קרצינומת תאי הקשקש (קת"ק) של העור (Squamous cell carcinoma) היא גידול אפיתליאלי ממאיר החודר גם לשכבות העמוקות יותר של הדרמיס. הגידול שכיח יותר במבוגרים בעלי עור בהיר, עם היסטוריה של חשיפה ממושכת לשמש. מחקרים מראים כי השכיחות של גידול עורי זה עולה בשנים האחרונות בצורה דרמטית. בניגוד לקרצינומת תאי הבסיס (Basal cell carcinoma) השכיחה יותר, קת"ק בעפעפיים יכולה לא רק לחדור לארובת העין, אלא גם לשלוח גרורות מפושטות ולגרום לתחלואה ניכרת ואף לתמותה.
בהיות ישראל מדינה עם אחוזי סרטן העור מהגבוהים בעולם, יש חשיבות רבה בהכרת גידול מסוכן זה. בסקירה זו נציג את האפידמיולוגיה של הגידול, גורמי הסיכון, ההסתמנות הקלינית ודרכי הטיפול.
קת"ק היא הגידול השני בשכיחותו בעפעפיים אחרי קרצינומת תאי הבסיס, השכיחה יותר, פי עשרה עד 13. קת"ק מהווה כחמישה עד עשרה אחוזים מכלל גידולי העפעף הסרטניים, ושכיחותה נעה בין 0.092 ל -2.42 מקרים ל100,000-. שכיחות זו צפויה להמשיך ולעלות בעקבות חשיפה גדולה יותר לקרינה אולטרא-סגולה בעקבות פגיעה באוזון והזדקנות האוכלוסיה.
למרות שקת"ק בעפעפיים מופיעה בממוצע בעשור השביעי לחיים, הרי הגידול יכול להופיע בכל גיל. השכיחות בגברים גבוהה פי שניים עד שלושה יותר מאשר בנשים, כנראה על רקע חשיפה גדולה יותר לשמש בגברים במסגרת עבודתם.
גורמי סיכון
גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות קת"ק הם גוון עור בהיר וחשיפה כרונית לשמש. הדבר בא לידי ביטוי בסיכון מוגבר באוכלוסיה הלבנה, בייחוד אלה עם עיניים בהירות, שיער אדמוני או בלונדיני, וכאלה שהם בעלי נטייה לכוויות בחשיפה לשמש. לעומת זאת, הגידול נדיר יותר בשחורים, אסיאתים והיספנים. קרינה אולטרא-סגולה מסוג B היא הקרצינוגנית ביותר, ואלה שמקום עבודתם הוא תחת השמש הקופחת הם בסיכון מוגבר יותר. על כל 10-8 מעלות קו רוחב המקרבות לקו המשווה, יש הכפלה של שכיחות קת"ק. גורמי סיכון אקסטרינזיים אחרים כוללים קרינה מייננת, חומרים כימיים וקרינה אולטא-סגולה ארוכת גל.
גורמים אינטרינזיים אחרים, פרט לגוון עור בהיר, כוללים נזק כרוני לעור (כיבים, כוויות, מחלות עור כרוניות), נזק אקטיני וקת"ק בעבר.
25-12 מהחולים עם קרטוזיס אקטינית (Actinic Keratosis) יפתחו קת"ק. לחולים עם קת"ק בעבר יש סיכון גדול פי שלושה לפתח קת"ק נוספת. מחלות עור גנטיות המהוות סיכון לפתח קת"ק כוללות, בין השאר, קסרודרמה פיגמנטוזום ולבקנות. דיכוי חיסוני, בפרט לאחר השתלת כליה או זיהום בנגיף ה-HIV, גם כן מגדילים את הסיכון לקת"ק פי חמישה עד 20 מאשר באוכלוסיה הרגילה.
הסתמנות קלינית
ברוב המקרים, קת"ק מופיעה כנגע נודולרי או פלאקואידי, לא כואב, עם שוליים לא סדירים ונטייה להתכייבות (תמונה 1). ספקטרום ההסתמנויות הקליניות יכול להיות רחב מאוד; החל מנגע קשקשי שטוח, נגע פפילומטוטי או נודולרי, ועד למסות גדולות ומכויבות (תמונה 2). קת"ק מופיעה בעיקר באזורים של חשיפה ישירה לשמש, עם נטייה גבוהה יותר לאזור ראש וצוואר. באזור הפריאוקולרי, הגידול שכיח יותר בעפעפיים התחתונים.
