים חוזרים. בזמן התקף יחיד בד"כ תהיה היארעות בו זמנית או תוך ימים ספורים של דלקת בעצב הראיה וחוט השדרה. אצל חולים עם התקפים נפרדים (של דלקת בעצב הראיה או חוט השדרה) לרובם (55%) ההתקף השני יהיה תוך שנה ואצל 90% תוך 5 שנים. המהלך ההתקפי הינו בעל פרוגנוזה טובה יותר מהמהלך בו יש אירוע יחיד שהינו בד"כ חמור. שלא כמו בטרשת נפוצה, נדיר שיש שלב משני פרוגרסיבי בחולי נ"א. החסרים הנוירולוגיים משניים להתקפים החוזרים ולא להתקדמות המחלה בין ההתקפים.

מדדים המבשרים על פרוגנוזה טובה הם מספר קטן של התקפים בשנתיים הראשונות למחלה, קיומן של מחלות אוטואימוניות נוספות ונכות ראשונית מועטה, משנית לדלקת בחוט השדרה. MRI של חוט השדרה והמוח לא מנבאים היטב את התחלואה העתידית.

דלקת בעצב הראיה בחולי נ"א, בייחוד בחולים עם נוגדנים חיוביים, נוטה להיות חמורה יותר בהשוואה לטרשת נפוצה10. לכ-20% מחולי נ"א יהיה נזק משמעותי וכרוני לחדות הראייה. דלקת בחוט השדרה נוטה להותיר כ-30% מהחולים עם נכות משמעותית. בנוסף, מיליטיס בחלק הצווארי עלול לגרום באופן נדיר להפסקת נשימה ואף למוות.

טיפול

הטיפול בנ"א מתחלק לטיפול בהתקף ולטיפול מניעתי. בשל מספרם המועט של החולים אין הנחיות טיפוליות הנתמכות במחקרים קליניים מבוקרים ובעלי סמיות כפולה.

בזמן התקף יש חשיבות למתן טיפול מוקדם ככל האפשר. מקובל לתת סטרואידים דרך הווריד (מתילפרדניזולון 1000 מ"ג ליום למשך 5 עד שבעה ימים). אם שהשיפור אינו משביע רצון או שהדלקת מאד חמורה, יש להוסיף טיפול נוסף בהחלפת פלזמה. מקובל לתת 5-7 טיפולים בימים סרוגיים ולאחר מכן החלפת פלזמה כל 3-4 שבועות. החלפת פלזמה נמצאה יעילה ב-40% מהחולים שלא הגיבו לטיפול בסטרואידים. עקב הנכות הנוירולוגית המשמעותית הנגרמת אחרי כל התקף של נ"א, קיימת חשיבות רבה להתחלת טיפול מניעתי מוקדם ככל האפשר. קיומם של נוגדנים בסרום החולה מצביעה על סיכוי מוגבר להתקף חוזר. טיפולים מניעתיים אפשריים הינם טיפולים אימונופסופרסיביים כמו Azathioprin, סטרואידים במתן פומי במינון החזקתי של כ-10 מ"ג ביום או טיפול בהחלפת פלזמה אחת ל-3-4 שבועות. טיפול באינטרפרונים איננו מומלץ בשל המנגנון הפתוגני של נ"א שמתווך על ידי נוגדנים. טיפול זה אף עלול להחמיר את המחלה. לגבי טיפול בקופקסון אין כיום מידע מספק.

לסיכום

לאחרונה חלה התקדמות רבה בהבנתנו את המחלה הדמילינטיבית המרכזית נ"א בעקבות מציאתם של נוגדנים כנגד תעלת מים 4 בסרום החולים. גילוי הנוגדנים הללו פותח אפשרויות רבות למחקר קליני ובסיסי. בתחום המחקר הקליני אבחון טוב יותר של החולים יקדם אותנו ויאפשר לנו טיפול ומעקב טוב ויעיל יותר במחלה זו. במחקר הבסיסי נראה כי לראשונה ניתן לקשור את מערכת החיסון האדפטורית, ובמיוחד זרוע הנוגדנים, כגורם המרכזי בפתוגנזה של מחלה נרכשת דמילינטיבית מרכזית. יתר על כן, בדיקת הנוגדנים לאקואפורין תאפשר זיהוי טוב יותר של התסמונת בספקטרום המחלות הדמילינטיביות המרכזיות.

קריטריונים לאבחנת נוירומיליטיס אופטיקה (נ"א)

שני קריטריונים הכרחיים

1) היארעות של דלקת בעצב הראיה

2) דלקת חריפה בחוט השדרה

ושניים משלושת הבאים:

1) MRI מח שאינו עונה על קריטריונים לאבחנת טרשת נפוצה

2) נגע בחוט השדרה לאורך 3 חוליות או יותר

3) קיומם של נוגדנים כנגד תעלת מים מספר 4 בסרום (Anti aquaporin 4)

מחלות דמילינטיביות מרכזיות העשויות להיות קשורות לנוגדנים ל Anti aquaporin-4

1. מחלה העונה על הקריטריונים האבחנתיים של נ"א

2. דלקת עצב ראיה חמורה חד או דו עינית

Long extensive transverse myelitis) LETM .3 )

OSMS .4 בחולים אסיאתיים (Opticospinal MS).

5. דלקת עצב ראיה או LETM בחולים עם מחלה אוטואימונית סיסטמית

6. דלקת עצב ראיה או LETM בחולים עם סרטן כחלק מתסמונת פאראנאופלסטית.

* אין מספיק אינפורמציה לגבי לבנים עם OSMS

הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת

ד"ר עדי וקנין דמבינסקי, המחלקה לנוירולוגיה, ביה"ח הדסה עין כרם, ירושלים