טיפול חדש בדלקות הנגרמות על ידי Clostridium difficile

מערכת העיכול מורכבת בעיקרה ממגוון חיידקים המוכרים כמיקרוביום ההומני (Human microbiom). בתנאים מסוימים,  כתוצאה משינויים סביבתיים כגון טיפולים שונים, טיפולים אנטיביוטיים וכד', יכול המקרוביום ההומני בחולה הפרטני להשתנות. בתנאים אלו יתכן מקרה בו חיידק ה-Clostridium difficille משתלט ועלול לגרום למחלה. תסמיני המחלה מגוונים, החל במחלה שלשולית קלה וכלה במחלה מסכנת חיים.

 

החיידק Clostridium difficille הינו מתג גרם חיובי אנאירובי הנמצא במערכת העיכול ונושא רעלנים. שכיחותו גבוהה בילדים ויורדת בחולים מבוגרים. שיעורו באוכלוסיית הילודים ללא גרימת מחלה הינה בין 15%-70% אולם באוכלוסייה הבוגרת שכיחותו כ-5% ומתוכם כ-65% נושאים את הרעלנים. לאחרונה זוהו זני חיידקים שונים בעלי רעלנים אלימים יותר כגון B!, Ribotype  027,Ribotype 078 הניתנים לאבחון מולקולרי.

 

מאפייני המחלה: שלשולים מימיים, כאבי בטן, חום, אובדן תיאבון, שלשוליים דמיים ואובדן משקל. במקרים קיצוניים יתכנו מצבים של חסימת מעיים והתנקבות דרכי העיכול ובעקבותיהם אלח דם ואפילו מוות.

 

גורמי הסיכון למחלה הנגרמת על ידי CDAD (Clostridium difficille) הינם שימוש בתרופות אנטיביוטיות, גיל מתקדם, מחלות רקע נוספות וחומרתן, אשפוז וחשיפה לחולים הסובלים מ-CDAD ושימוש בנוגדי חומצה. 

 

הפתופיזיולוגיה של המחלה מתחילה בהתיישבות החיידק Clostridium difficille במעי הגס. כ-75% נושאים רעלנים אלו. החיידק (במידה והוא נושא רעלנים) יפרישם. לחיידק שני רעלנים: רעלן A גורם לדלקת במעי הגס והוא מאפשר לרעלן מסוג B שהינו ציטוטוקסין לחדור לתא. קשירת הרעלנים לממברנה גורמת לתופעות הטוקסיות המתבטאות בדלקת הפרשות אקסודטיביות ושפעול מערכת ציטוקינים, האחראית לתמונה הקלינית.

 

Clostridium difficille הינו חיידק המוכר כגורם הן לזיהומים בקהילה אך גם ואולי בעיקר כגורם לזיהומים נרכשים בבתי חולים. המרכז האמריקאי לבקרת מחלות דווח לאחרונה כי החיידק האחראי הראשון במעלה לזיהומים נרכשים בבתי חולים הינו Clostridium difficille ושיעורו עולה על כל חיידק אחר. זיהומים אלו גורמים לשיעור תחלואה ותמותה בעל משמעות הן עולם והן בישראל.

 

אבחון המחלה מבוסס על חשד קליני בעקבות תסמינים מתאימים ובנוסף עדות מעבדתית לנוכחות החיידק Clostridium difficille בצואה והוכחה לכך שהחיידק בצואה נושא רעלן אופייני. בדיקת ה-Gold standard לאבחון הינה תרבית ובדיקה לנטרול הרעלנים באמצעות נוגדנים, זוהי בדיקה מסובכת הנמצאת בשימוש רק במרכזי מחקר. האלגוריתם האבחוני המעבדתי הינו תהליך בין שני שלבים: הראשון, הוכחה לנוכחות החיידק או בתרבית (מסובך וארוך) או על ידי מבחן מעבדתי לנוכחות אנטיגן חיידקי בצואה ובמקרים חיובים הוכחת נוכחות הרעלנים בצואה במבחן אליזה הינה מבחן מעבדה ספציפי מאד (כמעט 100% אך עם רגישות של 70%-90%. האפשרות השנייה הינה מערכת של real time PCR מערכת בעלת רגישות וסגוליות של כמעט 100%. 

 

הטיפול הקלסי במחלה הינו הפסקת כל טיפול אנטיביוטי קודם במידת האפשר וכן טיפול במטרונידאזול או ונקומיצין במתן פומי. 

 

 

מטרונידזול הינה תרופה המיועדת לטיפול בחיידקים אנאירוביים ממקור דרכי העיכול ומכאן יעילותה כנגד זיהומים מן החיידק

Clostridium difficille. התרופה מותווית לפי המלצות החברה האמריקאית למחלות זיהומיות לטיפול ב-CDAD ברמות חומרה נמוכות בלבד והיא תרופת הבחירה במצבים אלו. אם קיים חוסר סבילות לתרופה ניתן לטפל במתן תוך ורידי.

 

 

ונקומיצין הינה תרופת האם מקבוצת הגליקופפטידים. התרופה בעלת פעילות אנטימיקרוביאלית כנגד חיידקים אנאירוביים גרם חיוביים ומכאן פעילותה כנגד Clostridium difficille. התרופה ניתנת להתוויה זו במתן פומי בלבד והיא יעילה כנגד כל חומרת המחלה. 