תמונה 1: מראה אופייני של קת"ק בעפעף תחתון
תמונה2: קת"ק גדולה ומכויבת בעפעף תחתון
תחלואה ותמותה
פלישה לארובה - קת"ק עלולה לחדור לארובת העין בכשישה אחוזים מהמקרים (וזאת בניגוד ל -2.5-1.6 אחוזים ממקרי קרצינומת תאי הבסיס). יש לחשוד בסיבוך חמור זה במקרים של נגעים גדולים ומוזנחים ובמקרה של הופעת סימנים ארובתיים כגון בלט עין או הגבלה בתנועות העין (תמונה 3). חולים שעברו טיפולים קודמים בהקרנות וחולים עם הישנות של גידולים הם בסיכון מוגבר לסיבוך מעין זה. בשל כך, בחולים עם גידולים פריאוקולרים גדולים או הישנות של גידולים, יש לטפל באופן אגרסיבי ומהיר על מנת למנוע פלישה לארובה, ובעקבותיה אובדן ראייה, פלישה למוח ואף מוות.
תמונה3: קת"ק גדולה עם מעורבות ארובתית מפושטת הנראית גם בצילום CT
חדירה לעצבים (Perineural invasion) - קת"ק היא גידול נוירוטרופי, ופלישה לעצבים באזור הפריאוקולרי מסייעת בפיזור הגידול לארובת העין ולמוח על ידי שימוש בענפים של עצבים קרניאלים V ו-VII. פלישה לעצבים ניתן לראות ב-2.5-14 אחוזים ממקרי קת"ק בראש וצוואר ובארבעה עד שמונה אחוזים ממקרי קת"ק באזור הפריאוקולרי. פלישה לעצבים שכיחה יותר בגידולים גדולים (מעל 2 ס"מ), באזור ראש וצוואר, בהישנות של גידולים ובגידולים עם דרגת התמיינות נמוכה. ההסתמנות הקלינית של פלישה לעצבים היא אסימפטומטית ברוב המקרים, אך יכולה להיות מלווה באובדן תחושה, כאב או דקירה. הכאב, אם מופיע, יכול להיות חזק במיוחד לגרום למוגבלות רבה.
התקדמות של תאי גידול לאורך העצבים הסופרא-אורביטלים והאינפרא-אורביטלים לכיוון האפקס של הארובה עלולה לגרום לפטוזיס, שיתוק תנועות העין ועיוורון. התקדמות נוספת לכיוון הקברנוס סינוס והמוח עלולה לגרום למוות.
כיוון שהפרוגנוזה במקרים אלה היא גרועה ויש לעתים קרובות צורך לשלב טיפול בהקרנות, יש להקפיד על רמת חשד גבוהה לפלישה עצבית במקרי קת"ק פריאוקולרית.
גרורות - בניגוד לקרצינומת תאי הבסיס (BCC), קת"ק נוטה לשלוח גרורות לבלוטות לימפה אזוריות ולאזורים רחוקים יותר על ידי פיזור לימפטי והמטוגני. הפיזור הלימפטי הוא נפוץ יותר ומתבסס על תעלות אנטומיות קיימות כך שגידולים לטרלים מתנקזים לבלוטות לימפה קדמית לאוזן, וגידולים מדיאלים מתנקזים לבלוטות הסובמנדיבולריות.
למרות ששיעור הגרורות מקת"ק של העור מגיע עד 20 אחוז בגידולים עם סיכון גבוה, מחקרים אחרונים מציגים שיעור נמוך יותר של שני אחוזים עד עשרה אחוזים. שיעור הפיזור הגרורתי מקת"ק באזור הפריאוקולרי נע בין אפס ל-24 אחוז, בהתאם למחקרים שונים.
תמותה - התמותה מקת"ק של העור נעה בין 3.6 אחוזים ל-15 אחוז. למרות שאחוזי התמותה מהגידול הפריאוקולרי נעים בין אפס ל-40 אחוז, אין די סדרות גדולות בספרות שעליהן ניתן לבסס אחוזים מדויקים. התמותה במקרי קת"ק של העור נגרמת בעיקר במקרים של גידולים בסיכון גבוה וגידולים מוזנחים השולחים גרורות מפושטות.
גורמים פרוגנוסטיים
הישנות - לגידולים חוזרים יש שיעור גבוה פי שלושה להישנות נוספת ושיעור גבוה פי חמישה לשליחת גרורות, מאשר לגידולים ראשוניים.
גודל - לקת"ק של העור הגדולה משני ס"מ יש סיכון כפול להישנות וסיכון גבוה פי שלושה לשליחת גרורות בהשוואה לגידולים קטנים יותר.
