אופתלמופתיה של מחלת גרייבס

מחלת ה-Graves' Ophthalmopathy) GO), או בשמה היותר מדויק Thyroid associated Ophthalmopathy, היא מחלה ארובתית הגורמת לנזקים ולחוסר נוחות בחולים הסובלים ממחלת גרייבס Graves'. כ-25-20 אחוז מחולי גרייבס הסובלים מהיפרתירואידיזם סובלים מסימני סבל של ארובת העין: אופתלמופתיה ברורה בעת האבחנה. חולים רבים נוספים מציגים אופתלמופתיה סמויה, בבדיקת אולטרסאונד, CT או MRI של הארובה.

מנגנון הפגיעה

למרות עדויות לכך ש-GO היא מחלה אוטואימונית, מנגנון המחלה אינו ברור דיו. לתהליך הארובתי שני תהליכים מובחנים: תהליך דלקתי ותהליך שקט (ללא דלקת). התהליך הדלקתי נגרם בשל קרוסראקטיביות בין נוגדנים המכוונים כנגד בלוטת התריס למרכיבים שונים בארובת העין. כתוצאה מתהליך זה נוצרת תגובת דלקת, שהמרכיב התאי הדומיננטי בה הם תאי T מסוג CD4+, המשחררים מספר רב של פקטורים. פקטורים אלה גורמים לדלקת המתמקדת בעיקר בשרירי הארובה וברקמת החיבור. תאי הפיברובלסטים בארובה מגורים על ידי הפקטורים הדלקתיים המופרשים במהלך האירוע האוטואימוני. בשל הגירוי הדלקתי מעוררים התאים הפיברובלסטים ומתחיל ייצור עודף של חומצה היאלורונית וגלוקוזאמינוגליקנים, תהליך שמעלה את הכוח האוסמוטי של הרקמה הארובתית. פרט לכך, פיברובלסטים פרה-אדיפוציטים (בעיקר בחולים צעירים יותר) מוטים לכיוון הפיכתם לאדיפוציטים. תהליכים אלה מגדילים את נפח השרירים ורקמת השומן בארובה. לעומת זאת, התהליך השקט (הלא דלקתי) כולל פיברוזיס של שרירי העין והסננה של תאי שומן לארובה.

הקשר בין הביטוי העיני לתפקוד בלוטת המגן

בדרך כלל מחלת העין מלווה בהפרעה בתפקוד בלוטת התריס: פעילות יתר של בלוטת התריס או תת פעילות. אולם, לעתים מופיעה המחלה ללא הפרעה בתפקוד בלוטת התריס או שהמחלה העינית מקדימה במספר שנים את ההפרעה בתפקוד הבלוטה. חשוב לזכור כי לא נמצא קשר ישיר בין עוצמת מחלת הבלוטה ועוצמת מחלת הארובה, ולכן גם לאחר השגת איזון הורמונלי של בלוטת התריס בעזרת טיפול, עדיין תיתכן מחלה פעילה בארובה.

ברוב המקרים מלווה המחלה הארובתית בפעילות יתר של בלוטת התריס (היפרתירואידם) ומבחינה סיסטמית, מלווה בשכיחות גבוהה, בסימנים ובסימפטומים האופייניים למצב זה (רעד, איבוד משקל, פלפיטציות, האצת הדופק תחושת עצבנות, אי סבילות לחום, הזעה, חולשת שרירים ונשירת שיער).

לעתים רחוקות יותר, ההתקפה החיסונית על בלוטת התריס מלווה בפעילות נורמלית (אאותירואידיזם) של הבלוטה או אפילו נמוכה (היפותירואידיזם) עם סימפטומים אופייניים למצב זה (ירידה בקצב הדופק, עייפות, ירידה ביכולת השכלית, כווצי שרירים, עלייה במשקל, יובש בעור, צרידות, דיכאון ואי סבילות לקור).

