חולים עם סוכרת מסוג 2 נמצאים בסיכון כפול לאירועים קרדיווסקולרים.
מטא-אנליזה של 102 מחקרים פרוספקטיביים שבדקו אירועים קרדיווסקולריים באוכלוסיות שכללו 700,000 חולים, שמתוכם כ-250,000 סוכרתיים, פורסמה ב-Lancet בשנת 2010.
המטא-אנליזה הדגימה שגם היום, למרות השיפור הרב בטיפול, חולי סוכרת מסוג 2 נמצאים בסיכון כפול לאירועים קרדיווסקולריים1.
שיפור באיזון הסוכרת הוכח כמוריד את הסיכון להתפתחות ו/או הידרדרות של סיבוכים מיקרווסקולריים2. עדיין לא ברור כלל האם הורדת רמת הגלוקוז בחולי סוכרת מסוג 2 תוריד את הסיכון לאירועים מקרווסקולריים.
רוב המחקרים שנערכו עד היום לא התאימו או הספיקו כדי להשיב על השאלה האם התרופות להורדת רמת הסוכר כשלעצמן, או עצם הורדת רמת הסוכר בדם, מביאים לשינוי בסיכוי לאירועים קרדיווסקולריים3,4,5, בסיכון לתמותה5 ו/או אי ספיקת לב7,6.
חשוב ביותר לפתח תרופות חדשות להורדת גלוקוז בדם שיהיו בטוחות מבחינה קרדיווסקולרית ולא תגרומנה, במידת האפשר, לעלייה במשקל ו/או להיפוגליקמיה.
בשנת 2008 יצרו ה-FDA וה-EMA מציאות חדשה, המחייבת כל תרופה להורדת גלוקוז בדם המאושרת לשיווק להשתתף במחקר פרוספקטיבי להוכחת בטיחותה הקרדיווסקולרית8.
Saxagliptin היא תרופה החוסמת את אנזים9 DPP-4. מטא-אנליזה של מחקרים מפאזה III הראתה ירידה באירועים קרדיווסקולריים תחת טיפול בסאקסאגליפטין10 וכן תחת טיפול במעכבי DPP-4 אחרים.
מחקר ה-Savor בדק האם טיפול בסאקסאגליפטין הוא בטוח ואינו מסוכן יותר מטיפול בפלסבו. במקרה של ממצא מסוג זה, בדק המחקר אפשרות שטיפול בסאקסאגליפטין מוריד סיכון לאירועים קרדיווסקולריים בהשוואה לפלסבו. ה-Primary Endpoint היה להוכיח שוויון בסיכון לעומת פלסבו לאירועים של אוטם חריף, אירוע איסכמי מוחי ומוות כתוצאה מאירוע וסקולרי. ה-Secondary Endpoint כלל בנוסף לאלו אשפוז עקב אי ספיקת לב, אנגינה בלתי יציבה או רווסקולריזציה.
המחקר היה הגדול מסוגו אי פעם בתרופות להורדת גלוקוז בדם. הוא כלל 164,92 חולי סוכרת מסוג 2 מ-788 מרכזים ב-16 ארצות. מרבית החולים טופלו במרפאות קרדיולוגיות או אנדוקרינולוגיות.
המחקר בוצע למופת עם מינימום חולים שאבדו במהלכו: בתום המחקר היה מידע על מצבם של 99.1% מהחולים. המעקב הממוצע אחר החולים היה 2.1 שנים. השפעת הטיפול בסאקסאגליפטין על ה-Primary וה-Secondary Endpoint הייתה שווה לזו של פלסבו. נצפתה עלייה קלה (0.7%) באשפוז לאי ספיקת לב במטופלי הסאקסאגליפטין. עלייה זו נצפתה בעיקר בחולים שהיו ידועים כסובלים מאי ספיקת לב לפני כן.
תוצאות
הטיפול בסאקסאגליפטין היה כרוך במספר תוצאים מצויינים:
1. התרופה הביאה לשיפור ניכר באיזון הסוכרת עם כל תרופה שלה הוספה וכמעט הכפילה את מספר החולים שהגיעו ליעד מטרה של A1c<7% מבלי שנגרמה היפוגליקמיה, וזאת למרות שבמטופלי הסאקסאגליפטין היו 30% פחות התחלות טיפול באינסולין ו-23% פחות תוספת תרופות להורדת סוכר. התרופה שיפרה באופן ניכר את מצבם של חולים שסבלו ממיקרואלבומינוריה (28%), החזירה יותר חולים למצב נורמלי, והקטינה את מספר החולים שעברו למקרואלבומינוריה. הוספת התרופה למטפורמין, אינסולין הביאה להורדה ניכרת ב-A1c מבלי שהגדילה סיכון להיפוגליקמיה.