עובי ועומק הגידול - מחקרים שונים מצאו התאמה בין עובי ועומק קת"ק של העור והפוטנציאל הגרורתי. גידולים בעומק שעולה על ארבעה מ"מ נוטים יותר לשלוח גרורות (45 אחוז) מאשר גידולים שטחיים יותר (6.7 אחוזים).
מיקום - שיעור גבוה יותר של הישנות ופיזור גרורתי נמצאו בגידולים של הפנים, בייחוד באזור האוזניים, האף וסביב העיניים.
התמיינות היסטולוגית - מרבית מקרי קת"ק של העור מוגדרים כבעלי התמיינות גבוהה (well differentiated). בגידולים עם דרגת התמיינות נמוכה יותר (Moderately and poorly differentiated), הסיכון, כצפוי, להישנות ולשליחת גרורות הוא גבוה יותר.
חדירה לעצבים - מהווה גורם סיכון להישנות הגידול לאחר כריתתו, לפיזור גרורתי ולתמותה.
גרורות - כאשר יש גרורות מקומיות או מרוחקות בקת"ק של העור, הפרוגנוזה היא גרועה ואחוז התמותה בחמש שנים מגיע ל-75 אחוז.
דיכוי חיסוני - חולים מדוכאי חיסון נמצאים בסיכון גבוה יותר לגידולים אגרסיביים יותר, הישנות הגידול ושליחת גרורות.
גיל - מספר מחקרים הראו הישנות גבוהה יותר של קת"ק בחולים צעירים בהשוואה למבוגרים מעל גיל 60.
מין - הישנות גבוהה יותר של קת"ק נצפתה בגברים בהשוואה לנשים.
טיפול
השלב הראשוני והחשוב ביותר בטיפול בחולים הוא מניעה. חולים עם סיכון מוגבר לפתח קת"ק צריכים להקפיד כל חייהם על מניעה מחשיפה לשמש, ביגוד מתאים ומסנני קרינה. בשל השונות הקלינית הרבה במקרים של קת"ק, כל נגע החשוד כגידול צריך להיבדק היסטולוגית. מטרות הטיפול לאחר מכן הן הוצאה שלמה של הגידול, שימור תפקוד ותוצאה קוסמטית מירבית.
את הטיפול יש להתאים למאפייני הגידול, דהיינו גודל, מיקום, דרגת התמיינות וכו'. גידולים המוגדרים כבעלי סיכון גבוה דורשים טיפול מהיר ואגרסיבי. המעקב הנדרש אחרי חולים אלו הוא לפחות חמש שנים כיוון ש-95 אחוז ממקרי ההישנות ושליחת הגרורות מתרחשים בתקופה זו.
כריתה כירורגית - כריתה כירורגית של הגידול, תוך כדי וידוא של נקיון השוליים על ידי שימוש בשיטת החתכים הקפואים (frozen sections) או שיטת מוז (Mohs micrographic surgery), מביאה לשיעור הגבוה ביותר של ריפוי. בשל הטבע הממאיר של קת"ק, מומלצת כריתה שלמה תוך וידוא מיקרוסקופי המזהה פיזור סמוי של הגידול מעבר לגבולות הקליניים. ללא שליטה על גבולות נקיים, שיעור ההישנות של קת"ק עורית מגיע עד קרוב ל-20 אחוז בגידולים ראשוניים. מומלץ לקחת שוליים תקינים של לפחות ארבעה מ"מ ואף שישה מ"מ בגידולים גדולים ומסוכנים יותר. בנוסף מומלץ לבצע גם כריתה של שומן תת עורי, כיוון שלפחות 30 אחוז מהגידולים חודרים לשכבה זו גם כן. מסדרות שונות עולה כי שימוש בשיטת מוז מוריד את שיעור הישנות הגידול ל - 3.9-1.9 בלבד.
הקרנות - טיפול בהקרנות יכול לשמש כאפשרות טיפולית בחולים שלא יכולים לעבור ניתוח מסיבות שונות. שיעור ההישנות בשיטת טיפול זו הוא
כ-6.7 אחוזים בקת"ק בכלל, 12.5 אחוז בקת"ק בעפעפיים, ומגיע עד 50 אחוז בגידולים חוזרים או נרחבים.