מאפיינים קליניים

המהלך הקליני של GO בדרך כלל מוגבל בזמן ונמשך בממוצע בין מספר חודשים בודדים למספר שנים, אך התלקחות המחלה תיתכן באופן בלתי שכיח גם בחולים עם מחלה יציבה. עישון נמצא כגורם סיכון להתקדמות המחלה הארובתית ולכן יש להמליץ על הפסקת עישון לחולי ה-GO באופן מיוחד. הסימפטומים השכיחים במחלת ה-GO הם הפרעה בסגירת העין, בלט עין, כאב עיני, תחושת אי נוחות בעין, פוטופוביה, דמעת, הפרעות בשדה הראייה, כפל ראייה או טשטוש ראייה. הסימנים השכיחים הם Lid retraction (הסימן השכיח ביותר), Lid lag, בלט עין, אודם ובצקת לחמיתיים, חשיפת קרנית המלווה בארוזיה ואו כיב, בצקת עפעפיים, הגבלה בתנועות עיניים, ירידה בחדות הראייה, ירידה בראיית צבעים וסקוטומה מרכזית או פארא-מרכזית.

מחקרים הראו קשר בין מחלת ה-GO ומיאסטניה גרביס. נוכחות של נוגדנים לאצטיל כולין האופיניים נמצאו בכשמונה אחוזים מחולי GO.

אבחנה מבדלת - המחלות השכיחות שעולות באבחנה מבדלת כוללות את מחלת הדלקת הארובתית Orbital Inflammatory syndrome, פרי/אורביטל צלוליטיס, סרקואדוזיס, גרורות, לימפומה ועוד גידולים אחרים בארובה

בדיקות מעבדה מומלצות

ראשית, יש לבחון אם קיימת מחלה אוטואימונית בבלוטת המגן, באמצעות בדיקות דם לרמות הורמונים וקיומם של נוגדנים בדם כנגד הקולטן להורמון TSH anti-TSH receptor antibody, anti thyroglobulin Ab.) ו-antimicrosomal Ab.). לעתים יש התוויה להדמיה של הארובה כמו אולטרסאונד של שרירי הארובה, CT או MRI. ההדמיה הטיפוסית תדגים עיבוי של השרירים בפיזור של שתי העיניים ושל שריר אחד או יותר, תוך העדר מעורבות של הגידים. לעתים יש הכרח לבצע הדמיה כדי לסייע באבחנה מבדלת ולזהות מחלות דומות למחלת ארובה הקשורה ברייבס, כמו רמזים לפיסטולה עורקית וורידית (הרחבת הווריד האופטלמי העליון), או מחלה דלקתית של הארובה (עיבוי שרירים המערב את הגידים, האדרה של רקמת השומן הארות/בתי וכו').

הטיפול במחלה הפעילה

מחקרים הראו ירידה באיכות החיים של חולי GO, כמו גם ירידה בתפקוד הפיזי, החברתי, הבריאות המנטלית, תפישת הבריאות והכאב הגופני. הטיפול במקרים של GO בינוני עד קשה הוא מאתגר ודורש צוות רב תחומי, המורכב מאנדוקרינולוג ורופא עיניים.

בהצהרת קונצנזוס שפורסמה לאחרונה על ידי European Group on Graves' Orbitopathy, שמטרתה שיפור תוצאות המחלה בחולים עם
 GO, הודגש הצורך ב-evidence based approach לטיפול בחולים אלה.

בעיתון Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism האחרון, התפרסם מחקר מסוג מטא-אנליזה שנערך במרכזנו. מטרות העבודה היו לבחון אם שילוב כל העבודות שפורסמו עשוי להבהיר את סוגי הטיפול שיעילותם הוכחה כטובים יותר מאחרים במחלת האופתלמופתיה ע"ש גרייבס. העבודה סקרה את כל המחקרים הרנדומליים המבוקרים (RCTs) שעסקו בטיפולים והתערבויות שונות לגרייבס אופתלמופתיה.

