דיכאון וחרדה בקרב ילדים ונוער הם הפרעות קשות עם השפעה הרסנית על התפקוד הבית-ספרי והחברתי של החולה. לדיכאון וחרדה תוצאים חמורים ביותר: תת הישגיות אקדמית ותעסוקתית, פגיעה מתמשכת ביחסים בין-אישיים, סיכון מוגבר לפתח תלות בטבק, אלכוהול וסמים, וסבירות גבוהה ביותר לפתח אפיזודות נוספות של דיכאון וחרדה בהמשך החיים1. הנתון המדאיג ביותר הוא שדיכאון מהווה את גורם הסיכון המשמעותי ביותר להתאבדות2.
בשני העשורים האחרונים חלה התקדמות משמעותית בתחום הטיפול התרופתי בהפרעות דיכאון וחרדה בקרב ילדים ובני נוער. בעוד שבשנות ה80- של המאה הקודמת התפרסמה סדרת מאמרים שהראתה כי אין כל הבדל בין תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת הטריציקלים Tricyclic antidepressants) TCAs )- לדוגמה, פְּרימוֹניל, אַנָאפְרַניל ופלסבו - הרי שכיום יש בנמצא יותר מעשרה מחקרים גדולים, כפולי סמיות ומבוקרי פלסבו, אשר מדגימים כי תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת מעכבי קליטת סרוטונין סלקטיביים, SSRIs - לדוגמה, פְּריזְמה, רֶסיטַל, פַבוֹקְסִיל), הן יעילות בטיפול בדיכאון ובחרדה באוכלוסיה פדיאטרית5,4.
הבעיה: סלקטיביות בהצלחת הטיפול
למרות האמור, הנתונים בספרות מצביעים כי מעכבי קליטת סרוטונין סלקטיביים מצליחים להביא לשיפור קליני מספק רק בכ-60-55 אחוז מהילדים. זאת ועוד, יש דיווחים הטוענים כי הספרות מוּטָה. דיווחים אלה מצביעים כי מספר מחקרים שליליים מעולם לא פורסמו ועל כן אחוזם האמיתי של המגיבים נמוך מהמצוטט6.
בשנים האחרונות החלו גם להופיע דיווחים על כך שתרופות ממשפחת ה-SSRIs עלולות להגביר אי שקט ואובדנות אצל חלק מהמטופלים. קיים חשש כי פרופיל הבטיחות של תרופות ממשפחה זו אינו מיטבי, במיוחד אצל ילדים ונוער7. בשנת 2004, הציג ה-FDA נתונים המראים כי תרופות אלו מעלות את הסיכון לאובדנות פי 1.95 לעומת פלסבו. מאוחר יותר באותה שנה, ה-FDA החל לדרוש מחברות הפַרְמַצֵבְטיקה לפרסם בעלון לצרכן אזהרה מודגשת על הסיכונים של תרופות אלו8.
כאמור, כמחצית מהמטופלים אינם מגיבים לטיפול ראשוני בתרופה ממשפחת מעכבי קליטת סרוטונין סלקטיביים. מטופלים אלה נדרשים לנסות תרופה שנייה ממשפחה זו, או לחלופין לנסות תרופה ממשפחה אחרת. נכון להיום, לא ניתן לקצר את משך הזמן שצריך לעבור עד שניתן לקבוע כי מטופל פלוני אינו מפיק תועלת מהתרופה. ככלל, הרופא המטפל חייב להמתין כשמונה שבועות כדי להכריז על מטופל כמי שלא הגיב באופן מספק לתרופה מסוימת9. לכן, ללא כל מידע נוסף, פעמים רבות עלולים לחלוף שלושה חודשים ויותר ממועד הפנייה לרופא ועד שמושג שיפור קליני בעזרת אחת התרופות.
בחמש השנים האחרונות, כל נושא הטיפול התרופתי בילדים ונוער הסובלים מדיכאון וחרדה נכנס למערבולת. מחד גיסא, יש יותר ויותר דיווחים המדגימים אַסוֹצִיאַצְיָה בין שימוש ב- (SSRIs (Selective serotonin reuptake inhibitors וחשיבה אובדנית, אם כי לאו דווקא אירועי התאבדות11,10. מאידך גיסא, עולה השאלה בדבר הסכנה הכרוכה בלא לעשות דבר. שאלה זו רק מתחדדת כאשר בוחנים נתונים אפידמיולוגים בארצות הברית, המראים קורלציה הפוכה בין מספר המרשמים ל-SSRIs ושיעור ההתאבדויות13,12.
אם נבחן את אחד המאמרים האחרונים שפורסמו על השימוש ב-SSRIs באוכלוסיה הפדיאטרית הרביעית, TADS (Treatment for Adolescents with Depression Study), הרי שהנתונים מראים כי היתרונות בשימוש ב-fluoxetine (פריזמה) עולים על הסכנות. מספר החולים שבהם יש לטפל כדי להשיג הטבה משמעותית בחולה בודד (Number needed to treat) עומד על ארבעה, בעוד מספר החולים שבהם יש לטפל כדי לגרום לנזק משמעותי לחולה בודד (Number needed to harm) עומד על 1416.
מן האמור עולה כי יחס הסיכון-תועלת (Risk-benefit ratio) לתרופות ממשפחת ה-SSRIs עומד על 1:4. רופאים רבים טוענים שיחס זה נמוך מדי. אולם, אם יהיה בנמצא כלי שיטתי שיוכל לנבא מראש מי מהמטופלים לא צפוי להגיב לתרופה ממשפחת ה-SSRIs ומי מהם צפוי לפתח אי שקט ואובדנות בעקבות לקיחת התרופה, יחס הסיכון-תועלת ישתפר והכדאיות בשימוש ב-SSRIs תעלה.
פתרון - פרמגנטיקה
אחת הגישות שעשויה להצמיח כלי שכזה היא פַרְמַקוֹגֶנטיקה. בעבר, המחקר הפרמקוגנטי התמקד בְּוַרְיַאנְטִים גנטיים המשפיעים על מטבוליזם של תרופות, דבר שיכול לנבא את קצב הפינוי של תרופות והסבירות לפתח תופעות לוואי ומצבים טוקסיים. לחלופין, מטבוליזם מהיר של תרופה יכול להביא לחוסר תגובה בגלל רמות נמוכות של התרופה בדם. וריאנטים גנטיים יכולים להשפיע על ביטוי ותפקוד של אנזימים הנוטלים חלק בשלב הראשון של המטבוליזם בכבד, למשל אנזימים ממשפחת הציטוֹכְרוֹם החימְצוּני (CYP450), או אנזימים הקשורים בתהליכי קוֹניוּגַצְיָה.
בשנים האחרונות, המחקר הפרמקוגנטי מתמקד בוריאנטים גנטיים המשפיעים על פרמקודינמיקה של תרופות, הווה אומר יחסי הקישור בין תרופה לרצפטורים שלה ברקמת הגוף הרלוונטית. גישה זו יושמה במחקרים אשר בדקו תגובתיות של מבוגרים הסובלים מדיכאון לתרופות ממשפחת ה-SSRIs. האתר העיקרי של תרופות ממשפחה זו הוא נשא לסרוטונין HTT-5 (hydroxytryptamine (transporter-5, אשר נמצא בנוירונים קדם-סִינַפְּטיים במוח. מספר מחקרים הדגימו כי פולימורפיזם בפְּרוֹמוֹטוֹר של נשא זה, המכונה -HTTLPR5, הוא בעל משמעות פונקציונלית16,15. הוריאנט הקצר של הפולימורפיזם מכונה 'S' ובנוי מ14- עותקים של מקטע בן 22 בסיסים. נשאים של וריאנט זה נמצאו כבעלי ריכוז נמוך יותר של הנשא לסרוטונין במוח. לעומת זאת, נשאים של הווריאנט הארוך אשר מכונה 'L' והבנוי מ16- עותקים של אותו מקטע, הם בעלי ריכוז גבוה יותר של הנשא17.
המחקר הראשון על פרמקוגנטיקה של SSRIs בדיכאון במבוגרים פורסם ב1998- על ידי קבוצה איטלקית בראשות Enrico Smeraldi. במחקר פורץ דרך זה18, קבוצה של 56 מבוגרים הסובלים מדיכאון טופלה על ידי התרופה פבוקסיל. התוצאות היו משמעותיות והדגימו כי נשאים של הגֶנוֹטִיפּ 'LL' או 'SL' הגיבו טוב יותר מנשאים של הגנוטיפ 'SS'. ברבות השנים פורסמו מאמרים רבים בנושא ומרביתם הדגימו כי נשאים של האַלֶל 'S' מגיבים פחות טוב ו/או לאט יותר מנשאים של האלל 'L'.
מהכלל אל הילדים
כאשר מַפְנִים את הזרקור על המחקר בילדים, עולה השאלה מדוע יש צורך לערוך מחקרים פרמקוגנטיים באופן ספציפי לקבוצת גיל זו? האם לא מספיק להסיק את המסקנות המתבקשות מהמחקרים על מבוגרים?
פסיכיאטריה של הילד והמתבגר היא תחום חדש ומתפתח בכל הקשור לקליניקה ולמחקר. תחום זה מפגר במספר רבדים לעומת פסיכיאטריה של המבוגר19. ראשית, דיכאון בילדים "התגלה" רק במחצית השנייה של המאה ה -2020 . עד אז, רבים וטובים האמינו כי ילדים אינם סובלים מדיכאון. דעה זו השתנתה, אם כי קיימים הבדלים קליניים בין דיכאון במבוגרים לזה בילדים21. שנית, תרופות חדשות נבדקות קודם במבוגרים. פעמים רבות הן משווקות ונרשמות לילדים מבלי שנערכו מספיק מחקרים בקבוצת גיל זו. כאמור, זה היה בדיוק המקרה עם תרופות נוגדות דיכאון ממשפחת הטריציקלים אשר רק בשנות ה-80 הוכח כי הן אינן יעילות בילדים. שלישית, ילדים אינם מבוגרים קטנים. בעשורים האחרונים גדלה מאוד הבנתנו את הנוירוביולוגיה של המוח המתפתח והצירים ההורמונליים. כדוגמה, ידוע שלגנים רבים במוח יש תפקידים שונים בשלבים התפתחותיים שונים23,22.
לפיכך, מידע המושג ממחקרים במבוגרים אינו יכול להחליף מחקרים בילדים. הדבר נכון כמובן גם למחקרים פרמקוגנטיים. ייתכן שבמחקרים בילדים יתגלו אסוציאציות שאינן נצפות במבוגרים, ולהפך, ייתכן שאסוציאציות מסוימות הנצפות במבוגרים נטולות כל ערך באוכלוסיה פדיאטרית.
למרות האמור, עד שנת 2007 לא פורסם ולו מאמר אחד על פרמקוגנטיקה של SSRIs בילדים ונוער24. קבוצת המחקר ממרכז פיינברג לחקר הילד במרכז שניידר לרפואת ילדים בבית חולים גהה ומרכז פלזנשטיין למחקר רפואי הקימה מערך מחקרי שאסף כ-100 ילדים בגילאים שבע עד 18 הסובלים מדיכאון ו/או מחרדה25. כל הילדים טופלו באמצעות citalopram, התרופה הסלקטיבית ביותר ממשפחת ה-SSRIs. המינון ההתחלתי היה 10 מ"ג ליום והוא הועלה ל-20 מ"ג בתום השבוע הראשון. לאחר ארבעה שבועות, המינון התרופתי של מטופלים שטרם השיגו הטבה משמעותית במצבם הועלה ל-40 מ"ג. נקודת הסיום של המחקר הייתה לאחר שמונה שבועות. במקביל, נלקחה דגימת דם אחת לשם הפקת דנ"א ובדיקת אתרים פולימורפים בשמונה גנים במערכת הסרוטונרגית, בראשם ה-5-HTT שהוזכר לעיל.
מבנה מחקרי זה מחקה את הטיפול הקליני המקובל בילדים הסובלים מדיכאון ומחרדה, למעט התוספת של בדיקת דם אחת. הן התרופה, פרוטוקול העלאת המינון ואורך המחקר הם בגדר standard practice המקובל על רופאים רבים.
המחקר נערך במשך שמונה שבועות ובסיומו נמצא כי 56 אחוז מהילדים השיגו שיפור קליני מספק (שיפור זה הוגדר כציון 2 או פחות על גבי סקאלת CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). תוצאה זו היא בתחום המקובל בספרות. אולם, מטרתו הראשית של מחקר זה הייתה לאתר סמנים גנטיים הקשורים לאי תגובה לתרופה או לפיתוח אי שקט ואובדנות בעקבות לקיחת התרופה.
נמצא קשר סטטיסטי משמעותי בין הגנוטיפים השונים של הגן HTT-5 לבין אחוז התגובה (גרף מס' 1). נמצא כי 75 אחוז מנשאי הגנוטיפ 'LL' הגיבו באופן מספק ומינון התרופה הממוצע שלהם היה 28.1 מ"ג ליום; אחוז התגובה בקרב נשאי הגנוטיפ 'SL' היה 55 אחוז ומינון התרופה הממוצע שלהם היה 30.5 מ"ג ליום, ובקרב נשאי הגנוטיפ 'SS', אחוז התגובה עמד על 44 אחוז ומינון התרופה הממוצע שלהם היה 31.7 מ"ג ליום. זאת ועוד, נשאי הגנוטיפ 'LL' הגיבו מהר יותר. 57 אחוז מקרב נשאי הגנוטיפ 'LL' השיגו שיפור קליני מספק בתום ארבעת השבועות הראשונים של המחקר. זאת לעומת 44.7 אחוז מקרב נשאי הגנוטיפ 'SL' ו38.8- אחוז מקרב נשאי הגנוטיפ 'SS'.