הוספת התרופה לסולפנילאוריאה היתה כרוכה בהיפוגליקמיה מרובה יותר, אולם היפוגליקמיה חמורה עלתה בשילוב זה רק בחולים עם A1c<7% לפני הוספת התרופה.
ככלל, נראה יותר מאורעות היפוגליקמיים עם הטיפול בסאקסגליפטין, וגם יותר מאורעות היפוגליקמיים חמורים, אם כי ההבדל מפלסבו היה קטן מאד, 0.2% אירועים בשנה, ולא היו יותר מקרי אשפוז עקב היפוגליקמיה עם סאקסאגליפטין מאשר בפלסבו.
לסיכום: הוכח כי הוספת הסאקסגליפטין לכל תרופה יעילה מאד, בטוחה מאד וגורמת היפוגליקמיה חמורה רק בחולים המטופלים בסולפנילאוריאה שרמת A1c שלהם קטנה מ-7. התרופה הוכחה גם כבטוחה מאד בכל אספקט שנבדק. התרופה לא גרמה ליותר תופעות לוואי מפלסבו ולא העלתה סיכון לתופעות לוואי בעלות עניין מיוחד. ראוי לציין בפרט 5 מקרי סרטן לבלב בסאקסאגליפטין לעומת 12 בטיפול בפלסבו.
מבחינת פנקריאטיטיס, התרופה לא גרמה ליותר פנקריאטיטיס. יותר מכך, חולים שסבלו מפנקריאטיטיס החלימו ברובם, ורק חולה אחד נפטר.
בדיקת הזמן שבו הופיעה הפנקריאטיטיס יחסית לתרופה, מוכיחה גם היא שאין כל קשר בין התרופה לפנקריאטיטיס ושזו מופיעה בזמנים דומים הן בתרופה והן בפלסבו.
יש לציין שברוב החולים שפיתחו פנקריאטיטיס היו גורמי סיכון מוקדמים לכך.
סיכום
מדובר בתרופה יעילה מאד, המביאה ליעד המטרה תוך סיכון מינימלי לחולה, אינה כרוכה בעלייה בארועים קרדיווסקולריים, יכולה לגרום לעלייה באשפוז עקב אי ספיקת לב בעיקר בחולים שכבר סובלים מאי ספיקת לב, מורידה מיקרואלבומינוריה ומקרואלבומינוריה באופן משמעותי, אינה כרוכה בתופעות לוואי ואינה מעלה סיכון לפנקריאטיטיס או סרטן הלבלב.
פרופ‘ איתמר רז, מנהל היחידה לסוכרת, המרכז הרפואי הדסה עין כרם, ירושלים, יו“ר המועצה הלאומית לסוכרת
רשימת מקורות
1. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al.Diabetes mellitus, fasting blood glucoseconcentration, and risk of vascular disease:a collaborative meta-analysis of 102prospective studies. Lancet 2010;375:2215-
22. [Erratum, Lancet 2010;376:958.]
2. American Diabetes Association. Standardsof medical care in diabetes — 2013.Diabetes Care 2013;36:Suppl 1:S11-S66.
3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, etal. Glucose control and vascular complicationsin veterans with type 2 diabetes.N Engl J Med 2009;360:129-39.
4. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72.
5.The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59
6. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspectivepioglitAzone Clinical Trial In macro-Vascular Events): a randomised controlledtrial. Lancet 2005;366:1279-89.
7. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestiveheart failure and cardiovasculardeath in patients with prediabetes andtype 2 diabetes given thiazolidinediones:a meta-analysis of randomised clinicaltrials. Lancet 2007;370:1129-36..
8 Food and Drug Administration, Centerfor Drug Evaluation and Research. Guidancefor industry: diabetes mellitus - evaluatingcardiovascular risk in new antidiabetictherapies to treat type 2 diabetes. 2008
(www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory
Information/Guidances/ucm071627.pdf).
9. Inzucchi SE, McGuire DK. New drugsfor the treatment of diabetes. II. Incretinbasedtherapy and beyond. Circulation2008;117:574-84.
10. Frederich R, Alexander JH, FiedorekFT, et al. A systematic assessment of cardiovascularoutcomes in the saxagliptindrug development program for type 2 diabetes.Postgrad Med 2010;122:16-27.