אין זה סוד שמחלת הסוכרת מהווה אתגר עצום בפני הקהילה המדעית והרפואית בארץ ובעולם. קצב ההתפשטות המבהיל והסיבוכים הנגזרים מהמחלה מדירים שינה מעיני כל. התמותה המוגברת כתוצאה ממחלת הסוכרת נובעת בעיקר מסיבוכים מקרו-וסקולריים כולל מחלות לב, אירועים מוחיים ופגיעה בכלי דם בגפיים. למרות זאת, חלק נכבד מהתחלואה הכרונית והנכות נגרם מסיבוכים מיקרו-וסקולרים כולל רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה. סוכרת כיום היא הגורם מספר אחת בעולם לעיוורון, אי ספיקת כליות עד דיאליזה, וקטיעות גפיים לא טראומטיות.
למרות שיש תהליכים פתולוגיים נוספים המלווים את המחלה וגורמים, יחד עם ערכי הסוכר המוגברים לתחלואה ותמותה, עדיין היפרגליקמיה היא המאפיין העיקרי של סוכרת. בשנים האחרונות הולך ומצטבר מידע על אודות מנגנוני הנזק שנוצר לכלי הדם בחולי סוכרת. אחד המנגנונים העיקריים הוא נזק חמצוני לתאים הנובע מרמות סוכר מוגברות. ככל הנראה, מנגנון זה גורם לעיקר הפגיעה בכלי הדם הקטנים ועל כן, תיקון היפרגליקמיה בולם סיבוכים מיקרו-וסקולריים בשני סוגי הסוכרת, סוג 1 וסוג 1,22.
עקה חמצונית ונזק תאי בסוכרת
בשנים האחרונות הולך ומצטבר מידע אודות תפקיד נזק חמצוני בהתפתחות סיבוכי סוכרת ואף סוכרת עצמה3. רמות סוכר מוגברות גורמות ליצירת רדיקלים חופשיים ופגיעה בתאים.
רדיקלים חופשיים מסיבים נזק לתאים בשני מנגנונים: הראשון על ידי נזק למרכיבי התא, כולל נזק ישיר לדנ"א, לחלבונים ולליפידים, והשני על ידי הפעלת מסלולים רגישי עקה בתוך התא, המובילים בסופו של דבר לנזק ואף למוות של אותו תא והתאים הסמוכים.
אחד המאפיינים המוקדמים של סוכרת הוא הפגיעה בתפקוד האנדותל. נוסף על תפקידו כמשטח בלתי דביק וממברנה חצי חדירה למקרומולקולות, האנדותל מתפקד כאיבר האנדוקריני הגדול בחולייתנים. המערכת האנדותליאלית מבקרת מספר תהליכים כולל טונוס של כלי הדם, גדילה והיפרטרופיה של השריר החלק במעטפת כלי הדם, בקרת אגרגציה וקרישה מקומית ועוד. בתנאים של היפרגליקמיה וכתוצאה מפגיעה באנדותל על ידי רדיקלים חופשיים, היכולת של כלי הדם להתרחב מוגבלת, המבנה החצי-חדיר של האנדותל נפגע. יש פעילות ירודה של גורמים וזודילטטורים כגון Nitric Oxide) NO), פעילות יתר של גורמים וזוקונסטריקטורים כגון אנגיוטנסין-2 ואנדותלין-1 ושחרור גורמים מגבירי חדירות כגון Vascular Endothelial Growth Factor) VEGF). התהליכים הללו גורמים לחסימת כלי הדם הקטנים, לפגיעה באספקת חמצן לרקמות וגורמים ליצירת תגובה דלקתית ותהליכי ריפוי הכוללים יצירת כלי דם חדשים (Neovascularization), שקיעת רקמת חיבור, ולבסוף ליצירת צלקת ונזק בלתי הפיך לרקמה.
כיצד מתורגמת היפרגליקמיה לעקה חמצונית?
רמות הסוכר הפיזיולוגיות נשמרות בטווח מצומצם מאוד של ערכים באנשים בריאים. לעומת זאת, בסוכרתיים יש הפרעה קשה בשמירה על ערכי סוכר בטווח הפיזיולוגי ונוצר מצב של היפרגליקמיה כרונית. רמות הסוכר המוגברות מובילות לתהליכים ביוכימיים שבאופן נורמלי רדומים או מופעלים במידה זניחה בלבד.
רמות גלוקוז גבוהות בתא גורמות להפעלה ביתר של הגליקוליזה וכתוצאה מכך מיוצרות כמויות גדולות של פירובט. פירובט שעובר חמצון במיטוכונדריה גורם ליצירת יתר של תורמי אלקטרונים כגון NAD+. עודף NAD+ גורם להעברת אלקטרון אחד במקום שניים למולקולת חמצן במיטוכונדריה וליצירת רדיקלים חופשיים במקום יצירת מים. הרדיקלים החופשיים בתא גורמים לנזק תאי וחוץ-תאי דרך הפעלת ארבעה מנגנונים עיקריים4. המנגנון הראשון עובר דרך מסלול הפוליאול (Polyol Pathway). במסלול זה האנזים אלדוז רדוקטז מחזר שיירים סוכריים בתוך התא (ובין היתר גלוקוז) לסורביטול. האפיניות של האנזים לגלוקוז יחסית נמוכה ולכן רק אחוז קטן וזניח של גלוקוז מומר לסורביטול בתנאים נורמליים. מאידך, כאשר רמות הסוכר עולות לערכים גבוהים בהרבה מערכי הנורמה, יותר גלוקוז עובר חיזור לסורביטול ומצטברת כמות משמעותית של סורביטול בתוך התא. החיזור של גלוקוז על ידי האנזים אלדוז רדוקטז נעשה באמצעות הפיכת NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) ל-NADP. הצריכה של NADPH בתא גורמת להפרעה בחיזור גלוטטיון ולעלייה בעומס החמצוני בתוך התא.
המנגנון השני שבו היפרגליקמיה גורמת לנזק תאי הוא גליקציה בלתי ספיציפית של מרכיבי התא. כתוצאה מרמות גלוקוז גבוהות בתוך התא, הסוכר עובר חמצון והופך לדו-פחמן המסוגל להגיב עם חומצות אמינו בתוך חלבונים שונים ליצירת תוצרי גליקציה AGE
(Advanced Glycation End products). כתוצאה מכך, הפעילות האנזימטית של החלבונים בתוך התא נפגעת, המבנה של המטריקס החוץ תאי משתנה וכך גם מופרעת האינטראקציה בינו לבין התאים מסביב. נוסף לכך, מרכיבי פלזמה שהופכים ל- AGE מפעילים רצפטורים על תאי אנדותל ומקרופגים וגורמים לשינוי בביטוי גנים וליצירת רדיקלים חופשיים באותם תאים. המנגנון השלישי לנזק התאי עובר במסלול Protein Kinase C (PKC). רמות סוכר מוגברות גורמות ליצירת יתר של Diacylglycerol (DAG) אשר גורם להפעלת איזופורמים מסוימים של PKC. הפעלת PKC גורמת לירידה ביצירת NO ולעלייה ביצירת אנדותלין-1 ודרכם להפרעה בזרימת הדם לרקמה. המנגנון הרביעי מערב את מסלול ההקסוזאמין Hexosamine Pathway. הפעלת מסלול זה כתוצאה מרמות סוכר גבוהות גורמת לשינויים בביטוי גנים מסוימים ולפעילות חלבונים שונים התורמים להתפתחות סיבוכי סוכרת. דוגמה לכך היא העלייה בביטוי (PAI (Plasminogen Activator Inhibitor הידוע במעורבותו בקואגולופתיה הנצפית במחלת הסוכרת.
יש לציין כי לא רק היפרגליקמיה כרונית גורמת לעקה ולנזק חמצוני, תנודות חדות בערכי הסוכר, כפי שקורה בחולי סוכרת, עלולות לגרום לנזק אף גדול יותר. עדות לזאת באה מעבודות בתרביות של אנדותל. שינויים חדים בריכוז הסוכר במדיום הובילו ליצירה מוגברת של סמנים המצביעים על עקה חמצונית משמעותית5. תוספת של מעכב האנזים סופראוקסיד דיסמוטז הובילה לירידה משמעותית במוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) באותם תאים, עדות נוספת לתפקיד הרדיקלים החופשיים בנזק תאי כתוצאה מהיפרגליקמיה אינטרמיטנטית6. נוסף על כך, בעבודה שפורסמה לאחרונה הראו כי בחולי סוכרת מסוג 2, תנודות בערכי הסוכר גרמו ליותר נזק חמצוני מאשר ממוצעי סוכר גבוהים בלבד7.
טיפול בעקה החמצונית לסוכרת ולסיבוכיה - מה ידוע?
תיקון היפרגליקמיה מהווה אבן הפינה העיקרית בכל מדיניות טיפולית בסוכרת וסיבוכיה. ברם, היות שברור לכל כי נזק חמצוני נמצא בבסיס הפתולוגיה בסוכרת, נשאלת השאלה האם צריכת אנטיאוקסידנטים יכולה לשפר סוכרת או למנוע סיבוכים. הרוב המכריע של המידע בתחום זה מגיע מעבודות בחיות. בבני אדם התשובה לשאלה זו אינה חד משמעית וטרם קיבלה מענה מדעי מלא במחקרים קליניים גדולים מבוקרים.
מרבית האנטיאוקסידנטים הם חומרים טבעיים הנמצאים במוצרי מזון בריכוזים משתנים. פירות וירקות טריים מכילים חומרים המסוגלים למנוע יצירה מוגברת של רדיקלים חופשיים במטוכונדריה כגון ויטמינים שונים (ויטמין B, C, E), יסודות קורט כגון אבץ וסלניום, חומצה אלפא ליפואית וקרניטין או חומרים אחרים דוגמת הפנולים ופוליפנולים שמקנים עמידות בפני נזק חמצוני על ידי הפעלת אנזימים מפרקי רדיקלים חופשיים או חומרים טוקסיים אחרים בתא. לגבי שני הויטמינים שנמצאים בשימוש הנרחב ביותר, ויטמין C וויטמין E, אין כיום הוכחה חד משמעית כי הם עוזרים במניעת סוכרת ובשיפור סיבוכים בבני אדם.
חומצה אלפא ליפואית מסוגלת לשמור על התא במצב מחוזר על ידי נטרול רדיקלים חופשיים וחיזור מרכיבי תא חיוניים כגון גלוטטיון. בחולדות סוכרתיות, תוספת של חומצה ליפואית הורידה באופן משמעותי את הנזק החמצוני ואף מנעה התפתחות רטינופתיה באותן חולדות8. שילוב של חומצה ליפואית ובנפותיאמין (נגזרת מסיסת שומן של תיאמין) הביא לירידה במרקרים של נזק חמצוני בחולי סוכרת מסוג 91.
אכילת ירקות מצליבים כמו כרוב וברוקולי, המכילים כמויות גדולות של איזוציאנאט וסולפוראפן (isothyocyanate, sulforaphan), נמצאה קשורה בהיארעות נמוכה יותר של מספר סרטנים כולל סרטן פרוסטטה, ריאה, קולון ושד. סולפוראפן, הנמצא בעיקר בברוקולי, נוסף לפעילותו האנטיאוקסידנטית הוא מדכא פעילות האנזים ציטוכרום P450, מעכב התרבות תאים, מפעיל מסלולים אפופטוטיים בתא ומדכא דלקת ומעכב יצירת כלי דם חדשים בגידול- אנגיוגנזה10.
יש נסיונות לפתח תרכובות דמויות אנזימים הקיימים באופן טבעי בתא ומנטרלים רדיקלים חופשיים. לדוגמה, תרכובות בעלות פעילות דומה לאנזים סופראוקסיד דיסמוטאז, או האנזים קטלאז. עד שתרכובות אלו יהיו זמינות, ניתן היום להשתמש בתרופות קיימות שמציגות פרופיל אנטיאוקסידנטי מסוים. דוגמאות לתרופות אלו כוללות: סטטינים, מעכבי ACE (
Angiotensin Converting Enzyme), מעכבי רצפטור לאנגיוטנסין (ARB) ועוד11.
לסיכום, עקה חמצונית מהווה מסלול משותף שבו היפרגליקמיה גורמת נזק לתאים במנגנונים שונים. הקטנת הנזק החמצוני על ידי חומרים אנטיאוקסידנטים מהווה יעד אטרקטיבי להתערבות פרמקולוגית. נדרש מחקר רפואי נוסף בבני אדם על מנת לבחון יעילות ובטיחות חומרים אנטיאוקסידנטים שונים.
ד"ר סמיר קאסם, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מרכז רפואי הדסה |