פרק זה סוקר בקצרה את השפעות סוכרת מסוג 1 ו-2 על פוריות נשים.
הספרות הרפואית עשירה במידע אודות השמנה בכלל, התסמונת המטבולית בפרט ותסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS). לפיכך מפתיע, כי למרות העלייה החדה בהיארעות העולמית של מחלת הסוכרת, העלייה בשיעור הפרעות הפריון (עד אחד לשישה זוגות נזקקים כיום לסיוע רפואי על מנת להרות) והצמיחה האקספוננציאלית של המידע הרפואי בעשורים האחרונים, נושא הפוריות בחולי וחולות הסוכרת לא זכה לתקציבי מחקר משמעותיים וכפועל יוצא, הידע המדעי בנושא זה דל באופן יחסי.
אחת הסיבות לכך היא כי רק בשנת 1993 הגדיר ה-American Society for Reproductive Medicine את אי-הפריון כמחלה ואילו איגוד הבריאות העולמי, ה-WHO, הגדיר את אי-הפריון כמחלה רק ב-20091.
בנוסף, קיים קושי אובייקטיבי ניכר במחקר ארוך טווח של השפעות סוכרת על פוריות האישה. מרבית המחקרים הקיימים מבוססים על קבוצות קטנות של מטופלות. המדדים שנבדקו במחקרים היו בד"כ עקיפים, כגון הפרעות בווסת או בביוץ2, ללא מעקב ארוך טווח אחר תוצאות ההריונות ומעקב התפתחותי ארוך טווח אחר הילודים, ביחס למעקב אורכי של רמות הגלוקוז ורמות המוגלובין A1c טרם הכניסה להריון.
בבואנו לנסות ולהבין את השפעת מחלת הסוכרת על הפוריות חשוב להבין כי מספר ההריונות המושגים נמוך באופן משמעותי ממספר הילודים הבריאים (הפלות טבעיות מוקדמות ומאוחרות, בעיות כרומוזומליות, מומים מולדים, הריון אקטופי, Stillbirth ועוד). תצפית זו נכונה גם באוכלוסייה הכללית אך משמעותית יותר באופן מובהק בחולות סוכרת2.גם סביב הלידה, אפילו בחולות סוכרת בהן הושג איזון טוב (המוגלובין A1c נמוך מ-7.0%), שיעור הסיבוכים האימהיים, סיבוכי העובר וסיבוכי הילוד גבוהים באופן משמעותי בחולות סוכרת בהשוואה לאוכלוסייה הכללית3. לכן, אם נגדיר הצלחה כהשגת הריון בבואנו לחקור פוריות, נתעלם מההשפעות המורכבות של מחלת הסוכרת על מהלך ההריון, הן מבחינת האם והן מבחינת העובר.
ב-1990 הציע Barker כי לסביבה הרחמית השפעה ארוכת טווח על בריאותו של העובר ועל המחלות שיפתח בחייו הבוגרים5,4. בהתאם להיפותזה ע"ש Barker, גם לסוכרת השפעה ארוכת טווח על המשך בריאות הילוד כבוגר. לא רק לסוכרת מסוג 1 או 2 השפעות על העובר. גם לסוכרת שאובחנה לראשונה בהריון, "סוכרת הריונית", המאובחנת בלמעלה מ-%4 מהנשים ההרות בישראל (בתלות בערכי הסף המשמשים לאבחנה), השפעות ארוכות טווח על בריאותו העתידית של הילוד.
נושא הפריון מכניס מימד נוסף בטיפול בחולות הסוכרת - היעוץ הטרום הריוני. יעוץ זה מיועד להביא את המטופלת למצב אופטימלי לקראת ההריון הצפוי. בהדרכה הניתנת מותאם הטיפול בחולה על מנת לשפר את סיכוייה להריון תקין ולבריאות של מטופל עתידי נוסף, העובר. ביעוץ הטרום הריוני מומלץ, בין השאר, טיפול בחומצה פולית ובמידת הצורך, החלפת טיפול בסוכרת מטיפול פומי לזריקות אינסולין. המידע לגבי בטיחות טיפול פומי בסוכרת מסוג 2 בהריון הולך ומצטבר, אולם הנושא עדיין שנוי במחלוקת, ובישראל אין עדיין התוויה רשומה לתרופות פומיות לטיפול בסוכרת בהריון. כך שבתנאים הנוכחיים בישראל, טיפול פומי בסוכרת בהריון אמור להינתן רק במסגרת מחקרית ובאישור ועדת הלסינקי.
טרם כניסת האינסולין לארסנל הטיפולי בסוכרת ב-1922, תוצאות ההריון, אם הושג, בחולות סוכרת מסוג 1 היו עגומות ביותר הן לאם והן לילוד6. ב-1826, Bennewitz, תאר מוות עובר במשקל 5.5 ק"ג באישה סוכרתית. ב-1909, דיווח Whitridge Williams על 50% תמותת אימהות ומעל 40% הפלות בסוכרתיות7. ב-1913 הציע De Lee בספר מיילדות להפסיק את כל ההריונות בנשים חולות סוכרת, De Lee נימק את המלצתו בטיעון כי הסיכונים האימהיים והעובריים בהריון אינם מצדיקים את המשכו באופן גורף. ואכן, זו היתההדיעה הרווחת בקרב אנשי המקצוע בתקופה זו.
נושא השפעת סוכרת הריונית על תוצאות ההריון לעומת זאת, נותר שנוי במחלוקת עד לעשורים האחרונים. ב-2001 נכתב בנייר העמדה של האיגוד האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה: "על מנת שהאוכלוסייה תרוויח מאבחון סוכרת הריונית, ראשית יש להוכיח כי הטיפול משפר את התוצאות המיילדותיות". המידע הקיים המשווה תוצאות טיפול להעדר טיפול בסוכרת הריונית, מועט8.
כיום נותרה מחלוקת זו מאחור ואין יותר ספק בנוגע להשפעת איזון סוכרת טרום הריונית או הריונית על תוצאות ההריון9.
כיום ידוע כי לאיזון ערכי הגלוקוז, כמו גם למניעת סיבוכי סוכרת, השפעה מרחיקת לכת בהפחתת השפעת המחלה על הפוריות בנשים ובגברים כאחד. נחיצות פרק זה בספר מהווה למעשה הוכחה לשיפור הדרמטי בטיפול במחלת הסוכרת, שאפשר השגת הריון ולידה תקינים במרבית האוכלוסייה בשיעור סיבוכים ההולך ויורד במקביל להצטברות הידע ולשיפור בטיפול בכלל ובאיזון בפרט.
ההפרעה ההורמונלית השכיחה ביותר בנשים בגיל הפוריות הינה תסמונת השחלות הפוליציסטיות. תסמונת זו מהווה גורם עיקרי לאי-פריון. PCOS קשורה קשר ישיר לתנגודת לאינסולין, סוכרת, השמנה והתסמונת המטבולית.התייחסות לקשר בין PCOS, תנגודת לאינסולין, סוכרת, השמנה והתסמונת המטבולית הינה מעבר להיקף פרק זה. לסוכרת מסוג 2 ול-PCOS גורמי סיכון זהים. לדעת מחברי הפרק, יש לבצע העמסת גלוקוז אבחנתית בכל הנשים הלוקות ב-PCOS, שמנות ורזות כאחד.
בנוסף, גורם אי פריון חשוב נוסף בחולות סוכרת מסוג 2 הינו השמנת יתר ולראייה, כיום מצטבר עוד ועוד מידע המראה כי ניתוחים בריאטריים יכולים לגרום לחזרה לרמות תקינות של הורמוני המין ומחזור הווסת12-10.
כמו כן, סיבוכי סוכרת כגון נוירופתיות, מחלה מיקרווסקולרית וגורמים פסיכולוגיים עלולים לגרום לפגיעה בתפקוד המיני הן בגברים והן בנשים, וכך בעקיפין לפגוע בפוריות.
סוכרת מסוג 1 ופוריות האשה
מחלת הסוכרת מסוג 1 עלולה לפגוע בפוריות האשה באמצעות מספר גורמים: הפרעות בווסת, היעדר ביוץ, קיצור תקופת הפוריות (תחילת וסת מאוחרת וסיום וסתות מוקדם), יתר אנדרוגניות, PCOS, נוגדנים עצמוניים כנגד בלוטת המגן או השחלות, ופגיעה בתפקוד המיני.
למרות טיפול באינסולין, בכשליש מהחולות עדיין קיימות הפרעות בווסת. הפרעות אלו כוללות מחזור ארוך או בלתי סדיר ודימום מוגבר ו/או ארוך. מקור הפרעות אלו בשיבוש הפעילות המתוזמנת של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה קדמית-שחלות-רחם.
על מנת להשיג ביוץ תקין, חיונית פעולה תקינה ומתואמת של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-שחלות. סוכרת מסוג 1 עלולה לפגוע בפעילותו המתואמת של הציר בדומה לפגיעת אנורקסיה, לפיכך גם נשים סוכרתיות בעלות BMI נמוך נוטות לפתח הפרעות בווסת. תהליכים קטבוליים בחולות סוכרת צעירות והיעדר הקפדה על תזונה נכונה וסדירה עלולים לגרום ל'רעב תוך תאי, במיוחד לפני האבחנה וטרם השגת איזון. פגיעה בפעימתיות בהפרשת GnRH גורמת להפחתה בהפרשת הגונדוטרופינים ההכרחיים לתזמון ביוץ תקין בנשים כמו גם ליצירת הזרע בגברים.
בחלק מהנשים הלוקות בסוכרת מסוג 1 ניתן לאבחן אל-וסת מוקדמת, בדיקות הורמונליות בסרום מראות רמות LH בסיסיות נמוכות יותר. בנשים אלו קיימת תגובתיות שונה למתן חיצוני של GnRH. עובדה זו מרמזת כי הפרעות הווסת בחולות אלו הינן ממקור היפותלמי ולא היפופיזרי.
הבקרה הנוירואנדוקרינית ממלאת גם תפקיד בשיבוש פעולת ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-שחלות-רחם. בנשים הלוקות בסוכרת מסוג 1 רמות פרולקטין בסיסיות נמוכות ללא קשר להפרעות בווסת. מאידך, רק בסוכרתיות באל-וסת הודגמה תגובת פרולקטין מופחתת בעקבות מתן נוגדי דופמין. תצפיות אלו מרמזות על עלייה בפעילות הדופמינרגית המרכזית בסוכרתיות מסוג 1 הלוקות בהפרעות ביוץ. עלייה זו מעכבת את ההפרשה הפעימתית של GnRH החיונית להשגת ביוץ. גם לאופיאטים אנדוגניים כגון אנדורפין השפעה מעכבת על הפרשת GnRH. למרות האמור לעיל, נסיון טיפולי ב-Naloxone בסוכרתיות מסוג 1 הלוקות באל-וסת המלווה ברמות גונדוטרופינים נמוכות נכשל, ולא גרם לביוץ13.
כפי שהוזכר בתחילת הפרק, בנוסף לקשר החזק בין תסמונת השחלות הפוליצסטיות לסוכרת מסוג 2 גם לסוכרת מסוג 1 קשר עם PCOS המאובחנת בתלות בקריטריון האבחנה בעל-שמע בעד 30%-40% מהחולות. טיפול באינסולין גורם למצב יתר אנדרוגניול-PCOS. גם תנגודת לאינסולין אפשרית בסוכרת מסוג 1 בשל הפחתה בקליטת גלוקוז שרירית. יתר אנדרוגניות עלולה לגרום לשחלות מוגדלות בעלות מבנה לא תקין, בעיקר בחולות שאובחנו טרם תחילת הווסת. לפיכך, הקשר בין PCOS וסוכרת מסוג 1 קשור כנראה ברמות אינסולין סופרהפיזיולוגיות בדם14.
במחקר אפידמיולוגי שבדי2 שנערך בין 1965 ל-2004 וכלל כמעט 6,000 חולות בסוכרת מסוג 1 שאושפזו בתקופה זו, נמצא כי בסוכרתיות יחס הלידות בהשוואה לאוכלוסייה הכללית היה נמוך ב-20% (רווח בר סמך 0.77-0.82). הפוריות הנמוכה ביותר דווחה בנשים שאושפזו בגיל צעיר ובנשים שלקו בסיבוכי סוכרת (רטינופתיה - 0.63, נפרופתיה - 0.54, נוירופתיה - 0.50). מעניין לציין כי במחקר גדול זה החל משנת 1985, חלה עלייה יחסית בפוריות, בהשוואה לנשים בשנות ה-60, ששיקפה ככל הנראה את שיפור הטיפול וכתוצאה מכך האיזון בחולות אלו2.
בדומה, במחקר מפנסילבניה15 מ-2001 שכלל 143 חולות שהושוו לאחיותיהן הבריאות ולקבוצת ביקורת מהאוכלוסייה הכללית, דווחו גיל תחילת וסת וגיל חדלון וסת מוקדמים יותר בחולות סוכרת מסוג 1. במחקר הודגמה בממוצע הפחתה של גיל הפוריות בחולות בכ-6 שנים, אולם שנתיים לאחר מכן, באנליזה נוספת של אותה קבוצת מטופלות, דווח על חלון פוריות צר יותר וגיל חדלון וסת ממוצע של 42 שנים16. באותו מחקר דווח גם על תת תריסיות, בעיקר מחלת השימוטו ב-42.7% מהחולות, שאובחנה מוקדם יותר מבאחיותיהן, אך ללא השפעה משמעותית על שיעור ההפרעות בווסת. בכ"ז נראה כי ראוי יהיה לבדוק בעתיד היארעות נוגדנים עצמוניים כנגד השחלות בחולות אלו. על הרופא המטפל יהיה לעדכן חולות סוכרת מסוג 1 בסוגיה זו, בכל יעוץ הנוגע לתכנון המשפחה.
תפקוד מיני: הפחתה בריגוש וסיכוך מופחת של הנרתיק דווחו ב-14%-45% מחולות סוכרת מסוג 1, הפרעות בתפקוד המיני דווחו ב-27%. שיעור זה גבוה באופן משמעותי מהנצפה באוכלוסייה הכללית. פעילות מינית מופחתת בשל הנ"ל עלולה גם כן, באופן עקיף, לפגוע בפוריות. בשל הנ"ל, הוחלט להקדיש פרק מלא לנושא זה בספרנו.
סוכרת מסוג 2 ופוריות האשה
מחלת סוכרת מסוג 2 מאובחנת על פי רוב לאחר חדלון הווסת. למרות האמור לעיל, חלה עלייה בהיארעות סוכרת מסוג 2 בגילאי הפוריות, זאת כנראה בעיקר בשל העלייה בשיעור ההשמנה בגיל צעיר, הפחתה בפעילות הגופנית, אורחות חיים (Sedentary life style), הגירת אוכלוסיות תוך שינוי הרגלי תזונה ועוד.
בשל העליה בשיעור היארעות סוכרת מסוג 2 בגילאי הפוריות ובשל התופעה חובקת העולם של עליה בגיל היולדות הממוצע, חולות סוכרת מסוג 2 יהוו את עיקר המטופלות שיפנו למרפאות הפוריות.
נראה כי ל-PCOS תפקיד משמעותי בקשר בין סוכרת מסוג 2 להפרעות במחזור הווסת ולגיל מוקדם של חדלון הווסת, המהווים את הגורמים העיקריים המשפיעים על הפריון בחולות סוכרת מסוג 2.
לפי נייר העמדה של האיגוד האמריקאי למיילדות ולגינקולוגיה7, יש לבצע העמסת גלוקוז אבחנתית לסוכרת בכל הנשים המאובחנות כלוקות ב-PCOS (לפי סיווג ה-NIH), כ-7% מהנשים בגילאי הפוריות17. במאמרים אחרים אין הסכמה על נושא זה20-18.
במחקרים רטרוספקטיביים דווח פי 2 עד 5 שיעור סוכרת בנשים הלוקות ב-21,22PCOS. במחקר קוהורט פרוספקטיבי 11.9% מהנשים מעל גיל 30 הלוקות ב-PCOS אובחנו כלוקות בסוכרת בהשוואה ל-1.4% בקבוצת הביקורת23. ככל הנראה באוכלוסיות עם BMI נמוך יותר, שעור הארעות סוכרת בנשים הלוקות ב-PCOS נמוך יותר. כמו באוכלוסייה הכללית, כך גם בנשים הלוקות ב-PCOS, גורמי הסיכון לסוכרת מסוג 2 הינם גיל מבוגר, BMI גבוה, יחס מתניים/ירכיים גבוה, סיפור משפחתי של סוכרת. בהעדר תבחין סקר מומלץ לתנגודת לאינסולין, יש להעלות את המודעות לתסמונת המטבולית, המאובחנת בכשליש מהנשים הלוקות ב-PCOS26-24. לא הוכח כי בדיקת רמות אינסולין בנשים הלוקות ב-PCOS מסיעת באיתור הנשים שיגיבו לטיפול17.
סיכום
מסיכום הספרות שהוצג, נראה כי מחד, למחלת הסוכרת הן מסוג 1 והן מסוג 2 השפעות משמעותיות על פריון האשה, אך מאידך, לאיזון רמות גלוקוז קפדני השפעה מיטיבה על הפריון ומניעת סיבוכי סוכרת.
פרופ' משנה קליני עידו שולט ופרופ' משנה ליאור לבנשטיין, האגף לנשים ומילדות, רמב"ם - הקריה הרפואית לבריאות האדם והפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון, חיפה
רשימת מקורות
1. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) revised glossary of ART terminology, 2009. FertilSteril. 2009;92(5):1520-4.