מסקנות עבודה זו היו כי סטרואידים במתן בצורת PULSE, תוך ורידי יעילים כמו סטרואידים במתן פומי ובמיוחד בחולים עם GO קשה. אולם, שכיחות תופעות הלוואי במתן תוך ורידי קטן בצורה משמעותית מבמתן פומי. לפיכך, מומלץ לשקול מתן PULSE של סטרואידים לווריד אחת לשבוע, למשך 12 שבועות, במקרי גרייבס אותלמופתיה בינונית-קשה בשלב הדלקתי.

קרינה לארובה (סך הכל 20Gy) אינה יעילה יותר מפלצבו מבחינת תוצאות הפרופטוזיס או מפתח העפעפיים. לעומת זאת, נמצא יתרון בטיפול בכפל הראייה. תופעות הלוואי שדווחו במהלך הטיפול היו נדירות וקלות ולא הביאו להפסקת הטיפול הקרינתי.

טיפול משולב של קרינה בתוספת סטרואידים תוך ורידית הראה יתרון משמעותי על פני כל אחד משני הטיפולים בנפרד. לא נמצא הבדל משמעותי בין הקבוצות בסוף המעקב בפרופטוזיס ובחדות הראייה אנאלוגים של סומטוסטטין הניתנים בתכשירים עם שחרור מושהה הדגימו יעילות טובה יותר מפלצבו בחולים עם מחלת GO בינונית עד קשה, אולם יש להדגיש שכל המחקרים שבדקו יעילות תרופות אלו מומנו על ידי חברות התרופות שמייצרות אותן, ולכן מומלץ להמתין לתוצאות של מחקרים מבוקרים בלתי תלויים. יש לציין שבקבוצת המטופלים באנאלוגים של סומטוסטטינים נצפו תופעות לוואי של מערכת העיכול, אשר לא הצריכו הפסקת הטיפול.


טכניקות ניתוחיות - מספר טכניקות ניתוחיות הוצעו כטיפול ב-GO. ניתוח דקומפרסיה, שמהווה מרכיב חשוב בטיפול בחולים עם עדות ללחץ על עצב הראייה. ניתוח זה לא הראה יעילות גבוהה יותר בהשוואה לעומת מתן טיפול על ידי סטרואידים (Pulse therapy). ניתוח הדקומפרסיה מהווה טיפול הקו השני אחרי הטיפול בסטרואידים, וזאת כדי להפחית את תופעות הלוואי של טיפול זה או במקרה של כשלון טיפולי.

כריתת בלוטת המגן - לא בוצע מחקר השוואתי של הטיפול בכריתה שלמה או תת שלמה של בלוטת התריס לטיפולים אחרים ולכן לא ניתן להוכיח את יעילותה.

הטיפול במחלה הלא פעילה

מקובל כי לפני טיפול ניתוחי בסיבוכים הקוסמטיים של המחלה, להפנות קודם לתיקון פזילה אם קיימת, ולתיקון מנח העפעפיים. מומלץ להפנות לניתוחים רק חולים שהתייצבו מבחינת פעילות המחלה. ניתן לוודא שהשלב הפעיל והדלקתי של המחלה חלף על ידי המתנה של כשישה חודשים, בהם לא נצפית מחלה פעילה.

בחולים שבוחרים לא לקבל טיפול או שמחלתם אינה מצדיקה התערבות, אפשר להציע הקלה זמנית לכפל ראייה, טיפול סימפטומטי בלבד כמו הזרקות של בוטוליניום, סגירות של עין אחת וטיפול אינטנסיבי ליובש באמצעות לובריקציה למניעת נזקים בקרנית.

ד"ר דוד אזרחי, מחלקת עיניים; ד"ר אייל רובנשטוק, מחלקה אנדוקרינית; ד"ר הדס קליש, מחלקת עיניים, היחידה לנוירו-אופתלמולוגי, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה