הטיפול בסרטן מעי גס גרורתי לכבד

שיעור ההיארעות המתוקנן לגיל של סרטן המעי הגס והחלחולת בישראל הוא 35.9 ל-100,000 איש לפי מסד נתוני ה-Globocan של הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC), המעודכן לשנת 2010. סרטן המעי והחלחולת הוא הסרטן הרביעי מבחינת שיעורי התמותה ורוב מקרי המוות מתרחשים בחולים עם מחלה גרורתית. הכבד הוא האיבר השכיח ביותר לגרורות מסרטן המעי והחלחולת^1,2. 20% מחולי סרטן המעי הגס והחלחולת מתייצגים עם גרורות כבר בזמן האבחון ו-30% נוספים מפתחים גרורות בהמשך. בסקירה זו יפורטו ההתפתחויות בתחום והטיפולים העומדים בפני חולים עם סרטן מעי גרורתי כיום.

בעבר היה נהוג להציע טיפול ניתוחי רק לחולים שלהם שלוש גרורות כבדיות לכל היותר אשר נמצאות באותה אונה, ללא גרורות בבלוטות הלימפה הפורטליות ובלבד שניתן להשאיר גבולות של סנטימטר אחד לפחות. אולם בשנים האחרונות השתנו המגבלות בעקבות התפתחויות דרמטיות בטיפולים הקדם ניתוחיים ובטכניקה הניתוחית עצמה³. על כן, גם ההגדרות והקריטריונים לחולים אשר מתאימים לטיפול ניתוחי השתנו באופן ניכר. שינויים אלו, בשילוב עם השיפור בכימותרפיה הסיסטמית, מתבטאים בעלייה ניכרת בחציון ההשרדות ובשיעור השרדות של מעל ל-60% לאחר 5 שנים בכל שלבי המחלה⁴.

 

טיפול כירורגי מהווה כיום את האפשרות הטובה ביותר להשרדות ארוכת טווח. שיעורי ההשרדות 5 שנים לאחר טיפול כירורגי הינם 40% לעומת 11% במתן כימותרפיה סיסטמית בלבד ובמרכזים מסוימים מדווחים על 25% השרדות כ-10 שנים לאחר הניתוח^7-9. בסקירה שפורסמה השנה (2014) צוין כי חציון ההשרדות בחולים נתיחים נע בין 41 ל-80 חודשים ושיעורי ההשנות המקומית נעים בין 0.9% ל-5% ¹⁰.

 

בניתוח רטרוספקטיבי של חולים שעברו טיפול כירורגי בשל גרורות לכבד מסרטן המעי והחלחולת דווח כי שליש מהחולים ששרדו 5 שנים מתו כתוצאה מגורם הקשור למחלתם לעומת פחות מ-1% בחולים ששרדו 10 שנים ומעלה. מכך ניתן להסיק כי יש קבוצת חולים מצומצמת אשר עבורה טיפול כירורגי במחלה גרורתית מהווה אפשרות לריפוי¹¹.

 

 הבסיס לניתוחי הכבד הוא היכולת של תאי הכבד לבצע רגנרציה. היקף הניתוח נקבע, בין השאר, לפי נפח הכבד המתפקד הדרוש לצורך שימור התפקוד המטבולי. גודל השייר הכבדי המתפקד הנדרש תלוי ברמת התפקוד של הרקמה וכן ביכולת הכבד לעבור רגנרציה. בחולים עם תפקוד כבדי תקין ההנחיות כיום דורשות שייר כבדי עתידי של 20% ומעלה בהתבסס על העובדה כי כבד בריא מסוגל לבצע רגנרציה משמעותית תוך שבועות עד חודשים מהניתוח⁵. שייר כבדי עתידי אשר קטן מ-20% מעלה את הסיכון לכשל כבדי ותמותה. 

 

פגיעה בתפקוד הכבדי בדרגה חמורה ממחלה דוגמת צירוזיס או משנית לטיפול כימותרפי מהווה קונטראינדיקציה מוחלטת לניתוח מז'ורי. מחלות כבדיות בדרגת חומרה בינונית מהוות קונטראינדיקציה יחסית והאפשרות לבצע ניתוח תלויה בנפח הכבד הצפוי (בשייר הכבדי העתידי) לאחר הניתוח. מובן כי בחולים אלו יש לשקול את הסיכון שבניתוח אל מול הסיכון הנשקף מהמחלה הגרורתית. אין כיום הגדרות מסודרות לגבי רמת התפקוד המהווה קונטראינדיקציה יחסית או מוחלטת. תוצאות ממספר מחקרים מצביעות כי בחולים עם צירוזיס קשה נדרש שייר כבדי של לפחות 40% ובחולים עם סטאטוהפטיטיס שלא על רקע אלכוהול נדרש שייר כבדי של 30% לפחות⁶. במקרים בהם המטופלים סובלים ממחלות נלוות נוספות דוגמת השמנת יתר תחלואית, סוכרת ומחלות קרדיווסקולריות יש לשקול משנה זהירות ולדרוש שייר כבדי גדול יותר. במועמדים עם שייר כבדי עתידי שאינו מספק ישנן מספר שיטות להגדלת השייר הכבדי העתידי, עליהן יורחב בהמשך. 

 

שיעורי התמותה בניתוח השתפרו משמעותית בשנים האחרונות וכיום עומדים על 1%-3% ברוב המרכזים הגדולים בעולם^8,9,12-14. במחקר רטרוספקטיבי שפורסם לאחרונה דווח כי צירוזיס ומחלה כלייתית היו הגורמים המנבאים הדומיננטיים ביותר לתמותה ניתוחית בניתוחי כבד¹⁵. גורמים נוספים המהווים סיכון לתמותה מוגברת הם גיל מבוגר, מחלות רקע לבביות וכריתה נרחבת.

 

כמו שיעורי התמותה, גם שיעורי התחלואה בניתוחי הכבד ירדו. במאמר סקירה שניתח נתונים מ-13,558 ניתוחים הפטוביליאריים, אחוז התחלואה בחולים אשר עברו ניתוח בשל ממאירות עמד על 21% מהחולים¹⁶. אחוזי התחלואה עלו ככל שהניתוחים היו נרחבים יותר. סיבוכים מורכבים של ניתוחי כבד מתרחשים ב-10%-20% מהניתוחים^17-19 וכוללים דליפת מרה, סיבוכים ריאתיים, אי ספיקת כליות אקוטית ואי ספיקת כבד. בחולים עם מחלה גרורתית ממוקדת (focal) או מבודדת (isolated) שיעורי התמותה נמוכים יותר ונעים סביב 4% ^13,20-23.

 

בשל היתרון המובהק בשיעורי ההשרדות, טיפול כירורגי מהווה את האפשרות הטיפולית המועדפת כיום. למרבה הצער, גם היום, 20% מהחולים בלבד מוגדרים נתיחים בתחילה בשל גודל או מיקום הגרורות, רזרבה כבדית לא מספקת, או מספר מוקדים גדול. אולם, קיימים כיום מספר סוגי טיפול אשר מטרתם להקטין את הגרורות ובכך לאפשר לחולים אשר לא הוגדרו כנתיחים לקבל טיפול כירורגי. פירוט על סוגי הטיפולים, אינדיקציות ושיעורי הצלחה, בהמשך.

 

 

 

כאמור, גם כיום מהווה טיפול כירורגי את האפשרות היחידה להשרדות לטווח ארוך בחולים עם גרורות כבדיות מסרטן המעי והחלחולת. תוצאות ה-LiverMetSurvey אשר אסף נתונים מ-330 מרכזים לגבי 13,334 מטופלים שעברו ניתוחים לטיפול בגרורות כבדיות מראות כי שיעורי ההשרדות של חולים שעוברים כריתה של הגרורות הכבדיות טובים יותר⁷⁸.

 

בסקירה שפורסמה לאחרונה וניתחה תוצאות של 142 מאמרים שפורסמו בשנים 1999- 2010, שיעורי ההשרדות ל-5 שנים עבור חולים עם גרורות כבדיות שעברו כריתה נעו בין 16% ל-71% כאשר החציון עמד על 38% ²⁴.

 

על אף העובדה כי ההתפתחות בשיטות האבחנה והטיפול העלו את אחוזי החולים הנתיחים, גם היום 20%-25% מהחולים עם גרורות כבדיות מסרטן המעי והחלחולת עוברים ניתוח²⁵.

 

עד לאחרונה, חולים אשר הוגדרו כבעלי מחלה לא נתיחה טופלו בכימותרפיה פליאטיבית 26. יש כיום מספר שיטות אשר מטרתן להפוך את המחלה לנתיחה, דוגמת כימותרפיה נאואדג'ובנטית, אמבוליזציה של הווריד הפורטלי, ניתוח דו-שלבי ועוד, עליהן יורחב בהמשך. 

 

שיעורי ההשרדות בחולים אשר עברו טיפול ניתוחי אולם לא הוגדרו כנתיחים בשלב הראשון נמוכים מאלו המדווחים לגבי אוכלוסית המנותחים הכללית אך גבוהים משיעורי ההשרדות לאחר טיפול שמרני בלבד. במאמר אשר מנתח נתונים לגבי 184 מטופלים כאלה נראה כי גם לחולים בקבוצה זו יש סיכוי להרפא מהמחלה: 16% מהמטופלים שרדו מעל 10 שנים ללא השנות של המחלה²⁷. מחקר אחר מציין כי חולים אשר נדרשו לעבור 12 סבבים של כימותרפיה או יותר בטרם הוגדרו כ"נתיחים" סבלו בשיעורי תמותה ותחלואה גבוהים משמעותית משאר החולים על אף שהמאפיינים הדמוגרפים ומאפייני הגידולים היו דומים. כמו כן, גם מבחינת ההשרדות, חולים אלו השיגו תוצאות פחות טובות²⁸.

 

בחולים אשר אינם נתיחים, חשוב להגדיר את הסיבה לחוסר היכולת לנתח שכן חולה עם מחלה שאינה נתיחה מבחינה טכנית דינו אינו כדין חולה אשר מחלתו אינה נתיחה בשל סיבה אונקולוגית (גרורות רבות באיברים אחרים בגוף). 

 

חשוב להדגיש כי מספר גדול של גרורות כבדיות אינו מהווה קונטראינדיקציה כיום משום שנמצא כי כריתה של מספר גרורות באונות שונות מעלה את ההשרדות במקרים מסויימים²⁹. 

 

ב-20%-30% מהמקרים בעת האבחנה נמצאות גרורות כבדיות³⁰. יש כיום ויכוח לגבי שיטת הטיפול הטובה ביותר עבור חולים אלו ולגבי התזמון המועדף לכריתה של הגידול הראשוני והגרורות. בעבר היה מקובל יותר לטפל במקרים כאלה על ידי ניתוח דו-שלבי, אולם לאחרונה ישנם דיווחים על שיפור התחלואה והתמותה הבתר-ניתוחית בטיפול סימולטני במקרים בהם הגידול הראשוני הוא במעי ומספר הגרורות הכבדיות מוגבל. במקרים בהם המחלה הגרורותית היא ניכרת (predominant) והגידול הראשוני הוא א-סימפטומטי או בעל סימפטומים קלים, ישנה עדיפות להתחיל בכריתה הכבדית^31,32.

 

נמצא כי ניתוחים סימולטניים מורידים את שיעורי הסיבוכים ובעלי שיעורי תמותה דומים ועל כן מומלצים עבור מטופלים רבים³³. עבור אוכלוסיות חולים מסוימות דוגמת מבוגרים מעל גיל 70, חולים עם גידול הוא ברמת דיפרנציאציה נמוכה או גידול מסוג Mucinous adenocarcinoma נראה כי עדיף לבצע ניתוחים נפרדים³⁴. בנוסף, בניתוחים משולבים במקרים בהם נדרשת כריתה כבדית נרחבת דווח כי שיעורי התמותה גבוהים יחסית²⁹.

 

בחולים עם מחלה גרורתית בילוברית עם מעט פרנכימה תקינה יש לשקול כימותרפיה ולאחר מכן ניתוח דו- שלבי. בגישה זו לרוב מנתחים את הגרורות בשלב ראשון (לעיתים בשילוב עם Portal vein embolization) ובשלב השני מבצעים כריתה של האונה הימנית Right or extended right hepatectomy ^35,36. גישה זו נמצאה מתאימה יותר לחולים עם מחלה גרורתית כבדית בלבד ושיעורי ההשרדות של המשתמשים בה טובים משמעותית מאלו המדווחים בחולים אשר מטופלים בכימותרפיה בלבד: שיעורי ההשרדות לאחר 5 שנים הינם 51% לעומת 15% ³⁷.

 

גם חולים במצבים שהיוו עד לאחרונה קונטראינדיקציה מוחלטת יכולים להרוויח לעיתים מניתוח. במחקר רטרוספקטיבי שמנתח את תוצאות ה-liverMetSurvey עולה כי התקדמות המחלה בעת טיפול כימותרפי אכן מהווה פקטור פרוגנוסטי שלילי אולם לא צריכה להוות קונטראינדיקציה מוחלטת למעט במצבים בהם יש יותר מ-3 גרורות או רמת CEA גבוהה מ-200ng/mL ³⁸. Guideline חדש מציין כי גם בקבוצות המטופלים השייכות לאוכלוסיות אשר היוו בעבר קונטראינדיקציה מוחלטת כגון גרורות נוספות בריאות, בבלוטות הלימפה בשער הכבד או מחלה אקסטרה הפטית מעבר לגרורות הכבדיות, ישנם מקרים אשר ניתן וכדאי לנתח כיום³⁹. 

 

יותר חולים עם מחלה המוגדרת כלא נתיחה מטופלים בשילוב של כימותרפיה סיסטמית ואבלציה באמצעות גלי רדיו. מחקר רנדומלי מבוקר שהשווה בין חולים שקיבלו כימותרפיה סיסטמית בלבד לכאלו שטופלו בכימותרפיה בשילוב עם RFA דיווח כי ההשרדות החציונית בחולים שקיבלו טיפול משולב הייתה גבוהה באופן משמעותי מזו שנצפתה בחולים שטופלו בכימותרפיה בלבד. עם זאת שיעורי ההשרדות היו נמוכים מאלו המדווחים בחולים אשר מטופלים בגישה כירורגית.

 

כאמור, התנאי ההכרחי לניתוח הוא שייר כבדי עתידי מספק (Future liver reminant), כלומר אזור נקי ממחלה בגודל כזה שיאפשר תפקוד כבדי לאחר הניתוח. במקרים בהם אין בשלב האבחון שייר כבדי עתידי גדול מספיק ישנן מספר שיטות לשיפורו הכוללות כימותרפיה סיסטמית, אמבוליזציה של הווריד הפורטלי, כריתה כבדית דו-שלבית ו- associating liver partition with portal vein ligation (PVL) for staged hepatectomy (ALPPS)/in situ split procedure.

 

עבור חולים עם מחלה בלתי נתיחה, כימותרפיה סיסטמית היא עדיין טיפול הקו ראשון המקובל. בחולי סרטן עם גרורות כבדיות מסרטן המעי הגס והחלחולת כימותרפיה עשויה להקטין את הגידול (Tumor burden= נטל הגידול מילולית( עד למצב בו ניתן לבצע ניתוח⁴⁰. על אף שההשרדות לאחר טיפול משולב של כימותרפיה וניתוח בחולים אשר הוגדרו מראש כבלתי נתיחים נמוכה מההשרדות בחולים אשר מראש היו מוגדרים כחולים נתיחים, היא גבוהה משמועתית מההשרדות בחולים אשר לא עברו ניתוח⁴¹. 

 

 12.5%-32.5% מהחולים שבעת האבחנה נקבע כי מחלתם אינה נתיחה מבחינה אנטומית עברו כריתה מלאה (Complete resection) בזכות כימותרפיה טרום ניתוחית^41,42. FOLFOX ((folinic acid, fluorouracil, and oxaliplatin) ו-FOLFIRI (folinic acid, fluorouracil, and irinotecan) הם המשלבים המקובלים יותר. לאחרונה נעשו נסיונות לשלב שימוש בנוגדנים מונוקלונליים דוגמת bevacizumab כנגד VEGF-A ו cetuximab כנגד EGFR עם כימותרפיה כל מנת להעלות את שיעורי ההיענות של הגידולים⁴³.

 

סטאטוזיס וסטאטוהפטיטיס מקושרים לשימוש בפלאורואורציל ואירינוטקן. שימוש ממושך באוקסליפלטין עלול לגרום להרחבת הסינוסואידלית ודחיסות congestion. חשוב לציין כי סטאוטוהיפטיטיס ופגיעה סינוסואידלית, אך לא סטאטוזיס, קושרו עם תחלואה טרום ניתוחית⁴⁴. 

 

בנוסף, סטאטוהפטיטיס קשור לעלייה בתמותה 45 ונפוץ יותר בחולים המקבלים טיפול נאודג'ובנטי וסובלים מהשמנה. העלייה בתחלואה קשורה ככל הנראה למשך הטיפול כאשר הסיכון עולה כשיש יותר משישה סבבים^44,46. במחקר שהשווה חולים שקיבלו טיפול נאואדג'ובנטי (משך טיפול חציוני 4.2 חודשים) לחולים שלא קיבלו טיפול נאואדג'ובנטי לא היה הבדל בתחלואה ובתמותת החולים⁴⁷. 

 

היות ששיעורי הישנות הגידול בחולים נתיחים עם גרורות כבדיות מסרטן המעי והחלחלות לאחר ניתוח גבוהים מאד ועומדים על כשני שליש, נבדקה האפשרות לתת גם לחולים נתיחים כימותרפיה סיסטמית טרום ניתוחית. במחקר של קבוצת EORTC שכלל כמעט 41 אלף מטופלים, הוקצו באופן אקראי חולים עם גרורות קולורקטליות נתיחות לקבוצה בה ניתנו שישה מחזורי כימותרפיה מסוג FOLFOX ונמצא כי ההשרדות לשלוש שנים ללא התקדמות המחלה (3 year progression free survival) משופרת לעומת חולים שלא קיבלו כימותרפיה טרם ניתוחם⁴⁸. מחקר עוקב מצא כי אין הבדל בהשרדות הכוללת (Overall survival) בין שתי הקבוצות⁴⁹. 

מחקרים רטרוספקטיביים מראים תוצאות משתנות לפי גורמים פרוגנוסטיים. כך, Zhu et al  מצא כי בחולים עם יותר משני גורמים פרוגנוסטיים טיפול נאואדג'ובנטי האריך את ההשרדות⁵⁰. Malik בחן ומצא כי אין הבדל בהשרדות הכללית ובהשרדות ללא מחלה (disease free survival) בין חולים שקיבלו נאואדג'ובנטי לכאלו שלא⁵¹. מחקר אחר של reddy שכלל מטופלים ממרכזים שונים מצא כי בחולים עם מחלה סינכרונית נתיחה כימותרפיה לאחר ניתוח כבדי שיפרה את ההשרדות הכללית אך כימותרפיה טרום ניתוחית לא שיפרה את ההשרדות⁵². Adam et al בחן חולים עם גידולים מטה-כרונים בודדים (solitary) ומצא כי כימותרפיה העלתה את התחלואה ולא שיפרה את ההשרדות⁵³. כפי שניתן לראות יש הבדלים רבים בין המסקנות במחקרים השונים ועל כן דעות המומחים בתחום חלוקות. יש הטוענים כי יש לנתח באופן מיידי את החולים הנתיחים, ואילו אחרים מאמינים שרוב המטופלים, גם אם הם נתיחים, צריכים להתחיל התהליך הטיפולי בקבלת משלב כימותרפי ורק לאחר מכן לעבור ניתוח^54,55. 

בשנת 1990 פורסם על ידי makuuchi מאמר המדווח על שימוש באמבוליזציה של הווריד הפורטלי לצורך היפרטרופיה של שאר סגמנטי הכבד (Makuuchi, 1990 #177). כבר אז הועלתה האפשרות כי אמבוליזציה תוכל לשפר את התוצאות הניתוחיות על ידי הפחתת הלחץ הפורטלי במהלך הניתוח וכן על ידי מניעת אי ספיקה כבדית לאחר הניתוח באמצעות הגדלת השייר הכבדי העתידי FLR טרם הניתוח. ואכן, אמבוליזציה של הווריד הפורטלי הפכה לחלק מהפרוטוקול הטיפולי הטרום ניתוחי בחולים עם שיירכבדי עתידי FLR גבולי. 

 

מבחינה פיזיולוגית נוצר קומפלקס אטרופיה-היפרטרופיה שככל הנראה גורם לזרימה מוגברת לאונה שלא עברה אמבוליזציה^56,57. ניתן לבצע את הפרוצדורה כשהמטופל בהכרה ותחת סדציה באמצעות רדיולוגיה פולשנית תחת סונוגרפיה ומונחית פלורוסקופיה^58,59. לרוב, ניתוח הכבד מבוצע 3-6 שבועות לאחר האמבוליזציה על מנת לאפשר לכבד לעבור רגנרציה. ההיפרטרופיה של שייר הכבד העתידי מורידה את הסיכון של אי ספיקה כבדית בתר-ניתוחית (postoperative). מעבר לכך, האמבוליזציה מהווה טיפול המאפשר לחולים שהיו מועמדים גבוליים לניתוח בשל שייר כבדי עתידי קטן לבצע ניתוח כריתה שעשוי להוביל לריפוי מלא. מחקרים מדווחים על עלייה של 7%-27% באחוז השייר הכבדי העתידי לאחר אמבוליזציה של הווריד הפורטלי^58-60 ובנוסף במדידות פונקציונליות (Indocyanine green excretion and 99mTc-GSA scintigraphy ) נראה כי המסה התפקודית משתפרת אפילו בשיעור גבוה יותר ומוקדם יותר מההיפרטרופיה^61,62. נמצא כי מדובר בהליך בטוח, עם שיעור סיבוכים הנמוך מ-10% ברוב הסדרות^59,63,64.

 

אמבוליזציה של הווריד הפורטלי מביאה לשיעור ניתוחים הגבוה מ-60% ולרסקצית R0 (רסקציה ללא שייר מיקרוסקופי) ביותר מ-70% מהחולים המנותחים^36,58,60,64. שיעורי התחלואה לאחר PVE בניתוחי הכבד עומדים על 19%-55% ושיעורי התמותה הטרום-ניתוחית על 1%-7% ^59,60,65,66. ישנו חשש שגידולים יכולים להחיש את קצב גדילתם בעקבות אמבוליזציה הווריד הפורטלי הן באונות ש לא עברו אמבוליזציה והן באונות שעברו אמבוליזציה. ההשערה היא שעל ידי העלאת הזרימה בעורק הכבדי ובמערכת הפורטלית ישנה עליה בגורמי גדילה שעלולה לתרום להתפתחות הגידול^67,68. מספר מחקרים הדגימו כי התהליך אכן מתרחש בגרורות של סרטן המעי הגס והחלחולת^67-71. במחקר שבדק את ההשפעה של מתן טיפול כימותרפי בתקופה שבין אמבוליזצית הווריד הפורטלי לניתוח נמצא כי הייתה האטה בהתקדמות הגידול ושיפור בהשרדות לטווח ארוך⁶⁹. במחקר שבו קיבלו המטופלים Bevacizumab לא נמצאה השפעה סיגניפיקנטית סטטיסטית על קצב התקדמות הגידול⁶⁸. 

 

חשוב לציין שלאחרונה נמצא כי בניגוד להשערות המשך טיפול בכימותרפיה אינו  מעכב את ההיפרטרופיה הכבדית⁷². 

 

ישנן מספר קונטראינדיקציות יחסיות הכוללות חדירה של הגידול לווריד הפורטלי, תרומבוזה פורטלית, יתר לחץ דם פורטלי חמור, קואגולופתיה בלתי ניתנת לתיקון, אי ספיקה כלייתית, והרחבה ביליארית שלא תוכל להתנקז על ידי השייר הכבדי העתידי^54,73. 

 

יש לבצע בדיקות הדמיה כ-3-6 שבועות לאחר האמבוליזציה על מנת להעריך את כמות ההיפרטרופיה, לקבוע את ממדי השייר הכבדי החדש ולהחליט האם כריתה לצורך ריפוי היא אפשרית. 

 

ניתוח כבדי דו שלבי עשוי להשיג כריתה מלאה בחולים שבשלב הראשון הוגדרו כבעלי מחלה לא נתיחה. לאחר הניתוח יש שיפור בהשרדות בהשוואה לחולים שקיבלו כימותרפיה בלבד³⁷.

ראשית מבצעים 4-6 סבבים של כימותרפיה סיסטמית ולאחר מכן חוזרים על בדיקות ההדמיה. חולים אשר הגיבו לכימותרפיה או בעלי מחלה יציבה עוברים את השלב הראשון של הכריתה בה לרוב כורתים את הגרורות מהשייר הכבדי העתידי. מדובר לרוב במספר כריתות עדינות יחסית בהן נמנעים מכריתה הילארית (כריתה של השער) ומניוד של שאר אונות הכבד⁷⁴. לעיתים תכופות, בשלב זה נדרש לבצע אמבוליזציה של הווריד הפורטלי על מנת להגדיל את השייר הכבדי העתידי בטרם ממשיכים לשלב השני של הכריתה הכבדית. כריתת הגרורות בשייר הכבדי העתידי טרם ביצוע האמבוליזציה מונעת את הצמיחה המואצת של הגידול לאחר ביצוע האמוליזציה ובכך מהווה יתרון נוסף⁶⁷.

 

כ-4-6 שבועות לאחר האמבוליזציה חוזרים על בדיקות ההדמיה על מנת להעריך את ההיפרטרופיה ולאחר מכן מבצעים את השלב השני של הכריתה הכבדית⁴⁰. שיעורי התחלואה לאחר השלב הראשון של הניתוח הם 11%-17% עם שיעורי תמותה זניחים^35,37,75. חשוב לשמור על שיעורי תחלואה נמוכים לאחר השלב הראשון על מנת להבטיח את ביצוע השלב השני של הכריתה הכבדית משום שאין יתרון מבחינת השרדות בחולים שעברו את השלב הניתוחי הראשון בלבד³⁷. השלמת השלב השני של הכריתה מתבצעת ב-76%-87% מהחולים שעברו את השלב הראשון35,37,75 ושיעורי הכריתה ללא שייר מיקרוסקופי של השלב השני עומדים על 58%-79% ^37,75. ההשרדות הכללית לאחר 3 שנים נעה בין 50% ל-84% בחולים שהשלימו את שני השלבים הניתוחיים ומעידה כי אכן בוצעה כריתה מלאה של המחלה הגרורותית.

 

שיטה זו מהווה אלטרנטיבה לאמבוליזצית הווריד הפורטלי על מנת להגדיל את השייר הכבדי העתידי. מדובר בשיטה חדשנית אשר עדיין נמצאת בשלב בפיתוח אולם כבר יש לה תוצאות מבטיחות למדי⁷⁶. 

בשלב הראשון מבצעים אקספלורציה ניתוחית, ליגציה של הווריד הפורטלי מימין ופיצול של הפרנכימה הכבדית מימין לרצועת ה-falciform במידה ומדובר ב-Extended right hepatectomy או לאורך קו cantile אם מדובר על right hepatectomy. לאחר שבוע מבצעים CT volumetry ולאחר מכן ניתוח שני בו כורתים את שאר הכבד בו יש גרורות^76-80. 

 

השייר הכבדי העתידי גדל בשיטה זו ב-63%-87% עם שיעורי תחלואה של 53%-71% ושיעורי תמותה של 0-22% ^77-80. נראה כי שיעורי התמותה לאחר גישה זו גבוהים בהרבה מאלו המדווחים על תוצאות לאחר Extended hepatectomy, בה הדיווחים האחרונים הינם אזור ה-5% ^5,17,79-82. סביר להניח כי שיעורי התמותה ירדו ככל שהשימוש בשיטה יתפתח והאינדיקציות יתחדדו⁷⁶. יש לציין כי שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים במיוחד נרשמו בחולים שסבלו מכולנגיוקרצינומה הילארית עם כולסטאזיס טרום ניתוחי וColonized bile, ובמספר מחקרים עלו ספקות לגבי האינדיקציה הזו^79,80. היות שמדובר בטכניקה חדישה אין כיום דיווח לגבי תוצאות ארוכות טווח.

 

היתרון המשמעותי של שיטה זו על אמבוליזצית הווריד הפורטלי היא הזמן הקצר בינה לבין סיום הניתוח אשר יכול למנוע את התפתחות הגידול. בנוסף, פער זמנים קטן יותר משמעו פחות הדבקויות, החלמה מהירה יותר עבור המטופל ואפשרות להתחיל טיפול אדג'ובנטי מהר יותר. מעבר לכך, ההיפרטרופיה של השייר הכבדי העתידי בשיטה זו מתרחשת בפחות מ-10 ימים כאשר לאחר אמבוליזציה יש צורך להמתין במשך 3 שבועות^{45,64,67,76,78-80,82}. 

 

נראה כי הסיבה ליעילות השיטה בהשוואה לאמבוליזציה של הווריד הפורטלי היא תוצאה של פיצול ה-in situ ( in situ splitting) אשר מאפשר דה-וסקולריזציה של סגמנט 4 ומניעת יצירת קולטרלים בין האונה השמאלית הלטרלית לאונה הימנית⁸².

 

בחולים אשר עברו אמבוליזציה של הווריד הפורטלי ולאחריה לא נמצאה היפרטרופיה מספקת, ניתן לשקול את שיטת ה-ALPPS. במאמר שמדווח על טרנסקציה כבדית in situ בחולים אשר קודם לכן עברו אמבוליזציה שלא הייתה מספקת נצפתה גדילה של 63% לאחר 3 ימים בלבד⁷⁸. 

 

אבלציה

טכניקות אבלטיביות כוללות שימוש באבלציה באמצעות גלי רדיו (Radiofrequency ablation), גלי מיקרו (Microwave ablation) וקריואבלציה. אבלציה תרמלית (Thermal ablation) משמעותה שימוש בטמפרטורות גבוהות המכוונות לגרורות והגורמות למוות של התאים באזור40. הבסיס לטכנולוגיה זו הוא הנמק הקואגולטיבי הנגרם כתוצאה מהטמפרטורה הגבוהה⁸³. היתרונות כוללים את היכולות לשמור על פרנכימת הכבד, האפשרות לגישה לפרוסקופית או פרקוטנאית, ושיעורי תחלואה נמוכים יחסית^40,84. אחת מהמגבלות של שיטות האבלציה הן גודל ה-lesion ביחס ל-probe. ניתן להשתמש בטכניקות האבלציה הן על מנת להפוך חולים אשר לא הוגדרו בשלב הראשון כנתיחים לחולים נתיחים והן במצבים בהם לא ניתן לנתח עקב מחלות נלוות או משום שהמחלה הגרורתית מתקדמת מדי. 

 

RFA

אבלציה על ידי שימוש בגלי רדיו היא הנפוצה מבין טכניקות האבלציה. בעזרת הנחיה של אמצעי הדמיה מחדירים אלטרודה אל תוך הגידול ובעזרת אנרגית חום הורסים את הגידול ומעט מהרקמה התקינה שסביבו. התדירות הגבוהה של הזרמים מומרת בחום אשר גורם לקרישה ודנטורציה של החלבונים. נמצא כי באזורים אשר נחשפים לחום של 60° צלזיוס ומעלה נגרם מוות מיידי של התאים ואבלציה.

 

ניתן להשתמש בשיטה זו פרקוטנאית, לפרוסקופית או במהלך ניתוח פתוח. השיטה יעילה בעיקר כאשר ה-lesion המיועד קטן מ-3 ס"מ וניתן לבצע אותו על ידי כיסוי אחד של probe^85,86. במקרה של lesions גדולים יותר נדרש לבצע מספר חשיפות חופפות באמצעות הprobe. גישה לפרוסקופית או פתוחה מאפשרות להחדיר את ה-probe בצורה יעילה יותר מאשר percutaneous ובנוסף מאפשרות לבצע אקספלורציה של אזור הכבד שעלולה לחשוף מחלה מתקדמת יותר ממה ששוער^83,84. 

 

ישנן מספר מגבלות למיקום בכבד. מיקום בסמוך לכלי דם עלול לגרום אבלציה משנית לאחר שאנרגית החום תועבר לאזור אחר בכיוון זרימת הדם. על כן נהוג לבצע סתימה זמנית של כלי הדם בזמן ביצוע הפרוצדורה במידה ויש סיכון כזה. בנוסף, אין לבצע את השיטה בסמוך למבנים ביליארים משמעותים ובפרט בסמוך לשער הכבד מחשש ליצירת סטריקטורה או פיסטולה בצינור המרה⁸⁷.

 

חציון ההשרדות בשימוש בשיטה זו בחולים עם גרורות מסרטן המעי הגס והחלחולת עומד על 24-45.3 חודשים ושיעורי ההשרדות הכללית לאחר 5 שנים הם 18%-33%. אולם חשוב לזכור כי מדובר בתוצאות ראשוניות ממחקרים ב-phase II ומחקרים רטרוספקטיבים^{81,84,85,88-93}. בהשוואה לטיפול כירורגי ניתן לראות כי אין ספק שטיפול כירורגי מספק תוצאות טובות יותר הן מבחינת השרדות כללית והן מבחינת שיעורי הישנות המחלה^{81,85,87,88,90,91,94}. יש לציין כי בעייתי להסיק מסקנות מהשוואה זו משום שלרוב מדובר בהשוואה רטרוספקטיבית שמשווה אוכלוסיות חולים שונות: חולים שעברו RFA הינם חולים שהוגדרו כחולים קשים יותר ולא נתיחים⁸⁶. 

 

לגבי שימוש ב-RFA על מנת להפוך חולים שהוגדרו כלא נתיחים לנתיחים. מחקר פרוספקטיבי שנמצא כעת בשלב 2 (phase 2) עקב אחרי חולים שהוגדרו כלא נתיחים ולאחר טיפול ב-RFA עברו ניתוח מציג כי הההשרדות לאחר 5 שנים הייתה 43% ⁹⁴. מחקר אחר מדווח על תוצאות של חולים עם מחלה בילטרלית ומספר גורמים פרוגנוסטים שלילים שעברו אבלציה וכריתה ומציין כי לאחר 5 שנים 56% מהחולים היו בחיים⁹⁵. מנתונים אלו ניתן להסיק כי יש תועלת ברורה בשימוש ב-RFA על מנת להפוך חולים לנתיחים. 

 

טכנולוגיה זו מבוססת על שימוש בטמפרטורה גבוהה באזור הגידול בכבד. אלקטרודה אשר מוחדרת לגידול בהנחית אולטראסאונד או CT מעבירה אנרגיה של גלי מיקרו אשר גורמים לתנודתיות במולקולות המים ברקמה וכך גורמת לנמק קואגולטיבי אשר הורס את הגידול^96-98. 

אורך הגל הקצר יותר מאפשר חימום מהיר יותר של האזור ופחות מהאנרגיה מתבזבזת במעבר ברקמות בעלות צפיפות משתנה. על כן שוער כי בניגוד ל-RFA, בשיטה המבוססת על גלי מיקרו לא תהיה סכנה של העברת חום על ידי זרימת דם כאשר נעשה שימוש בסמוך לכלי דם. בנוסף, נראה ששיטה זו יעילה יותר במקרים בהם הגרורה גדולה מ-3 ס"מ⁹⁹. יתרונות אלו נתמכים במחקרים שבוצעו במודלים של בעלי חיים^99-103. בנוסף, נטען כי שיעורי הסיבוכים וההשנות מקומית נמוכים יותר⁹⁸ אולם מאמר שניתח נתונים של 475 חולים מ-4 מרכזים מצא כי בחולים עם גידול ≥3 שיעורי הההשנות המקומית היו גבוהים ודומים לאלו שמדווחים לאחר ביצוע RFA ¹⁰⁴. היות שמדובר בשיטה חדישה אשר ישנם פחות מחקרים ודיווחים לגביה, יתכן שנראה כי היתרונות התאורטיים יתורגמו לתוצאות קליניות טובות בעתיד הקרוב.

 

קריואבלציה

בשיטה זו מחדירים חנקן נוזלי או גז ארגון לגידול בהנחית אולטראסאונד ותהליך ההקפאה יוצר גבישי קרח אשר פוגעים במבנה התאים וכך גורמים למוות של התאים באזור. בשל שיעורי הישנות וסיבוכים גבוהים השיטה כבר איננה מצויה בשימוש תדיר. המסוכן שבסיבוכים הוא cryoshock "קריושוק" אשר עלול לכלול היפותרמיה, קואגולופתיה, כשל נשימתי וכשל כלייתי ועלול להסתיים במוות⁸³.

באמצעות משאבה המחוברת לקטטר מחדירים כימותרפיה ישירות אל תוך העורק ההפטי. ניתן להשתמש בשיטה טיפולית זו בשילוב עם כימותרפיה סיסטמית, טיפול כירורגי ו-RFA בגישה לפרוסקופית או פתוחה. היתרון של שיטה זו הוא בהפחתת הטוקסיסיות ובסיסה בהבנה כי בניגוד לרקמת הכבד הבריאה אשר תלויה בעיקר אספקת הדם הפורטלית, הגרורות מסתמכות על אספקת הדם מהעורק ההפטי¹⁰⁵. על כן, ניתן להשתמש במינונים גבוהים יותר של תרופות ציטוטוקסיות ללא החמרה בתופעות הלוואי.

 

מחקרים בשלב 1 ו-2 (phase 1 and 2 studies) מדווחים על שיעורי תגובה של 52% ו-75% בחולים אשר טופלו בכימותרפיה ואחוזים גבוהים יותר בחולים נאיביים לכימותרפיה^106-108. בשילוב עם כימותרפיה סיסטמית שיעורי התגובה גבוהים מ-90% ו-24%-47% מהחולים ממשיכים לטיפול כירורגי^108,109. בקרב ההחולים הנאיביים לכימותרפיה הפכו 53%-57% מהחולים לנתיחים בעקבות טיפול בשיטה זו. 

 

במחקר שבדק את השפעת טיפול זה כטיפול אדג'ובנטי נמצא כי החדרת כימותרפיה ישירות לעורק ההפטי בחולים עם סיכון גבוה להישנות שיפרה את זמן ההשרדות ללא מחלה (Disease free survival) אך לא את שיעורי ההשרדות הכללית¹¹⁰.

ניתן להשתמש בכימואמבוליזציה טרנסארטריאלית (TACE) עם אמולסיות של שמן ethiodized בשילוב עם כימותרפיה או כחרוזים שמשחררים את התרופה- Drug eluting beads loaded with irinotecan. אין מחקרים המשווים את שתי השיטות הללו. 80% מהחולים סובלים מחום לאחר הטיפול, 27% מבחילות, 40% מכאב ברביע ימני עליון ו70% מעליית מדדי הטרנסאמינזות בדם¹¹¹. אולם, התגובה התרפויטית מתקבלת ב-78% מהחולים ו-90% מהחולים מדווחים על שיפור במצבם הכללי ל-4 חודשים וחציון ההשרדות לאחר הטיפול הוא 25 חודשים¹¹¹. במחקר פרוספקטיבי רנדומלי על חולים אשר כשלו בטיפול כימותרפי סטנדרטי, הקבוצה שטופלה ב-DEBIRI שרדה 7 חודשים יותר מזו שטופלה ב-FOLFIRI ¹¹².

 

רדיואמבוליזציה

רדיואמבוליזציה היא שיטת טיפול המבוססת על שימוש במיקרוספרות העשויות מזכוכית או שרף המסומנות ביטריום -90 (90Y) הפולט קרינת ביטא. תופעת הלוואי הנפוצה ביותר בשיטה זו היא רעילות גסטרואינטסטינלית¹¹³. ההתכייבות נגרמת מתנועה של המיקרוספרות בעורקים אקסרטה-הפטים אשר מספקים את המערכת הגסטרואינטסטינלית. הרעילות לרוב קלה וחולפת לאחר שבוע עד ארבעה שבועות. הסימפטומים הם חולשה, כאבי בטן ובחילה¹¹⁴. ניתן להפחית את הרעילות באמצעות ארטריוגרפיה של ה-celiac artery והSuperior mesenteric artery והפחתה של העורקים ההפטים. לפני ביצוע הפרוצדורה ניתן לעשות הערכה באמצעות אלבומין מסומן בטכנציום 99 technetium 99 (Tc99 m) macroaggregated albumin (MAA) וכך לזהות את קיומם והיקפם של מעקפים בין ורידים לעורקים (arteriovenous shunts). במידה ומזהים מעקף במערכת הגסטרואינטסטינלית או בריאות ניתן לשקול הפחתה במינון בהתאם להיקף המעקף. 

 

שיעורי התגובה לשיטה זו הם 12.9-35.5% ושיעורי ההשרדות הכללית החציוניים בחולים אשר כשלו בטיפול כימותרפי לאחר הטיפול ברדיואמבוליזציה הם 10.2-12.6 חודשים¹⁰.

 

 

השימוש בשיטת External beam radiation therapy (EBRT) בגידולי כבד מועט יחסית בשל הפער הקטן בין עוצמת הקרינה התרפויטית והעוצמה אשר גורמת לרעילות 40. טכנולוגית הרדיותרפיה הסטריאוטקטית Stereotactic body radiotherapy (SBRT) שפותחה במקור לשם ניתוחים נוירוכירורגיים מאפשרת שימוש בקרינה ממוקדת ברמת דיוק גבוהה ועל כן ניתנת לשימוש בגרורות לכבד¹¹⁵. חציון ההשרדות הוא 20.5-34 חודשים^114,116 ושיעורי ה-Local control עבור גרורות של סרטן המעי והחלחולת תלוי במינון הקרינה ועומד על 84% לאחר 18חודשים עבור מינון של ≥42 Gy לעומת 43% עבור מינונים נמוכים יותר¹¹⁷.

 

סרטן המעי הגס והרקטום הוא הסרטן השלישי בשכיחותו בגברים והשני בשכיחותו בקרב נשים. למעלה מ-1.2 מיליון מטופלים חדשים אובחנו בשנת 2008 בעולם. במזרח אסיה (האזור המוגדר ככולל את ישראל) ההיארעות המשוערת (לאחר תקנון לגיל) היא 133.8 והתמותה היא 92.2 למאה אלף איש.

 

 

בעבר נהוג היה להציע טיפול ניתוחי רק לחולים עם שלוש גרורות כבדיות לכל היותר אשר נמצאות באותה אונה, ללא גרורות בבלוטות הלימפה הפורטליות ובלבד שניתן להשאיר גבולות של סנטימטר 1 לפחות. אולם, בשנים האחרונות השתנו המגבלות בעקבות התפתחויות דרמטיות בטיפולים הקדם ניתוחיים ובטכניקה הניתוחית עצמה³. על כן, גם ההגדרות והקריטריונים לחולים אשר מתאימים לטיפול ניתוחי השתנו באופן ניכר. שינויים אלו, בשילוב עם השיפור בכימותרפיה הסיסטמית, מתבטאים בעלייה ניכרת בחציון ההשרדות ובשיעור השרדות של מעל ל-60% לאחר 5 שנים בכל שלבי המחלה¹⁴.

 

 

רשימת המקורות שמורה במערכת. לקבלת הרשימה לחצו כאן.