2. Jonasson JM, Brismar K, Sparén P, et al. Fertility in women with type 1 diabetes: a population-based cohort study in Sweden.Diabetes Care. 2007;30(9):2271-6.
3. Evers IM, de Valk HW, Visser GH. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ. 2004;328(7445):915.
4. Barker DJ. The fetal and infant origins of adult disease.BMJ. 1990;301(6761):1111.
5. Barker DJ. Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life.Nutrition. 1997;13(9):807-13.
6. Lassmann-Vague V, Thiers D. Maternal and fetal prognosis during pregnancy in diabetic women. DiabeteMetab. 1990;16(2 Pt 2):149-59.
7. Whitridge Williams BJ. The clinical significance of glycosuria in pregnant women. The American Journal of the Medical Sciences. 1909.
8. ACOG Practice Bulletin. Number 30, September 2001. Gestational diabetes. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins -Obstetrics.Obstet Gynecol. 2001;98(3):525-38.
9. Langer O, Yogev Y, Most O, Xenakis EM. Gestational diabetes: the consequences of not treating.Am J Obstet Gynecol. 2005;192(4):989-97.
10. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, Brethauer SA, Kirwan JP, Pothier CE, Thomas S, Abood B, Nissen SE, Bhatt DL. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes.N Engl J Med. 2012;366(17):1567-76.
11. Zimmet P, Alberti KG. Surgery or medical therapy for obese patients with type 2 diabetes?N Engl J Med. 2012;366(17):1635-6.
12. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, Guidone C, Iaconelli A, Leccesi L, Nanni G, Pomp A, Castagneto M, Ghirlanda G, Rubino F. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes.N Engl J Med. 2012;366(17):1577-85.
13. Coiro V, Volpi R, Capretti L, Speroni G, Castelli A, Chiodera P. Luteinizing hormone responses to gonadotropin-releasing hormone and naloxone in menstruating women with type I diabetes of different duration.FertilSteril. 1991;55(4):712-6.
14. Barber TM, Frank S. The link between polycystic ovary syndrome and both type 1 and type 2 diabetes mellitus: what do we know today? Womens Health (LondEngl). 2012;8(2):147-54.
15. Dorman JS, Steenkiste AR, Foley TP, et al. Menopause in type 1 diabetic women: is it premature? Familial Autoimmune and Diabetes (FAD) Study. Diabetes. 2001;50(8):1857-62.
16. Strotmeyer ES, Steenkiste AR, Foley TP Jr, et al. Menstrual cycle differences between women with type 1 diabetes and women without diabetes.Diabetes Care. 2003;26(4):1016-21.
17. ACOG Practice Bulletin. Number 108, October 2009. Polycystic ovary syndrome. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins - Obstetrics. Obstet Gynecol. 2009;114(4):936-49.
18. Tomlinson J, Millward A, Stenhouse E, Pinkney J. Type 2 diabetes and cardiovascular disease in polycystic ovary syndrome: what are the risks and can they be reduced? Diabet Med. 2010;27(5):498-515.
19. Pelusi B, Gambineri A, Pasquali R. Type 2 diabetes and the polycystic ovary syndrome.Minerva Ginecol. 2004;56(1):41-51.
20. De Leo V, Musacchio MC, Morgante G, La Marca A, Petraglia F. Polycystic ovary syndrome and type 2 diabetes mellitus.Minerva Ginecol. 2004;56(1):53-62.
21. Cibula D, Cífková R, Fanta M, Poledne R, Zivny J, Skibová J. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2000;15(4):785-9.
22. Wild S, Pierpoint T, McKeigue P, Jacobs H. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study.ClinEndocrinol (Oxf). 2000;52(5):595-600.
23. Talbott EO, Zborowski JV, Sutton-Tyrrell K, McHugh-Pemu KP, Guzick DS.Cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome.ObstetGynecolClin North Am. 2001;28(1):111-33,
24. Ehrmann DA, Liljenquist DR, Kasza K, Azziz R, Legro RS, Ghazzi MN; PCOS/Troglitazone Study Group. Prevalence and predictors of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome.J ClinEndocrinolMetab. 2006;91(1):48-53.
25. Westerlund E, Brandt L, Hovatta O, Wallén H, Ekbom A, Henriksson P. Incidence of hypertension, stroke, coronary heart disease, and diabetes in women who have delivered after in vitro fertilization: a population-based cohort study from Sweden. FertilSteril. 2014. pii: S0015-0282(14)00570-6.
26. Weiss RV, Clapauch R. Female infertility of endocrine origin. Arq Bras EndocrinolMetabol. 2014;58(2):144-52.