הסימפטומים של מחלת הבוטוליזם (Botulus) תוארו לראשונה ב-1822 על ידי JULIUS KERNER והמחלה נקראה בתחילה על שמו כמחלת קרנר. הוא גם הראשון שהעלה את הפוטנציאל הטיפולי של הרעלן.
ב-1870 המחלה קיבלה את השם "Botulism". המילה "Botulus" מקורה בלטינית ופרושה נקניק. הקשר הנומינלי הנו בין הרעלה עם נקניק מזוהם לבין מחלת הבוטוליזם. ב-1885 התגלה החיידק שכונה בשם Clostridium Botulini.
מנגנון הפעולה של הבוטולינום התגלה ב-1950 על ידי Brooks. השימוש ברעלן הבוטולינום ברפואת עיניים נעשה לראשונה ב-1970 בקליפורניה כאשר Alan Scott השתמש בטוקסין במסגרת מחקר בחיות מעבדה לגרימת פזילה על ידי הזרקה ישירה אל שרירי העיניים. בעקבות זאת החל שימוש הבוטולינום כטיפול בפזילה וב-1980 גם בבלפרוספזם.
השימוש הרפואי ל-2 ההתוויות הללו אושר על ידי ה-FDA ב-1989, ובאותה שנה Das ו-Park הכניסו את הבוטולינום לשימוש בספסטיות. בשנת 2000 אושר השימוש ברעלן כטיפול לדיסטוניה של שרירי הצוואר (cervical dystonia) ובשנת 2004 להזעת יתר.
מבנה כימי ופעילות
הרעלן הנו חומר חלבוני הבנוי משרשרת קלה ושרשרת כבדה, המקושרים על ידי גשרים של גופרית (איור 1).
איור 1
כאשר הרעלן מגיע לחיבור הנוירו-מוסקולרי, הוא נקלט על ידי החלק הפרסינפטי, ובמהלך הקליטה השרשראות מתפרקות זו מזו. השרשרת הקלה מפרקת מבנה חלבוני תוך נוירונלי הקרוי SNARE Complex האחראי לשחרור אצטילכולין לתוך המרווח הסינפטי (איור 2).
איור 2
ההשפעה של הרעלן נמשכת כ-3 חודשים, והסינפסה מתאוששת רק לאחר פירוק הטוקסין וחידוש הרכב החלבונים של SNARE Complex. יש 7 צורות סרולוגיות של הרעלן (Serotype A, B, C, D, E, F, G), השונות זו מזו לפי מבנה, משקל מולקולרי, וכן לפי פוטנטיות ואתר הפעולה בתוך הנוירון (איור 2).
היום נמצא בשימוש רחב (BTXA (Serotype A בצורה שפותחה על ידי 3 חברות תרופות: Botox (יחידות 100) של חברת Dysport, Allergan של חברת Ipsen ו-Xeomine (100 יחידות) של חברת Merz.
פיתוח Myobloc\Neurobloc ,Serotype B (10000\5000\2500) יחידות של חברת Elan הנו אופציה טיפולית במקרים העמידים לטיפול בסרוטיפ A או מפתחים נוגדנים כנגדו.
Serotype F קיים לשימוש מוגבל בשל טווח השפעה קצר.
שיטת ההזרקה הנה תוך שרירית לצוואר ולגפיים להזרקה במישוש ידני. לעיתים אפשרי להיעזר בהיפרטרופיה של השרירים עם פעילות יתר או בעזרת רישום EMG. יש להימנע מהזרקת כמות יתרה במקום אחד או יחסית לגודל השריר, וכן חשוב להימנע מהזרקה לתוך כלי דם.
תופעות לוואי:
1. מקומיות (כאב הנמשך מספר ימים, חולשה בשרירים המוזרקים למספר שבועות, שעלולה לגרום פטוזיס, דיפלופיה, קשיי בליעה, צניחת הראש, חולשת גפה).
2. סיסטמיות או מרוחקות ממקום ההזרקה: תגובה אלרגית, תגובת חיסון רגילה, דמויית שפעת קלה, יובש בפה או בעיניים.
לפני מתן הטיפול, כמו בכל טיפול פולשני אחר, החולה מקבל מידע מלא על אופן פעילות החומר ותופעות הלוואי והוא חותם על הסכמה לטיפול.
הופעת נוגדנים קשורה לתדירות ומינון גבוהים של ההזרקות לשרירים גדולים ולא קיימת בהזרקה לשרירי הפנים.
התוויות:
דיסטוניה מוקדית
1. שרירי הפנים העליונים (Orbicularis Oculi, Frontalis, Corugator, Levator Labi Superiorisב-Blepharospasm, Hemifacial Spasm (איור 3) יעילות טיפול כ-90%.
איור 3
2. שרירי הפנים התחתונים (Masseters, Pterigoids) (איור 3). ב-Oromandibular Dystonia עם קושי בפתיחת הפה או סגירתו. תנועות לטרליות של הלסת, שלפעמים נמשכות בשינה בצורת Bruxism, מצב שגורם לשחיקת ה-TMJ ולסיבוכים בתפקוד הפה והלסת. כאן השיפור שפורסם מגיע ל-%50 בלבד.
3. שרירי הצוואר: דיסטוניה של שרירי הצוואר על רקע גנטי או לאחר חבלות לצוואר, תאונות, ניתוחים של ע"ש הצווארי, תנוחות אנטאלגיות ממושכות.
לפי התנוחה והשרירים המעורבים, מדובר לרוב ב-Rotatory Torticollis עם סיבוב הראש לצד לפעמים עם קפיצות בניסיון תיקון לצד השני. כאן מוזרקים שרירים המעורבים בסיבוב הראש, Splenius Capitis ,Sternomastoid מצד אחד או שני הצדדים, לפי רמת מעורבותם בתנועה, לפעמים שרירים נוספים שמשתתפים בהרמת הכתף או תנועות נוספות (Scalenus, Levator Scapulae, Trapezius).
נדיר יותר Antrero\Retrocollis המגיב טוב להזרקה של אותם השרירים עם חלוקת הכמות של רעלן לפי מעורבותם. יעילות ההזרקות הסדירות לדיסטוניה צווארית מגיעה ל-90%, כלומר, טובה יותר מאשר טיפול סיסטמי עם תרופות אנטיכולינרגיות.
מספר עבודות שכללו מספר קטן של חולים, מגלות את יעילות ההזרקה של הרעלן על הכאב ועל טווח התנועה של הצוואר אצל חולים לאחר צליפת שוט.
4. שרירי הגפיים העליונים ו\או תחתונים:
בדיסטוניה כללית המערבת קשה גפיים, CP דיסטוני או דיסטוניה מוקדית (Task Induced Dystonia, לדוגמה Writer's Cramp), לפעמים בדיסטוניה של הרגל או אצבעות הרגליים על רקע פרקינסוניזם, או מצב של Drug Induced Focal Dystonia, (דיסטוניה של כף הרגל או של הבוהן עם קשיי הליכה) אצל חולים המטופלים שנים בנוירולפטיקה.
הפרעות תנועה שונות:
טיקים של הפנים והצוואר (השיפור הנו חלקי ובעיקר בטיקים של הפנים, אך אין עדיין עבודות מבוקרות), מיוקלונוס כולל Palatal Mycolonus, רעד של הראש ודיסקינזיה בוקולינגואלית מצריכים הזרקה לשרירים המעורבים כולל הלשון.
טיפול לספסטיות:
על רקע פגיעה בנוירון המוטורי העליון כמו לאחר שבץ מוח, טרשת נפוצה, חבלת שדרה ושיתוק מוחין (Cerebral Palsy).
העבודות המבוקרות הראשונות על יעילות בוטולינום בספסטיות אצל מבוגרים פורסמו ב-1995, וזה לאחר ניסיון רב בשימוש אצל ילדים עם CP, ומבוגרים עם פגיעה מסוג נאורון מוטורי עליון מסיבות שונות.
הזרקה לשרירים הספסטיים נחשבת היום חלק חשוב באסטרטגיה השיקומית של הספסטיות, כאשר החלשת שרירים מאפשרת הפעלה נכונה ושמירה על פעילות השרירים האחרים שפעילותם נמנעת על ידי השרירים הפעילים באופן פתולוגי.
אפקט אנלגטי של הרעלן תואר לראשונה אצל חולים עם דיסטוניה צווארית ב-1985, כאשר הפחתת הכאב הגיעה ל-70%-80%. בהמשך פורסמו עבודות מרובות על יעילות הרעלן בכאבי גב, כאבי ראש ועוד. בהתחלה, ההשפעה האנלגטית נחשבה כמשנית לשיפור בספזם השרירי, אך בהמשך נראה שקיים מנגנון לא כולינרגי עם עיכוב שחרור החומרים המעורבים בכאב כמו Substane P CGRP יחד עם מניעת שחרור אצטילכולין.
הפרעות אוטונומיות:
הזעת יתר והפרשת רוק יתרה.
הוראות נגד להזרקת בוטולינום:
● מחלה נוירומוסקולרית כללית (מיאסטניה גרביס או
תסמונת Eaton Lambert)
● שימוש באנטיביוטיקה מסוג אמינוגליקוזידים
● הפרעות קרישה (קואגולופתיות או טיפול אנטיקואגולנטי)
● הריון
● מחלות זיהומיות פעילות, מקום הזרקה עם פצע או פגיעה.
סיכום, יש מעט מאוד מקצועות ברפואה המודרנית שלא נפגשו עם השימוש הרחב ברעלן הבוטולינום שמשמש היום לא רק נוירולוגיה וכירורגיה פלסטית אלא גם אורולוגיה, גסטרואנטרולוגיה, אף אוזן גרון, רפואת עיניים ואורטופדיה. היעילות והקלות במתן טיפול מהפכני זה, מאפשר אופציה ראויה לציון כאמצעי לשיפור תפקוד כללי ואורח חיים לטווח הארוך ללא סיכונים משמעותיים וללא תופעות בלתי הפיכות.
ד"ר מריאטה אנקה-הרשקוביץ, נוירולוגית, מרפאה להפרעות תנועה/מחלקה לנוירולוגיה, בית חולים וולפסון, חולון |