גילוי מוקדם של נגעים חשודים וטיפול דפנסיבי מיידי הם הקונספטים הבסיסים, המוכרים והיעילים ביותר באונקולוגיה כללית. טיפול על פי קונספטים אלה, תוך הרחקה מוקדמת של נגעים חשודים, הביא בשנים האחרונות לשיפור ניכר בהישרדותם של חולים הסובלים מגידולי שד, מעי גס ומלנומה עורית. פעולות כגון קולונוסקופיה והסרה מוקדמת של פוליפים פרה-סרטניים במערכת העיכול או הרחקת נגעים חשודים בעור, מבוססות על קונספטים אלה.
בקצה האופטלמולוגי של עולם האונקולוגיה, גילוי מוקדם וטיפול מיידי ללא מעקב להוכחת גדילה, הביאו, על פי אותם קונספטים, לשיפור משמעותי בפרוגנוזה של חולים עם רטינובלסטומה, רבדומיוסרקומה ואפילו חולים עם קרצינומה סבצאית (Sebaceous cell carcinoma) של העפעפיים. גם לחולים עם מלנומה של הקשתית פרוגנוזה טובה: רק עשרה אחוזים מהם יפתחו מטסטזות במעקב של 20 שנה.
נראה שגורל שונה צפוי לחולים עם מלנומה שמקורה בגופיף הסיליארי (Ciliary Body) או בדמית (Choroid). לחולים אלה פרוגנוזה גרועה. כ-50אחוז מהם ימותו במעקב של עשר עד 15 שנים לאחר הטיפול.
במחקר ה-COMS 28, במעקב של חמש שנים, שיעור התמותה מסיבה כלשהי (All cause) היה 19 אחוז; במעקב של עשר שנים שיעור התמותה עלה ל35- אחוז; וב-15 שנות מעקב ל-43 אחוזי תמותה. שיעורי התמותה ב-15 שנות מעקב לא הושפעו מבחירת הטיפול לו זכו החולים, ועמדו על 43 אחוז בקבוצת החולים שטופלו בברכטרפיה ו-41 אחוז בקבוצת החולים שטופלו באנוקלאציה.
שיעורי התמותה ממלנומה מאושרת היסטופתולוגית: היו עשרה אחוזים בחמש שנים, 18 אחוז בעשר שנים ו-21 אחוז ב-12 שנה.
מצער לומר כי למרות התקדמות המחקר והעמקת הידע הקליני הבסיסי והגנטי על המחלה, אחוזי התמותה של חולים הסובלים ממלנומה של הדמית והגופיף הסיליארי לא השתנו ב-50 השנים האחרונות. כיוון שמדובר בגידול שמקורו בתאים מלנוציטריים דומים לאלה של הקשתית, נשאלת השאלה מדוע קיים הבדל כה גדול בהישרדותם של חולים עם מלנומה של הקשתית בהשוואה לחולים עם מלנומה של הגופיף הסיליארי והדמית (להלן מלנומה אחורית).
נראה כי באופן עקבי לחולים עם מלנומה אחורית גידול גדול יותר עם יותר תאים ממאירים בזמן הגילוי, בהשוואה לחולים עם מלנומה של הקשתית.
לכן, ההשערה המקובלת היום היא שטיפול מוקדם במלנומה אחורית, כאשר היא קטנה ודומה בגודלה למלנומה של הקשתית, עשוי אולי לשפר את הפרוגנוזה של החולים.
ניקח לדוגמה נגע מלנוציטרי בקוטר בסיס של 6 מ"מ ועובי 2.5 מ"מ.
באופן מסורתי (Shields Arch Ophthalmol 2006), נגע בגודל כזה היה זוכה למעקב בלבד עד לתיעוד של צמיחה, לו מקורו היה אחורי (גופיף סילארי או דמית).
נגע דומה בקשתית היה ממלא כחצי מקוטר הקשתית ועל כן היה מטופל.