47 אחוז מנשאי הגנוטיפ 'LL' השיגו רמיסיה בתום המחקר, זאת לעומת 19 אחוז מקרב נשאי הגנוטיפ 'SL' ותשעה אחוזים מקרב נשאי הגנוטיפ 'SS'.
מבחינת תופעות לוואי, נמצא קשר סטטיסטי משמעותי בין הגנוטיפים השונים של הגן receptor1Dβ 5-hydroxytryptamine (serotonin), 5-HTR1Dβ רצפטור קדם-סינפטי במערכת הסרוטונרגית, לבין אי שקט מוטורי ופסיכולוגי. מבין נשאי הגנוטיפ 'CC', 57 אחוז פיתחו אי שקט מוטורי ו-29 אחוז פיתחו אי שקט פסיכולוגי. עבור נשאי הגנוטיפ 'GC', הערכים היו 30 אחוז ו-18 אחוז בהתאמה, ועבור נשאי הגנוטיפ 'GG' הערכים היו 16 אחוז וארבעה אחוזים. אי שקט פסיכומוטורי מהווה גורם סיכון לאובדנות.
מחקר ותיאוריה
המחקר הפרמקוגנטי של דיכאון וחרדה בקרב ילדים ונוער נמצא בראשית דרכו, אך כבר כעת נוכל לבצע תרגיל חשבוני קל שידגים את המשמעות של תוצאות כגון אלו, אם אכן תשוחזרנה בהצלחה במחקר גדול. הבא נניח כי היינו מנפים למפרע את כל נשאי הגנוטיפ 'SS' בגן HTT-5 ואת כל נשאי הגנוטיפ 'CC' בגן HTR1Dβ-5, מה היה קורה לתוצאות הקליניות?
ראשית נציין כי כ25- אחוז מהאוכלוסיה הם נשאים של הגנוטיפ 'SS' בגן 5HTT, ועשרה אחוזים הם נשאים של הגנוטיפ 'CC' בגן 5-HTR1Dβ. לפיכך, אנו מנפים למפרע כשליש מהאוכלוסיה, כל מי שהוא נשא של 'SS' ו/או 'CC' (אחוז קטן מהאוכלוסיה הוא נשא של שני הגנוטיפים הללו).
בטבלה 1 רשומים תוצאות הניסוי שלנו לצד תוצאות הניסוי התיאורטי שמנפה למפרע שליש מהאוכלוסיה.
משמעות הניסוי התיאורטי היא שניפוי שליש מהאוכלוסיה מעלה את יחס הסיכון-תועלת של תרופות ממשפחת ה-SSRIs מיחס של כ-1:4 ליחס של כ -1:5. מבחינת בריאות הציבור, לאור השימוש הנרחב בתרופות אלו, שינוי כזה יכול להיות משמעותי ביותר.
מה עוד אפשר לעשות
גישה אפשרית אחת היא פיתוח של תרופות חדשות במיוחד עבור שתי הקבוצות הנזכרות מעלה. אולם, שנים רבות יחלפו עד אשר תפותחנה תרופות חדשות ואפקטיביות. גישה נוספת היא לבדוק את הפרופיל הפרמקוגנטי של תרופות ממשפחה אחרת. למשל, תרופות ממשפחת מעכבי קליטת נוֹראֶפִּינפרין, NRIs (Norepinephrine reuptake inhibitors), כמו Reboxetine, אשר עובדות במנגנון שונה ויש להן אַפִינִיוּת נמוכה לנוירונים סרוטונרגים26. מסקרן ביותר יהיה לבדוק את האפקטיביות של Reboxetine בשתי הקבוצות של המטופלים המוזכרות לעיל. ככלות הכל, ייתכן שכבר קיימת בשוק תרופה שפועלת באופן מיטבי עבור קבוצות אלו.
ד"ר ספי קרוננברג, מתמחה בפסיכיאטריה של הילד והמתבגר, מרכז פיינברג לחקר הילד והמתבגר, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל |