לחולי סוכרת מאפיינים ייחודיים למחלות הלב וכלי הדם. בפרק זה נדון בטיפול במחלת לב כלילית, אי ספיקת לב וקרדיומיופתיה סוכרתית בחולי סוכרת.
מחלה כלילית בחולי סוכרת
התפתחויות באיזון גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים הובילו לירידה בתמותה הכוללת (כ-50%) ובתמותה מסיבות לבביות (כ-60%) בחולי סוכרת לעומת שיעורי התמותה לפני 30 שנה1. ועדיין לחולי סוכרת יש סיכון מוגבר פי 2-4 ללקות במחלת לב כלילית לעומת בני גילם הנושאים את אותם גורמי סיכון, והסיכון לאירוע קרדיווסקולרי בחולי סוכרת ללא מחלת לב כלילית דומה לזה של חולים עם מחלה כלילית ללא סוכרת.
סוכרת מסוג 2 מאופיינת בתקופה ממושכת של עמידות יחסית לאינסולין, היפראינסולינמיה קומפנסטורית ועלייה הדרגתית ברמות סוכר בפלסמה, המובילים במקרים רבים לפגיעה ווסקולרית עוד טרם אבחון הסוכרת. התפתחות מחלה טרשתית בחולי סוכרת היא תהליך פרוגרסיבי המאופיין ע"י פגיעה מוקדמת בתפקוד תאי האנדותל, תהליך דלקתי בדפנות כלי הדם המוביל לגיוס מונוציטים וליצירת תאי קצף ובהמשך להסננה שומנית. ההסננה השומנית הופכת במשך השנים לרבדים טרשתיים אשר, בנוכחות דלקת מקומית, יכולים להיקרע וליצור חסימה טרומבוטית בכלי הדם. רובד טרשתי בחולי סוכרת מאופיין בריכוז ליפידים גבוה יותר, הסננה דלקתית מרובה יותר, ויותר קרישים בהשוואה לרובד בחולים ללא סוכרת. כל התהליכים יכולים להתחיל שנים לפני גילוי הסוכרת.
בחולי סוכרת יש בנוסף לפגיעה הווסקולרית גם הפרעות קרישה ופגיעה בתפקוד טסיות. בחולי סוכרת יש לרמות אינסולין מוגברות והיפרגליקמיה השפעה פרו-טרומבוטית, רמות מוגברות של Plasminogen Activator Inhibitor–1 (PAI-1), פקטור VII, פקטור XII ופיברינוגן, ורמות מופחתות של tissue Plasminogen Activator) tPA)2. הפגיעה בתפקוד הטסיות נובעת ממספר גורמים ובהם פגיעה במעטפת הטסית בשל היפרגליקמיה ושינויים במטבוליזם של הסידן המובילים לעלייה בהפרשת פקטורים פרו-אגרגנטים, ומהיפרגליקמיה כרונית המובילה לעלייה בצפיפות גליקופרוטאינים IIb-IIIa, רמות מוגברות של P-selectin, ועלייה ברגישות הרצפטורים P2Y122.
לחלק מחולי הסוכרת גם פגיעה נוירולוגית המונעת או מקטינה את תחושת התעוקה במאמץ וגורמת לכך שחלק מהחולים עוברים אוטם "שקט" ללא תסמינים.
שיעור הסיבוכים לאחר אוטם בחולי סוכרת גבוה יותר מאשר באוכלוסייה הכללית, כולל אירועים של סגירה חוזרת של העורק והופעת אי ספיקת לב וכתוצאה מכך ירידה בתוחלת החיים, ובנשים אף יותר מאשר בגברים.
מטרת הטיפול במחלה כלילית בחולי סוכרת כבאחרים היא כפולה: לשפר תסמינים ותוחלת חיים.
הערכת סיכון לבבי בחולי סוכרת ללא מחלה כלילית ידועה
מאחר ואצל חולי סוכרת רבים תיתכן איסכמיה לבבית גם בהיעדר תסמינים קליניים, יש היגיון בביצוע בדיקות סקר לגילוי מחלת לב כלילית בחולי סוכרת אי-תסמיניים הנמצאים בסיכון קרדיווסקולרי מוגבר (מוגדר כסיכון של יותר מ-20% למוות מסיבה קרדיאלית או לאירוע לבבי בתוך 10 שנים). סיכון קרדיווסקולרי מוגבר קשור לגיל, משך הסוכרת, סיבוכים מיקרו או מאקרווסקולריים ידועים והימצאות גורמי הסיכון האחרים (עישון, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה מטופלת או לא מטופלת והיסטוריה משפחתית). מאידך, התועלת בטיפול בחולי סוכרת אי-תסמיניים מוטלת בספק בספרות הרפואית. יתכן שהסיבה היא שבחולי סוכרת המחלה כה סוערת וגם מפושטת (למרות היעדר תסמינים), ולכן מאזן הסיכון-תועלת אינו מצדד בהתערבות טיפולית. משום כך איגודי סוכרת ואיגודים קרדיולוגים ברחבי העולם מתלבטים בהגדרת המלצות לביצוע בדיקות סקר בחולי סוכרת אי-תסמיניים. ההמלצות של ה-U.S. Preventive Services Task Force מ-20123 הן להימנע אפילו מבדיקת אק"ג במנוחה כבדיקת סקר בחולים בסיכון נמוך (פחות מ-10% סיכון ל-10 שנים) עד בינוני (סיכון 10%-20% ל-10 שנים). באשר לחולים בסיכון גבוה, הם מציינים שאין מספיק מידע להמליץ או לשלול ביצוע הבדיקה. גם ה-American diabetes association) ADA) ממליץ להימנע מבדיקות סקר, מפני שלא הוכח כי לגילוי מחלה כלילית אי-תסמינית יתרון מבחינת שיפור תוחלת חיים לעומת טיפול אגרסיבי בכל גורמי הסיכון, כמקובל בכל מקרה.
יש לציין שההמלצות הנ"ל התחשבו בשיקולי עלות הבדיקה בארה"ב ובקנדה. מאחר שבארצנו עלות ביצוע בדיקת אק"ג נמוכה מאד ואין סיכון בבדיקה, ומאחר וכ-20%-35% מחולי הסוכרת יכולים לעבור אירוע כלילי אי-תסמיני, נראה לנו שתרשים אק"ג שנתי יכול להיות כדאי גם בחולי סוכרת בסיכון נמוך ובינוני מאחר שהוא יכול להביא לעיתים לגילוי מחלה כלילית חשובה המצריכה הערכה נוספת וטיפול. בהיעדר נתונים בספרות יש להחליט באופן פרטני בכל חולה תוך שקלול הנתונים הקליניים. ישנם מספר סיבוכי סוכרת המגדירים את החולים כבעלי סיכון גבוה במיוחד למחלת לב איסכמית, ובהם הופעת מחלת כלי דם פריפריים או פרוטאינוריה. לחולים בסיכון מוגבר ניתן לבצע CT קורונרי לבדיקת משקע סידן בעורקים (Coronary Artery Calcium (CAC) score).
כמו כן יש להוסיף את המצבים הבאים המצדיקים ביצוע מבחן פיסיולוגי:
• ביצוע מבחן מאמץ אם בתרשים אק“ג במנוחה חל שינוי ביחס לתרשימים קודמים.
• ביצוע מבחן מאמץ לכל חולה סוכרת המועמד להתחיל פעילות גופנית.
• במקרה של מבחן מאמץ חיובי יש לשקול ביצוע מיפוי לב או אקו דובוטמין בכדי להעריך את גודל וחומרת האיסכמיה.
הפרקים הבאים עוסקים באינדיקציות לטיפולים שונים (תרופתיים ופולשניים) כולל טיפול בתסמינים במידה וקיימים, וטיפול לשיפור תוחלת החיים גם בהיעדר תסמינים.
מניעה ראשונית למחלת לב כלילית בחולי סוכרת
טיפול תרופתי להורדת הסיכון לטרשת בעורקים הכליליים
1. איזון הסוכרת
סיבוכים מיקרווסקולריים מופיעים בחולי סוכרת החל מרגע הופעת היפרגליקמיה, ולכן הקטנת היארעות סיבוכים מיקרווסקולריים מצריכה בדיקות סקר לגילוי סוכרת וטיפול במצב המטבולי. סיבוכים מאקרווסקולריים, לעומת זאת, מתחילים עוד לפני הופעת הסוכרת ולכן הקטנת היארעות סיבוכים מאקרווסקולריים מצריכה שיפור רמות הסוכר בדם, מניעת סוכרת מסוג 2 וטיפול אגרסיבי בגורמי סיכון אחרים למחלת לב וכלי דם בחולי סוכרת ובחולים במצב קדם-סוכרת. כמו כן מושקע מאמץ באיתור תכשירים לסוכרת שיש ביכולתם להקטין את הסיכון הקרדיווסקולרי.
מחקרים רבים הראו קשר בין מדדי איזון הסוכרת כגון רמות סוכר בצום, רמות לאחר העמסת סוכר והמוגלובין מסוכרר לבין סיכון קרדיווסקולרי. בשנים האחרונות פורסמו מחקרים חשובים שבדקו את הקשר בין איזון סוכרת מסוג 2 לסיבוכים הקרדיאליים. איזון הדוק של רמות הסוכר בחולי סוכרת מסוג 1 במחקר ה-DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) ב-2005 הוריד את הסיכון למחלות לב ב-42% ולאירוע של התקף לב או שבץ ב-458%. מחקר ה-(UK Prospective Diabetes Study) UKPDS אשר פורסם ב-1998 הדגים ירידה של 41% באירועים מוחיים (ללא משמעות סטטיסטית) וירידה מרשימה של 39% בהיארעות אוטם בשריר הלב (P=0.01) בקבוצת חולי סוכרת מסוג 2 כבדי משקל שטופלו במטפורמין5. במחקרי הACCORD-, ה-ADVANCE וה-VADT נבדקו חולי סוכרת מסוג 2 שלא היו מאוזנים תחת טיפול פומי או תת עורי והושוו זרועות של טיפול אינטנסיבי אשר תוכנן להוריד את רמת ה-HbA1c אל מתחת ל-6% לעומת יעד HbA1c בין 7%-7.9%. בשלושת המחקרים נצפתה ירידה קלה (6%-13%) בהיארעות אירועים קרדיווסקולריים בחולים שטופלו אינטנסיבית, ללא מובהקות סטטיסטית6-8. מחקר הACCORD- הופסק בטרם עת לאחר 3.5 שנים בשל עלייה של 22% בתמותה הכללית ושל 35% בתמותה הקרדיווסקולרית בזרוע הטיפול ההדוק. לעומתו במחקר ה-ADVANCE נצפתה ירידה בשיעורי התמותה של 7% ו-12% בהתאמה, ללא משמעות סטטיסטית. ייתכן שהסיבות לתמותה המוגברת בזרועות האינטנסיביות היו שיעורים גבוהים של אירועי היפוגליקמיה, עלייה במשקל החולים או אינטראקציה בין תרופות. באנליזה לתת-קבוצות במחקרים אלה נמצא שהטיפול האינטנסיבי יעיל יותר בחולים צעירים, עם סוכרת שהתגלתה תקופה קצרה יחסית לפני הכניסה למחקר וללא תחלואת לוואי8.
רמות סוכר גבוהות בזמן אירוע לבבי קשורות לעלייה בתהליך הדלקתי ולהתפתחות אי ספיקת לב, ועל כן ההמלצות העדכניות הן להקפיד על רמות סוכר מתחת ל-180 מ“ג/ד“ל בעת אירוע לבבי חריף, תוך הימנעות מאירועי היפוגליקמיה9. לסיכום: מקובל היום להניח כי יעד של HbA1c < 7% יעיל למניעת סיבוכים מיקרווסקולריים. הקשר בין רמת HbA1c לסיבוכים מאקרווסקולריים פחות הדוק, בעיקר בשל ההתקדמות האיטית והכרונית של המחלה הטרשתית. מקובל לשאוף לאיזון קפדני יותר בחולים צעירים ללא תחלואה נלווית.
2. טיפול בגורמי הסיכון האחרים בחולי סוכרת
תוצאותיהם המשוקללות של המחקרים מדגישות כי הטיפול האופטימאלי למניעת תחלואה לבבית בחולי סוכרת הוא טיפול בכלל גורמי הסיכון. מחקר ה-STENO-2 הדגים כי לטיפול משולב באספירין ובתכשירים להורדת סוכר, לחץ דם וליפידים השפעה של הורדת אירועים קרדיווסקולריים בשיעור של 59%, תמותה קרדיווסקולרית ב-57% ותמותה כוללת ב-1046%.
ההנחיות העדכניות של האיגוד הקרדיולוגי האירופאי משנת 112013 קוראות לשמירה על לחץ דם מתחת ל-140/85 בחולי סוכרת. בחולים עם נפרופתיה ופרוטאינוריה מומלץ יעד יותר קפדני של < 130 ממ“כ, במידה והטיפול נסבל ע“י החולה. אין עדיפות לקבוצת תרופות מסוימת, אך מומלץ לשקול מתן טיפול עם תרופה ממשפחת מעכבי ה-RAAS (ACE-I ו-ARB) בכל חולה עם פרוטאינוריה (כל ההמלצות הן ברמה 1A). בחולי סוכרת בסיכון גבוה לטרשת עורקים (מחלה קרדיווסקולרית ידועה, או מעל גיל 40 עם לפחות גורם סיכון אחד נוסף) יש לתת סטטינים ביחד עם שינוי אורח חיים (תזונה ופעילות גופנית) ללא תלות בערכי הכולסטרול הבסיסיים. בחולי סוכרת בגיל צעיר מ-40, יש לשקול הוספת סטטינים אם ערך ה-LDL נותר מעל 100 מ“ג% לאחר שינוי אורח חיים, ובאלה עם יותר מגורם סיכון אחד. ערך היעד ל-LDL לחולה ללא מחלה קרדיווסקולרית ידועה הוא פחות מ-100 מ“ג%, ולחולה עם מחלה ידועה או פגיעה באיברי מטרה הוא פחות מ-70 מ“ג% (או ירידה של לפחות 50% מערך LDL בסיסי).
תרופות שנועדו להעלאת ערכי HDL לא נמצאו כיעילות במניעת תחלואה לבבית, ולכן ההמלצות העדכניות להעלאת רמות HDL הן הקפדה על פעילות גופנית, הורדת משקל והיקף מותניים, הפסקת עישון והורדת כמות פחמימות פשוטות. רצוי להגיע לערך TG קטן מ-150, ולערך HDL גבוה מ-40 בגברים ומ-50 מ“ג% בנשים. הוספת פיבראטים מומלצת בחולים עם TG מעל 500 על מנת למנוע פנקריאטיטיס.
אספירין למניעה ראשונית - כמו בבריאים, כך גם בחולי סוכרת קיימים ממצאים סותרים באשר ליעילות האספירין למניעה ראשונית של אירועים וסקולריים. מטא-אנליזה שבוצעה לאחרונה והשוותה טיפול באספירין מול פלצבו12 הובילה למסקנות לא חד משמעיות. נרשמה ירידה בסיכון לאירועים לבביים בגברים (0.57=RR) אך לא בנשים (RR=1.04). בקבוצות החולים בסיכון נמוך (פחות מ-20% סיכון ל-10 שנים) ובקרב החולים מעל גיל 70 שיעור הירידה באירועים קרדיו-וסקולריים (הרווח מהטיפול) נמצא דומה לשיעור סיבוכים דימומיים גדולים. מחקרים המתנהלים כעת, ביניהם ה-ASCEND ו-ACCEPT-D, אמורים לשפוך אור על הנושא עם תוצאות מתוכננות לקראת 2017.
ה-ADA, ACC ו-AHA המליצו ב-2010 לשקול מתן אספירין בחולי סוכרת בסיכון מוגבר לאירוע קרדיווסקולרי (סיכון יותר מ-10% ל-10 שנים). בקבוצה זו נכללים רוב הגברים בגיל מעל 50 והנשים בגיל מעל 60 עם גורם סיכון אחד נוסף. בחולים צעירים מהנ“ל עם גורמי סיכון מרובים יש להפעיל שיקול קליני. לא מומלץ לטפל באספירין בחולים צעירים מהנ“ל וללא גורמי סיכון בנוסף לסוכרת. מינון האספירין המומלץ הוא בתחום הנמוך (100 מ“ג או פחות) למרות שחלק מחולי הסוכרת עמידים לטיפול באספירין, מפני שלא הוכחה יעילותו של מינון גבוה יותר והסיכון לדמם עולה עם המינון. בחולים עם רגישות לאספירין ניתן לשקול מתן קלופידוגרל למניעה ראשונית13.
הטיפול במחלת לב כלילית בחולי סוכרת
נוגדי צימות טסיות בחולי סוכרת
קלופידוגרל: במחקר ה-CURE שבוצע בחולים עם תסמונת כלילית חריפה שטופלו באספירין14 נמצאה הפחתה של כ-21% בשיעור אירועים קרדיאליים בחולים שטופלו בנוסף עם קלופידוגרל לעומת פלצבו. בתת הקבוצות של חולים בסיכון גבוה ושל חולי סוכרת נמצאה נטייה להטבה בעזרת קלופידוגרל אך ללא משמעות סטטיסטית. למרות שאין ספק בחשיבות הקלופידוגרל, ראוי לזכור כי בחולי סוכרת נפוצה עמידות לתרופה זו בעת האירוע החריף. משום כך, בתסמונת כלילית חריפה קלופידוגרל מפנה את מקומו בימים אלה לתרופות יעילות יותר כמו פרסוגרל וטיקגרלור, והוא משמש עתה כתחליף למקרים בהם לא ניתן להשתמש בשתי התרופות האחרות. כמו כן, הקלופידוגרל ממשיך לשמש בחולים עם תעוקה יציבה העוברים צנתור טיפולי עם תומכן שאינו מפריש תרופה.
פרסוגרל: חוסם את הרצפטור ל-P2Y12 ביתר יעילות ואחידות מאשר קלופידוגרל. מחקר ה-TRITON TIMI-38 אשר נערך בקרב חולים עם אירוע לבבי חריף זיהה ירידה של 18% באירועים לבביים בכלל מטופלי פרסוגרל בהשוואה לקלופידוגרל. בקרב האוכלוסייה הכללית נצפתה עלייה בשיעור הדימומים המאג‘וריים, למעט אצל תת קבוצת חולי הסוכרת. בקרב חולי סוכרת נצפתה ירידה של 40% באירועים לבביים חוזרים15.
טיקגרלור: טיקגרלור הוא תרופה נוספת מקבוצת חוסמי הרצפטור ל-P2Y12. התרופה נבחנה במחקר הPLATO- ונמצא כי שילובה כתוספת לאספירין לאחר אירועים לבביים יעיל יותר מתוספת קלופידוגרל בהפחתת אירועים לבביים, אירועים מוחיים ותמותה, וללא עודף דימומים. בתת אנליזה של המחקר16 בודדו 4,662 חולי סוכרת ויעילות התרופה נמצאה דומה כמו אצל חולים ללא סוכרת (HR לתמותה מכל סיבה 0.82, ו-HR לטרומבוזיס של הסטנט של 0.65 בהשוואה לטיפול בקלופידוגרל), ללא עלייה בשיעור הדימומים.
התרופות פרסוגרל וטיקגרלור נכללות היום בסל הבריאות לטיפול במשך 12 חודשים בהתוויות של: א. מניעת אירועים אתרו-תרומבוטיים בחולים עם תסמונת כלילית חריפה לאחר צנתור לב טיפולי אשר פיתחו stent thrombosis תחת טיפול בקלופידוגרל בתוך שנה מהצנתור. ב.מניעת אירועים אתרו-תרומבוטיים בחולים עם אוטם לבבי ועליות ST לאחר צנתור לב. ג. מניעת אירועים אתרו-תרומבוטיים עבור חולי ACS ללא עליית מקטע ST עם טרופונין חיובי העוברים PCI עם השתלת תומך. בחולים עם סיכון מוגבר לדמם (גיל > 75, משקל מתחת ל60 ק“ג או אירוע מוחי בעבר) מומלץ טיפול בטיקגרלור או במינון מופחת של פרסוגרל (5 מ“ג ליום). התרופות החדשות אינם נכללות בסל לחולים עם תעוקת חזה יציבה או לחולים אשר לא עברו צנתור.
רה-וסקולריזציה
כרבע מהצנתורים בעולם מבוצעים בחולי סוכרת. לחולי סוכרת בד“כ מהלך צנתורי מסובך יותר בשל טרשת יותר מפושטת, נטייה לפתח היצרויות חדשות גם בעורקים שטופלו מילעורית וגם במעקפים ורידיים, ונטייה מואצת ליצור היצרויות חדשות בכלי הדם הלבביים17.
1. בחולי סוכרת עם אוטם חריף מסוג STEMI-ST elevation MI אנגיופלסטיה ראשונית במהלך אוטם חריף מסייעת בשימור שריר הלב בכל החולים. אנגיופלסטיה ראשונית בחולי סוכרת הפחיתה תמותה כמעט פי שתיים ביחס לטיפול תרומבוליטי ולכן הומלץ להתייחס לחולי סוכרת כאל אוכלוסייה מיוחדת בה האנגיופלסטיה הראשונית מומלצת כטיפול באוטם חריף אף יותר מאשר באוכלוסייה הכללית18.
2. בחולי סוכרת עם תסמונת כלילית חריפה ללא הרמת ST (NSTE-ACS): במחקר ה-TACTICS חולים עם תסמונת כלילית חריפה (תעוקת חזה בלתי יציבה או אוטם מסוג NSTEMI) עברו רנדומיזציה ל-PCI או לטיפול שמרני. בקרב חולי הסוכרת רה-וסקולריזציה הפחיתה את שיעור האירועים במידה רבה: 20.1% אירועים במטופלים ב-PCI לעומת 27.7% במטופלים שמרנית (הפחתה יחסית של 27%). למרות העובדה שמהלך המחלה הכלילית בחולי סוכרת עם אירוע כלילי חריף כרוך ביותר אירועים, PCI בחולים אלה מפחית תמותה באותה מידה ואפילו יותר מאשר חולים ללא סוכרת19,20.
3. בחולי סוכרת עם תעוקה יציבה. מחקרים וביניהם מחקר ה-BARI הובילו למסקנה כי בחולי סוכרת עם מחלה יציבה, צנתור מתוכנן אינו משפר תוחלת חיים לעומת טיפול תרופתי21. במעקב של 10 שנים אחר קבוצת החולים ממחקר ה-BARI שיעור ההישרדות בחולי סוכרת שעברו CABG היה 57.8% לעומת 45.5% באלה שעברו אנגיופלסטיה. מחקר ה-22BARI-2D עקב אחרי 2,368 חולים עם סוכרת מסוג 2 ותעוקת חזה אשר חולקו באופן אקראי לטיפול שמרני לעומת פולשני (מילעורי או ניתוחי ע“פ בחירת הצוות המטפל). לאחר 5 שנות מעקב, לא נמצא הבדל בתמותה בין צנתור לטיפול תרופתי (88.3% לעומת 87.8%, P=0.97), אם כי חשוב לציין כי שיעור גבוה יחסית של חולים (42%) אשר טופלו שמרנית עברו בסופו של דבר רה-וסקולריזציה מאוחרת. החולים הקשים יותר עברו רנדומיזציה בין ניתוח מעקפים לטיפול שמרני, ובזרוע זו הודגמו תוצאות עדיפות בקרב המנותחים (77.6% לעומת 69.5% הישרדות ללא מוות, אוטם או אירוע מוחי. עיקר ההבדל נבע משיעור מופחת של אירועי אוטם בשריר הלב). מחקר זה דומה בתוצאותיו למחקר ה-COURAGE אשר השווה צנתור טיפולי לטיפול תרופתי ללא הבדל משמעותי בתוצאות לטווח ארוך23. במחקר ה-COURAGE כשליש מהחולים היו חולי סוכרת. מחקר ה-FREEDOM השווה 1,900 חולים עם סוכרת ומחלת לב כלילית יציבה לניתוח או לצנתור עם תומכנים מפרישי תרופה. כל החולים קיבלו טיפול אופטימלי לגורמי הסיכון. לאחר מעקב ממוצע של 3.8 שנים, חולים שעברו ניתוח מעקפים הציגו ירידה בשיעור המשולב של תמותה, אוטם או שבץ מוחי מ-26.6% ל-2418.7%.
השוואת סוגי תומכנים בחולי סוכרת
תומכנים ללא תרופה מקטינים את שיעור ההצרות החוזרת בהשוואה להרחבת בלון, ותומכנים מפרישי תרופה מקטינים את שיעור ההצרות החוזרת בהשוואה לתומכנים ללא תרופה, והדברים תקפים גם בחולי סוכרת. יחד עם זאת, התוצאות בחולי סוכרת פחות טובות בהשוואה לחולים ללא סוכרת כולל שיעור ההצרות החוזרת בכל סוגי התומכנים. לא מכבר פורסמה מטא-אנליזה אשר השוותה יעילות ובטיחות בין סוגי התומכנים השונים בחולי סוכרת25. לפי הממצאים, שימוש בתומכן מפריש תרופה הוריד את שיעור ההיצרות החוזרת בשיעור של %37%-69 במחקרים השונים, בתנאי שנעשה שימוש בטיפול נוגד טסיות כפול לתקופה של 6 חודשים לפחות. שימוש בתומכן מפריש everolimus ("מהדור השלישי") שנמצא יעיל ביותר מבחינה קלינית הוריד את שיעור ההיצרות החוזרת מ-109.4 לכל 1000 שנות חולה ל-34.55 לכל 1,000 שנות חולה. לא נמצאו הבדלים משמעותיים סטטיסטית בחולי סוכרת בשיעור in-stent thrombosis מוקדמת או מאוחרת בין סוגי התומכנים.
מחלת לב איסכמית כרונית בחולי סוכרת
חוסמי ביתא יעילים בטיפול בתעוקת חזה יציבה ע“י הורדת תצרוכת החמצן בשריר הלב דרך הורדת קצב הלב, הורדת לחץ הדם הסיסטמי והורדת יכולת ההתכווצות של שריר הלב. חוסמי ביתא יעילים בהורדת שיעורי אירועים לבביים ומוות כתוצאה מהפרעות קצב חדריות בחולי סוכרת עם מחלת לב איסכמית.
חוסמי ACE או ARB מומלצים לכל חולה סוכרת עם פגיעה בתפקוד הלבבי (EF<40%), יתר לחץ דם או מחלת כליות כרונית. ולכל חולה סוכרת לאחר אוטם לבבי או תעוקת חזה יציבה. מחקר ה-26HOPE הראה ירידה של 25% בשיעור אירועים לבביים, שבץ או מוות עם טיפול ברמיפריל לעומת פלצבו. מחקר ה-ONTARGET השווה טיפול עם חוסם ה-ACE רמיפריל לעומת ה-ARB טלמיסרטאן בחולים עם סיכון גבוה. המחקר לא מצא הבדל ביעילות בין התרופות, אך הדגים עלייה בשיעור הסיבוכים ללא תוספת יעילות תחת טיפול משולב בשניהם
ניטרטים משפרים תעוקה ע“י הרחבת עורקים כליליים והקטנת העומס על הלב ע“י הרחבת עורקים פריפריים. אין לניטרטים השפעה על תוחלת החיים. חוסמי סידן יעילים גם הם בהקלה על תסמינים תעוקתיים. תרופות אלו יכולות להחליף חוסמי ביתא בחולים ללא אי ספיקת לב, במקרים בהם חוסמי ביתא אינם מומלצים (כמו מחלת ריאות חסימתית קשה). מומלץ להימנע משילוב חוסמי סידן המשפיעים על הקולטנים בלב (כמו וורפמיל או דילתיאזם) עם חוסמי ביתא.
Ivabradine - תרופה זו משפיעה באופן ישיר על קצב הלב דרך השפעה על ה-SA Node דרך תעלות If. תרופה זו יעילה בהקלה על תעוקת חזה יציבה בחולים עם קצב סינוס ודופק מנוחה מעל 70 לדקה, בעיקר אם יש לחולים אלו גם אי ספיקת לב.
אי ספיקת לב בחולי סוכרת
הסיכון לאי ספיקת לב בגברים חולי סוכרת גבוה פי שניים מאשר בגברים בריאים בני גילם, ובנשים חולות סוכרת פי 5 לעומת בנות גילן הבריאות27. שיעור התפתחות אי ספיקת לב חדשה בחולי סוכרת הוא כ-3.3% לשנה והסיכון היחסי להתפתחות אי ספיקת לב גדול פי 281.3. בקווים המנחים של איגוד הקרדיולוגים האמריקאי, עצם קיום סוכרת בחולה אי-תסמיני וללא מחלת לב סטרוקטורלית מגדיר אותו כשרוי בסיכון גבוה להתפתחות אי ספיקת לב29. אי ספיקת הלב בחולי סוכרת נובעת לרוב משילוב מחלה כלילית (שהיא הגורם העיקרי והשכיח יותר), מחלת עורקים כליליים קטנים, יתר ל“ד והיפרטרופיה של החדר השמאלי. במחקר תצפיתי גדול אשר עקב אחרי כ-650 חולים עם אי ספיקת לב (מקטע פליטה ממוצע 47%) למשך 20 שנים, ההישרדות ל-5 שנים הייתה 37% בחולי סוכרת ו-46% בחולים ללא סוכרת (P=0.017)30.
הטיפול באי ספיקת לב בחולי סוכרת דומה לטיפול המומלץ לחולים ללא סוכרת והתגובה הקלינית לטיפול דומה אף היא31,32. חוסם ה-ACE (Angiotensin Converting Enzyme) רמיפריל הפחית במחקר ה-micro-HOPE סיכון לאוטם בשריר הלב, מוות, אירועים מוחיים והיארעות אי ספיקת לב חדשה33. חוסמי קולטנים לאנגיוטנסין Angiotensin Receptor Blocker) - ARB) בחולי סוכרת נמצאו יעילים לא פחות להפחתת אשפוזים מאי ספיקת לב. חוסמי ACE ותרופות ממשפחת ה-ARB אשר ניתנו לחולים עם יתר ל“ד ומחלות לב הוכחו כמעכבים הופעת סוכרת חדשה34 ובה בעת מדכאים פרוטאינוריה והתפתחות מחלת כליות כרונית ואירועים קרדיווסקולריים. הטיפול באנטגוניסטים לאלדקטון (ספירונולקטון או אפלרנון) מומלץ בכל חולה עם אי ספיקת לב סימפטומטית, ללא קשר לסוכרת על מנת להוריד שיעורי אשפוז ותמותה.
קרדיומיופתיה סוכרתית
קרדיומיופתיה סוכרתית היא מונח המתאר שינויים מבניים במבנה ובתפקוד שריר הלב המתרחשים בחולי סוכרת ללא קשר למחלה כלילית או ליתר לחץ דם.
קרדיומיופתיה סוכרתית מתבטאת תחילה באי ספיקה דיאסטולית. בכ-40%-75% מהחולים מופיעה הפרעה דיאסטולית ללא הסתמנות קלינית35. אי ספיקה סיסטולית מופיעה בשלב מתקדם יותר; באקו קרדיוגרפיה נמצאה אי ספיקה סיסטולית תת קלינית בכ-24% מחולי סוכרת ללא מחלת לב כלילית או היפרטרופיה של הלב השמאלי. יחד עם זאת יש לציין כי הפגיעות הדיאסטולית והסיסטולית הם ממצאים לא ספציפיים, ואין כיום קריטריונים דימותיים מקובלים להגדרת קרדיומיופתיה סוכרתית. לרבים מחולי הסוכרת יש פקטורים נוספים הפוגמים בתפקוד הלב כמו פגיעה מיקרו-אנגיופתית, מחלת כלי דם כליליים, יתר לחץ דם ונוירופתיה אוטונומית התורמים לפגיעה נוספת בתפקוד הלבבי ולהופעת מרכיב נוסף של אי ספיקת לב סיסטולית.
איזון סוכרת הדוק עם הורדת רמת ה-HbA1c יכול להקטין את מסת שריר הלב בקרדיומיופתיה סוכרתית ללא קשר לערכי לחץ הדם36. כיום לא קיימים טיפולים ספציפיים לקרדיומיופתיה סוכרתית. למרות היעדר טיפולים ספציפיים הוכח כי דיכוי הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון יעיל בדיכוי התקדמות המחלה. ניסיונות טיפוליים ראשוניים מכוונים לעיכוב או מניעה ספציפיים של התפתחות קרדיומיופתיה סוכרתית ע“י תרופות לדיכוי חלבונים מסוכררים (glycation end product inhibitors), תרופות המכוונות לשבירת הקשר המסוכרר (glycation end product cross-link breakers), מודולטורים של חומצות שומן חופשיות ומעכבי GLP-1.
הפרעות קצב ומוות לבבי פתאומי בחולי סוכרת
לחולים עם פרפור פרוזדורים יש סיכון מוגבר פי 5 לשבץ מוחי וסיכון כפול למוות ממחלה קרדיווסקולרית לעומת חולים בני גילם בקצב סינוס. שיעור החולים עם פרפור פרוזדורים בקרב חולי הסוכרת גבוה משיעורם היחסי באוכלוסייה. לסוכרת ופרפור פרוזדורים גורמי סיכון רבים משותפים כמו יתר לחץ דם, טרשת עורקים והשמנה, אם כי לא ידוע אם יש קשר ישיר בין סוכרת לפרפור. ההמלצות המקובלות לטיפול אנטיקואגולנטי בחולי סוכרת, כפי שפורסמו ע“י האיגוד הקרדיולוגי האירופאי ב-2010 ועודכנו ב-2012 הם שימוש בסכימת CHA2DS2-VASc, בה החולה מקבל נקודה על כל גורם סיכון (אי ספיקת לב, יתר לחץ דם, גיל בין 65-75 וגיל מעל 75, סוכרת, טרשת עורקים ומין נשי ושתי נקודות לאוטם מוחי בעבר). לפי ההמלצות החולים עם נקודה אחת הם בסיכון בינוני לאוטם מוחי, וחולים עם שתי נקודות ומעלה הם בסיכון גבוה. ההמלצות המעודכנות הן כי לכל חולה עם סיכון בינוני ומעלה יש צורך לשקול את הסיכון לדימום מאג‘ורי, ובמידת האפשר להתחיל טיפול נוגד קרישה37. אספירין לבדו אינו מומלץ למניעת אוטם מוחי בחולים עם סוכרת ופרפור פרוזדורים, אך אצל חולים שלא יכולים או שלא רוצים לקבל נוגדי קרישה ניתן לשקול מתן אספירין וקלופידוגרל, מתוך ידיעה כי יעילות הטיפול המשולב פחותה מיעילותם של קומדין או נוגדי הקרישה החדשים (דביגטרן, אפיקסבאן או ריברוקסבאן).
מוות לבבי פתאומי מתרחש בכ-50% מאירועי המוות מסיבות קרדיווסקולריות. מוות פתאומי יכול לחול גם אצל חולים עם קרדיומיופתיה ידועה ומחלה כלילית קיימת וגם בהיעדר מחלת לב כלילית ידועה. במחקר האפידמיולוגי פרמינגהם דווח כי חולי סוכרת מצויים בסיכון של פי 4 למוות פתאומי לעומת בני גילם, ויותר בנשים38. השכיחות המוגברת של הפרעות קצב חדריות בחולי סוכרת מוסברת בחלקה ע“י שכיחות גבוהה יותר של מחלת לב איסכמית, ובחלקה ע“י מחלה מיקרו-ווסקולרית בכלי הדם הקטנים של הלב, נוירופתיה אוטונומית, פיברוזיס לבבי מוגבר ואירועי היפר- והיפוגליקמיה המשפיעים גם הם על התכונות החשמליות של תאי שריר הלב. אין כעת המלצות לטיפול או מעקב ספציפיים לחולי סוכרת וההמלצה המקובלת היא טיפול משולב בכל גורמי הסיכון.
מסקנות
שיפור תוחלת החיים אצל חולי סוכרת עם מחלת לב איסכמית מושג ע“י טיפול תרופתי למניעת טרשת, איזון קפדני של גורמי הסיכון ושינוי באורח החיים עם דגש על פעילות גופנית סדירה וירידה במשקל. פרט לטיפול במטפורמין בחולים כבדי משקל לא הוכח כי איזון קפדני של הסוכר בחולי סוכרת מאט את טרשת העורקים וסיבוכיה. שיפור תסמיני תעוקה בחולי סוכרת מושג ע“י טיפול תרופתי אנטי-אנגינוטי וטיפול ברה-וסקולריזציה מילעורית או ניתוחית. הטיפול נוגד הטסיות הפומי כלל עד לאחרונה אספירין וקלופידוגרל. הקלופידוגרל פינה את מקומו לשתי תרופות יעילות יותר: פרסוגרל וטיקגרלור, והוא משמש עתה רק בחולים עם תעוקה יציבה העוברים השתלת תומכן ללא תרופה, וכתחליף בחלק מהחולים עם תסמונת כלילית חריפה. ההוריה לרה-וסקולריזציה בחולי סוכרת שונה במצבים הקליניים השונים: בחולים עם אוטם מסוג STEMI הטיפול הנכון הוא הרחבה מילעורית של העורק החסום. גם בחולים עם תסמונת כלילית חריפה מסוג NSTEMI תורמת רה-וסקולריזציה מילעורית לשימור שריר הלב ותפקודו ושיפור תוחלת החיים. בחולים יציבים עם מחלה כלילית רב-כלית, ניתוח מעקפים הוכח כיעיל יותר מטיפול מילעורי לשיפור תוחלת החיים ולהקטנת הצורך בפעולות חוזרות.
הטיפול באי ספיקת לב בחולי סוכרת דומה לטיפול המומלץ בחולים ללא סוכרת. בקרדיומיופתיה סוכרתית מופיעים שינויים במבנה ובתפקוד שריר הלב ללא קשר למחלה כלילית או ליתר לחץ דם, וגורמים להפרעה בתפקוד הדיאסטולי ובהמשך לסיסטולי. אין כיום טיפול ספציפי במצב זה.
פרופ' מוריס מוסרי, ד"ר יואב ארנסון, מערך הלב, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא
רשימת מקורות
1. Preis SR, Hwang SJ, Coady S, Pencina MJ, D'Agostino RB, Sr., Savage PJ, Levy D, Fox CS. Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men with and without diabetes mellitus in the Framingham Heart Study, 1950 to 2005. Circulation 2009 April 7;119(13):1728-35.
2. Grant PJ. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern Med 2007 August;262(2):157-72.
3. Moyer VA. Screening for Coronary Heart Disease With Electrocardiography: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2012 July 31.
4. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin P, Zinman B. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005 December 22;353(25):2643-53.
5. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 September 12;352(9131):837-53.
6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH, Jr., Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 June 12;358(24):2545-59.
7. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 June 12;358(24):2560-72.
8. Greenfield S, Billimek J, Pellegrini F, Franciosi M, De BG, Nicolucci A, Kaplan SH. Comorbidity affects the relationship between glycemic control and cardiovascular outcomes in diabetes: a cohort study. Ann Intern Med 2009 December 15;151(12):854-60.
9. Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, Einhorn D, Hellman R, Hirsch IB, Inzucchi SE, Ismail-Beigi F, Kirkman MS, Umpierrez GE. American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care 2009 June;32(6):1119-31.
10. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Armitage J, Baigent C. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008 January 12;371(9607):117-25.
11. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, Deaton C, Escaned J, Hammes HP, Huikuri H, Marre M, Marx N, Mellbin L, Ostergren J, Patrono C, Seferovic P, Uva MS, Taskinen MR, Tendera M, Tuomilehto J, Valensi P, Zamorano JL, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013 October;34(39):3035-87.
12. De BG, Sacco M, Strippoli GF, Pellegrini F, Graziano G, Tognoni G, Nicolucci A. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b4531.
13. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002 September 15;90(6):625-8.
14. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 August 16;345(7):494-502.
15. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, Meisel S, Dalby AJ, Verheugt FW, Goodman SG, Corbalan R, Purdy DA, Murphy SA, McCabe CH, Antman EM. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008 October 14;118(16):1626-36.
16. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F, Maya J, Nicolau JC, Spinar J, Storey RF, Stevens SR, Wallentin L. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010 August 29.
17. Alderman EL, Kip KE, Whitlow PL, Bashore T, Fortin D, Bourassa MG, Lesperance J, Schwartz L, Stadius M. Native coronary disease progression exceeds failed revascularization as cause of angina after five years in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). J Am Coll Cardiol 2004 August 18;44(4):766-74.
18. Bonnefoy E, Steg PG, Chabaud S, Dubien PY, Lapostolle F, Boudet F, Lacroute JM, Dissait F, Vanzetto G, Leizorowicz A, Touboul P. Is primary angioplasty more effective than prehospital fibrinolysis in diabetics with acute myocardial infarction? Data from the CAPTIM randomized clinical trial. Eur Heart J 2005 September;26(17):1712-8.
19. Roffi M, Eberli FR. Diabetes and acute coronary syndromes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009 June;23(3):305-16.
20. Cannon CP. Small molecule glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors as upstream therapy in acute coronary syndromes: insights from the TACTICS TIMI-18 trial. J Am Coll Cardiol 2003 February 19;41(4 Suppl S):43S-8S.
21. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. N Engl J Med 1996 July 25;335(4):217-25.
22. Goldfine AB, Fonseca V. Management of diabetes mellitus in patients with cardiovascular disease in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Circulation 2010 June 8;121(22):2447-9.
23. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, Knudtson M, Dada M, Casperson P, Harris CL, Chaitman BR, Shaw L, Gosselin G, Nawaz S, Title LM, Gau G, Blaustein AS, Booth DC, Bates ER, Spertus JA, Berman DS, Mancini GB, Weintraub WS. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007 April 12;356(15):1503-16.
24. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, Yang M, Cohen DJ, Rosenberg Y, Solomon SD, Desai AS, Gersh BJ, Magnuson EA, Lansky A, Boineau R, Weinberger J, Ramanathan K, Sousa JE, Rankin J, Bhargava B, Buse J, Hueb W, Smith CR, Muratov V, Bansilal S et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012 December 20;367(25):2375-84.
25. Bangalore S, Kumar S, Fusaro M, Amoroso N, Kirtane AJ, Byrne RA, Williams DO, Slater J, Cutlip DE, Feit F. Outcomes with various drug eluting or bare metal stents in patients with diabetes mellitus: mixed treatment comparison analysis of 22 844 patient years of follow-up from randomised trials. BMJ 2012;345:e5170.
26. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000 January 20;342(3):145-53.
27. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannel WB. Morbidity and mortality in diabetics in the Framingham population. Sixteen year follow-up study. Diabetes 1974 February;23(2):105-11.
28. Aronow WS, Ahn C. Incidence of heart failure in 2,737 older persons with and without diabetes mellitus. Chest 1999 March;115(3):867-8.
29. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009 April 14;119(14):e391-e479.
30. From AM, Leibson CL, Bursi F, Redfield MM, Weston SA, Jacobsen SJ, Rodeheffer RJ, Roger VL. Diabetes in heart failure: prevalence and impact on outcome in the population. Am J Med 2006 July;119(7):591-9.
31. Domanski M, Krause-Steinrauf H, Deedwania P, Follmann D, Ghali JK, Gilbert E, Haffner S, Katz R, Lindenfeld J, Lowes BD, Martin W, McGrew F, Bristow MR. The effect of diabetes on outcomes of patients with advanced heart failure in the BEST trial. J Am Coll Cardiol 2003 September 3;42(5):914-22.
32. Parker AB, Yusuf S, Naylor CD. The relevance of subgroup-specific treatment effects: the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) revisited. Am Heart J 2002 December;144(6):941-7.
33. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000 January 22;355(9200):253-9.
34. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, Pogue J, Bosch J, Wolffenbuttel BH, Zinman B. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001 October 17;286(15):1882-5.
35. Brooks BA, Franjic B, Ban CR, Swaraj K, Yue DK, Celermajer DS, Twigg SM. Diastolic dysfunction and abnormalities of the microcirculation in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008 September;10(9):739-46.
36. Aepfelbacher FC, Yeon SB, Weinrauch LA, D'Elia J, Burger AJ. Improved glycemic control induces regression of left ventricular mass in patients with type 1 diabetes mellitus. Int J Cardiol 2004 March;94(1):47-51.
37. Camm AJ, Lip GY, De CR, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012 November;33(21):2719-47.
38. Kannel WB, Wilson PW, D'Agostino RB, Cobb J. Sudden coronary death in women. Am Heart J 1998 August;136(2):205-1