למרות שהקרנות מביאות לאחוז ריפוי סביר, שיטה זו לא שולטת בשולי הגידול ועלולה לגרום לתופעות לוואי משמעותיות באזור העיניים, כגון נמק בעור העפעפיים, קרטופטיה, סטנוזיס של הפונקטומים, עין יבשה, קטרקט, רטינופטיה ופגיעה בעצב הראייה. בנוסף יש להימנע מהקרנות בחולים צעירים ובחולי קסרודרמה פיגמנטוזום בשל הפוטנציאל הקרצינוגני האפשרי.
הקרנות משמשות גם כטיפול אדג'וונטי לאחר כריתה כירורגית של גידולים עם סיכון גבוה להישנות ובכאלה שהשוליים לא הוסרו במלואם. הקרנה יכולה לשמש גם טיפול פליאטיבי בגידולים מתקדמים עם פלישה לארובה וגרורות מפושטות.
קריוטרפיה - טיפול בהקפאה עם קריו משמש בעיקר במקרים של גידולים קטנים, שטחיים ומוגדרים היטב, כאשר לא ניתן להשתמש בשיטות הטיפול האחרות. כאשר הגידול חודר עמוק יותר, הסיכוי לטפל בכולו נמוך יותר והדבר מתבטא באחוז הריפוי הנמוך של 75 אחוז בשימוש בשיטה זו בקת"ק של העפעפיים. שיטה זו גורמת גם לנזק קולטרלי גדול יותר (למשל, למיקום העפעף או נזק ישיר לדרכי הדמעות) ולכן יש להימנע משימוש בה אלא במקרים שכריתה ניתוחית או הקרנות אינם אפשריים.
כימותרפיה - תרופות כימותרפיות כגון ציספלטין, דוקסורוביצין, בלאומיצין ומטוטרקסט יכולות לשמש כתוספת טיפולית בחולים עם גידולים גדולים או כטיפול ראשוני בחולים עם גידולים מרובים. מרבית קת"ק מגיבות לכימותרפיה. השילוב של כימותרפיה עם הקרנות משמש כטיפול בתמ"ק של ראש וצוואר ומראה תוצאות טובות בהארכת הישרדות חולים אלה.
טיפול במצבים מיוחדים
קת"ק עם מעורבות עצבית - יש לשקול שימוש בשיטת מוז לגידולים עם סיכון גבוה כגון קת"ק עם מעורבות עצבית, על מנת להשיג שוליים נקיים של הגידול והעצבים המעורבים. הקרנות פוסטאופרטיביות מומלצות בחולים אלה, גם אם המעורבות העצבית היא אסימפטומטית. בשל הטבע האגרסיבי של גידולים אלה, יש לבצע מעקב צמוד אחרי חולים אלו לתקופה של חמש שנים לפחות. הדמיה עם MRI היא כלי חשוב במעקב אחרי חולים אלה.
פלישה לארובה - כאשר קת"ק פולשת לארובה, יש צורך לבצע אקזנטרציה (כריתה שלמה של הארובה) עם בקרה מיקרוסקופית של השוליים באפקס של הארובה. יש לעתים לשלב טיפול בהקרנות במצבים של סיכון גבוה להישנות.
גרורות מקומיות ומרוחקות - חולים עם קת"ק והגדלה של בלוטות לימפה צריכים לעבור דיסקציה של הבלוטות המעורבות. כאשר קת"ק עורית שולחת גרורות, אפשרויות הטיפול כוללות דיסקציה של בלוטות הלימפה או כריתה כירורגית, הקרנות וכימותרפיה. למרות שרוב הקלינאים אינם מפנים חולים לביופסיה של בלוטות לימפה אזוריות שאינן מוגדלות, יש לשקול זאת בחולים עם גידולים בסיכון גבוה.
לסיכום: לקת"ק של העפעפיים והאזור הפריאוקולרי יש סיכון גבוה יותר לתחלואה ותמותה. מניעה על ידי חינוך של הציבור להקטנת החשיפה לקרינת השמש היא חשובה ביותר. כאשר מופיע הגידול, האבחנה הקלינית איננה תמיד חד משמעית ויש צורך בביצוע ביופסיה מהנגע החשוד. הטיפול צריך להיות מותאם לחולה ולסוג הגידול, וצריך לכלול בקרה טובה של השוליים המעורבים. במקרה של מעורבות פריאוקולרית, יש גם לבדוק מעורבות עצבים ובלוטות לימפה, להם יש חשיבות בפרוגנוזה של החולה.
ד"ר יגאל ליבוביץ, היחידה לאוקולופלסטיקה, מחלקת עיניים, מרכז רפואי תל אביב
הסקירה נכתבה בשיתוף עם:
Dr Vanessa Limawararut, Prof. Tim Sullivan, Prof. Dinesh Selva מאוסטרליה