 

הבעיה העיקרית בטיפול במחלה הנגרמת על ידי Clostridium difficille היא שיעור חזרה של כ-20% לאחר טיפול אנטיביוטי מקובל. שיעור זה עולה ככל שהאשפוז ממושך יותר. החזרה מאופיינת בתמונה הקלינית של המחלה המקורית: חום, שלשול (החוזר לאחר טיפול אנטיביוטי בוונקומיצין או מטרונידזול), כאבי בטן ושאר האפיונים שהוזכרו לעיל. החזרה מופיעה בד"כ שבועיים לאחר ההחלמה מן האירוע הראשון. שיעור החזרה הינו פרופורציונלי למספר האירועים הקודמים של המחלה. המחלה נשנית יותר בנשים, אחרי טיפול אנטיביוטי נוסף יותר בתקופת האביב.

 

לפי המרכז האמריקאי לבקרת מחלות החיידק אמנם מוכר כזיהום נרכש בבית חולים אך שיעור ניכר של החולים מאושפזים כאשר הם נושאים את החיידק בצואתם ולכן יש צורך באבחון מוקדם של הנשאות וצמצום גורמי הסיכון, לדוגמא באמצעות שימוש מושכל באנטיביוטיקה, שכן לטיפול אנטיביוטי באשפוז חשיבות רבה כגורם למחלה.

 

בשנים האחרונות הופיעו שלושה סוגי טיפולים חדשים וטיפול מניעתי אחד במחלה הנגרמת על ידי Clostridium difficille:

תרופה אנטימקרוביאלית חדשה בשם Fidaxomicin.

טיפול בנוגדנים חד שבטיים המנטרלים את הרעלן.

השתלת צואה (Fecal transplantation).

חיסון.

 

 

התרופה הראשונה המאושרת כטיפול במחלה הנגרמת על ידי Clostridium difficille מאז שנת 1978. זוהי תרופה חדשה מקבוצת התרופות המקרוציקליות. מחקרים קליניים הוכיחו כי Fidaxomicin יעילה בדומה לוונקומיצין פומי בטיפול באירוע ראשון של המחלה אך שיעור החזרה אחרי טיפול בתרופה זו נמוך ב-40% משעור המחלה אחרי טיפול בוונקומיצין. הבדל זה נמשך גם בירידה של כ-50% בשיעור החזרה לאחר התקף שני. לתכונות אלו של התרופה משמעות קלינית רבה. כפי הנראה הסיבה ליתרון זה של Fidaxomicin נובע מירידה בהשפעה על הפלורה הנורמלית של דרכי העיכול. תופעות הלוואי הנפוצות הן: הקאות (%1.2), בחילות (%2.7) ועצירות (%1.2) Fiaxomicin ניתנת במתן פומי והיא נוחה לחולה ולצוות הרפואי.

התרופה Fidaxomicin הוגשה השנה לסל הבריאות לשנת 2015.

 

 

הטיפול הינו מתן של תרומת צואה בד"כ מבן משפחה קרוב לחולה. התורם עובר מבחני סקירה הזהים לאלו המבוצעים במתן דם והוא ממלא שאלון דומה. הצואה נתרמת ביום המתן ונשמרת בקירור. לפני המתן לחולה היא עוברת הומוגניזציה בבלנדר (בד"כ אישי של החולה).

הרופא מזליף את ההומוגנט בד"כ בעת ביצוע קולונוסקופיה באילאום הטרמינלי אך מתוארים מקרים של מתן לתוך הקיבה או הדואודנום.

 

שיעורי ההצלחה מרשימים. ברנדט וחבריו מציינים במאמרם שיעורים של מעל ל-90% כאשר לא היו חזרות של המחלה במשך שנה וחצי באוכלוסיית חולים של כישלון טיפול אנטיביוטי של לפחות שני אירועים. 

 

בטיחות התהליך הינה טובה וה-FDA אישר את המתן אך יש לזכור כי מתוארים מקרים בודדים של תופעות אוטואימוניות בעקבות מתן של שתל צואה.

פטרוף וחבריו דווחו על ניסיונות ראשוניים בתחליף סינתטי לשתל צואה. הם בודדו 41 חיידקים שונים מצואה ונתנו אותם בעת קולונוסקופיה לשתי חולות אחרי כישלון של טיפול אנטיביוטי בהצלחה מרשימה. התקבלו מספר דווחים נוספים, כולם ברמת דיווחי מקרים.

 

למיטב ידיעתי עדיין אין מוצר של שתל צואה סינטטי המוכן על ידי חברה מסחרית המגיע כטבליות מן המדף.

 

 

לאחרונה הסתיים מחקר פאזה שניה של טיפול בנוגדנים חד שבטיים כנגד רעלן A ורעלן B של Clostridium difficille ביחד עם טיפול אנטיביוטי שגרתי. טיפול זה לא קיצר את המחלה או את חומרתה אך הוריד משמעותית את שעור החזרה.

 

 

פותחו מספר חיסונים פעילים כנגד CDAD. חיסון DNA נמצא בשלבי פיתוח ובמודלים מתמטיים הוכח כי לחיסון יש פוטנציאל רחב בחיסון אוכלוסיות בסיכון.

 

 

ניתן לומר שהמחלה הנגרמת על ידי Clostridium difficille הופכת בשנים האחרונות למשמעותית יותר, בשל עלייה בשיעור המחלה, עלייה בחומרתה והופעתה כגורם רב משמעות בזיהומים נרכשים בבתי חולים. עם זאת, יש מקום לאופטימיות מכיוון שלראשונה אחרי שנים רבות אנו צופים באפשרויות טיפוליות חדשות כתרופות חדשות, שימוש בנוגדנים חד שבטיים, השתלת צואה וחיסונים, אשר יסייעו להוריד את שיעור המחלה ויאפשרו טיפול יעיל המלווה בשיעור חזרה נמוך.