בעור נגע בגודל כזה היה נחשב למסוכן והיה זוכה להרחקה מיידית.
על היחס שבין נבוס למלנומה
נבוס נחשב לנגע פרה סרטני: Kivelä T, Ophthalmology 2006) KAVELA) מדווח שבסדרה בת 159 חולי מלנומה אחורית מפינלנד, בשמונה אחוזים הגידול צמח מנבוס מתועד. כיוון שכ50- אחוז מהחולים עם מלנומה לא ראו רופא עיניים בעשור שקדם לגילוי המחלה, משערים שבפועל אחד מעשרה או אפילו חמישה גידולים צומח מנבוס קודם.
הימצאותם של נבוסים באוכלוסיה הכללית הוערכה בסדרה של SINGH Singh (AD, Ophthalmology 2005) בכחמישה עד כשמונה אחוזים. אחוז הטרנספורמציה המצטבר לחיים מוערך באותה סדרה ועל פי KAVELA (Kivelä T, Ophthalmology 2006) כאחוז אחד.
מדוע אם כך מצדיקים את המעקב בלבד? כיוון שהרוב הגדול של הנגעים אכן שפיר; כיוון שמדובר בממצא לא נדיר; וכיוון שהטיפול יכול להביא לאובדן ראייה.
בשל כל אלה ומשיקולי עלות-תועלת, יוצא שרק האופטלמולוגים מטפלים בנגעים עם פוטנציאל פרה סרטני על ידי מעקב בלבד במאה ה-21. עובדה שאיננה מתיישבת עם הקונספטים הבסיסים שעליהם עומד עולם האונקולוגיה (אבחון מוקדן וטיפול מוקדם עוד קודם לטרנספורמציה לממאירות).
באיזה נבוס לטפל?
אם ברור לנו שחלק מהמלנומות צומחות מנבוס קודם, השאלה המתבקשת היא כיצד מחליטים באיזה נבוס יש לטפל?
שאלה זאת נבדקה על ידי הקבוצה של Shields (Shields et al, Ophthalmology 1995, Arch Ophthalmol 200), בסדרה בת 1,287 חולים עם נגעים מלנוציטיים קטנים (בעלי עובי קטן מ-3 מ"מ) שטופלו על ידי מעקב בלבד בין השנים 1970 ו-1990 ב-Wills eye hospital Philadelphia. 18 אחוז מהנגעים בסדרה שלהם גדלו במשך המעקב ושלושה אחוזים שלחו מטסטסזות.
על מנת לענות על השאלה הנ"ל הקבוצה חיפשה ומצאה גורמי סיכון קליניים לצמיחה ומשלוח גרורות (Shields et al, Ophthalmology 1995, Arch Ophthalmol 2006). חמישה גורמי סיכון זוהו כמנבאי צמיחה:
1. עובי גדול מ-2 מ"מ.
2. שוליים אחוריים סמוכים לעצב הראייה.
3. סימפטומטולוגיה ראייתית.
4. נוכחות של פיגמנט כתום על פני שטח הגידול.
5. נוכחות של נוזל סוב רטינלי.
Carol Shields נתנה בהם "סימנים": To Find Small Ocular Melanoma
T ל-Thickness מעל 2 מ"מ.
F ל-Fluid סוב רטינלי.
S לסימפטומים ראייתיים.
O ל-Orange pigment.
M ל-margins סמוך לעצב הראייה.
אחוזי סיכון לצמיחה עתידית
ללא גורמי סיכון - ארבעה אחוזי סיכון לצמיחה עתידית.
גורם סיכון בודד - 36 אחוז סיכון לצמיחה עתידית (RR=1.9).
שלושה גורמי סיכון - 45 אחוז סיכון לצמיחה עתידית (RR=3.8).
ארבעה גורמי סיכון - 51 אחוז סיכון לצמיחה עתידית (RR=7.4).
חמישה גורמי סיכון - 56 אחוז סיכון לצמיחה עתידית (RR=14.1).
הקבוצה מציעה לשקול טיפול מוקדם עוד בטרם תועדה צמיחה בחולים עם מספר רב של גורמי סיכון לגדילה, שכן גדילה היא גורם סיכון משמעותי למשלוח גרורות.
במאמר המקורי הדן בשאלה הנ"ל מובא מקרה קליני של בחורה בת 37 שהתקבלה למעקב בשנת 1985 עם נגע בעובי של 1.77 מ"מ מוקף נוזל סב רטינלי, מכיל פיגמנט כתום ונוגע בעצב. החולה התלונה על פוטופסיה ועל כן הראתה כארבעה גורמי סיכון המסתכמים ב-51 אחוז סיכון לצמיחה (צילום מס' 1).
צילום 1. שנת 1985. 1.77 מ"מ עובי, נוזל סוב רטינלי, פיגמנט כתום, שוליים סמוכים לעצב הראייה. תלונות על פוטופסיה. סה"כ: 4/5 גורמי סיכון לצמיחה = 51 אחוז סיכון לצמיחה
כמקובל באותם ימים, הוצע לחולה מעקב. שנה אחר כך, משתועדה צמיחה בגודל הבסיס ובעובי הנגע, בוצעה אנוקלאציה (צילום מס' 2). שמונה שנים מאוחר יותר החולה נפטרה בגיל 46 ממחלה מטסטטית.
צילום 2. שנת 1986. החולה עוברת אנוקלאציה בשל תיעוד צמיחה של הנגע. שנת 2002. החולה נפטרת ממטסטזות
מהם, אם כן, גורמי הסיכון המנבאים התפשטות מטסטטית (Shields Ophthalmology 1995, Shields Arch Ophthalmol 2006)?
› שוליים אחוריים סמוכים לעצב הראייה.
› צמיחה מתועדת
› עובי גידול גדול בזמן האבחנה.
› נוכחות של סימפטומים ראייתיים הקשורים בגידול.
בנוכחות של גורם סיכון יחיד - חמישה אחוזים ישלחו גרורות.
בשני גורמי סיכון - עשרה אחוזים מהחולים ישלחו גרורות.
בנוכחות של שלושה גורמי סיכון - 15 אחוז, ובנוכחות של ארבעה גורמי סיכון - מעל 20 אחוז מהחולים יפתחו מחלה גרורתית.
על סמך נתונים אלה, הקבוצה מציעה לשקול טיפול בנוכחות שניים או יותר גורמי סיכון למטסטזיס.
ומשנשלחה גרורה כמה זמן ייקח לה להכפיל גודלה? מתברר כי בהעדר טיפול, הגרורה תכפיל גודלה ב-30 עד 220 יום.
מלמידת גודלן של גרורות בזמן אבחנתן ומאקסטרפולציה של נתוני צמיחתן, נמצא כי רוב המיקרומטסטסזות נשלחות כחמש שנים קודם לגילויה ואבחונה של המלנומה (Sebastian E Ophthalmology 2000).
לסיכום, מממצאים אלה ניתן אולי לומר כי לחולים עם מלנומה אחורית פרוגנוזה גרועה בשל איחור בגילוי המחלה הראשונית. כיצד, אם כן, נוכל לפעול לגילוי מוקדם של נגעים פרה-סרטניים?
To Find Small Ocular Melanoma, מומלץ לבצע צילום בסיס של נבוסים כורואידלים בעיקר אם הם גדולים או חשודים, ולהפנות לטיפול מוקדם בנוכחות של שנים או שלושה גורמי סיכון. כל אלה, בשילוב עם פיתוח עתידי של טיפולים ססטמים למיקרומטסטזות עשויים אולי לשפר את הפרוגנוזה של חולים עם מלנומה של הגופיף הסיליארי והדמית.
ד"ר ויקטוריה (ויקי) וישנבסקיה-דאי, המרפאה לגידולי עיניים ולמחלות אוטואימוניות של העיניים, מכון גולדשלגר לעיניים, בית חולים שיבא, תל השומר