דף הבית מאמרים
מאמרים

שיתוף פעולה בינלאומי ברימטולוגיה ילדים -חלק ב'

מחלות רקמת חיבור של גיל הילדות

פרופ' יוסף עוזיאל | 01.03.2008

בעידן של רפואה מבוססת עדות, כדי לענות על שאלות אודות יעילות ובטיחות טיפול, יש צורך לבצע מחקרים אמינים על אוכלוסיית חולים גדולה. כאשר עוסקים במחלות רקמת החיבור שאינן שכיחות, יש צורך בשיתוף פעולה רב מרכזי ואף רב לאומי, כדי לענות של שאלות אלו.

שיתוף פעולה כזה מתקיים הלכה למעשה על ידי קבוצת פרינטו PRINTO
(Pediatric Rheumatology International Trial Organization) - ארגון המאגד היום 53 מדינות, בהן למעלה מ-300 מרכזים רימטולוגים לילדים ועוסק בקידום הידע והמחקר בתחום רימטולוגית הילדים.

חלקו הראשון של המאמר עסק במידע אודות קבוצת המחקר, כיצד הוקמה והתפתחה ומיהם השותפים בארץ ובעולם והתמקד בתחומי מחקר וטיפול בתחום מחלות המפרקים.

בגיליון הנוכחי, אתמקד בתחום מחלות רקמות החיבור כגון זאבת, דרמטומיוזיטיס, לייפת, ודלקות כלי דם.

זאבת אדמנתית מערכתית

ההיארעות של זאבת בילדות היא כ-0.5 מקרים חדשים בשנה לכל 100,000 ילדים. מכאן, ברורה שוב חשיבות שיתוף הפעולה בחקר המחלה. בארץ יש
כ- 150-200 חולי זאבת בילדות בדרגות חומרה שונות.

פרינטו יזם מחקר, שמטרתו הייתה לקבוע ולבסס מדדים לפעילות המחלה ומדדים לנזק מהמחלה. לאחר אימות מדדים אלה, ניתן יהיה לערוך בשלב הבא מחקר השוואתי לגבי הטיפול.

מדדי פעילות זאבת

המחקר כלל 597 ילדים מ-39 מדינות ( 20 מהם מישראל). חולים שהוגדרו כבעלי מחלה פעילה הוערכו בשלב הראשון, בו אובחנה המחלה בעת ההתלקחות ולאחר 6 חודשים. נאספו מספר רב של משתנים קליניים, מעבדתיים ושאלוני איכות חיים עם מרכיב פיזי ומרכיב פסיכולוגי.

לאחר ניתוח סטטיסטי של הנתונים וקיום ועידת מומחים עם נציגי המדינות החברות, נקבעו 5 מדדים מהימנים ותקפים למידת פעילות המחלה. המדדים שנקבעו הם:

1) הערכת רופא כוללת לגבי פעילות מחלה בסולם בין 0-10.

2) הערכה מספרית כמותית של פעילות מחלה בסולם מקובל (SLEDAI-
Systemic Lupus Erythemathosus Disease Activity Index). בסולם זה, מעורבות איבר חשוב כגון מערכת העצבים, לדוגמא, מקבלת ניקוד גבוה, ואילו רמת משלים נמוכה מקבלת ניקוד נמוך.

3) מידת הפרשת החלבון בשתן ב 24 שעות.

4) הערכת הורה לגבי מידת בריאות ילדו בסולם בין 0-10.

5) שאלון איכות חיים בתחום הפיזי בלבד.

ניתן לראות גם בחמשת המדדים הללו, כמו במחלות אחרות בתחום רימטולוגית הילדים, את מידת שיתוף החולה וההורה בהערכת המחלה בשני מדדים מתוך החמישה.

לאחר קביעת מדדים אלה, הוחלט כי כדי לציין תגובה לטיפול יש צורך בשיפור של לפחות 50 אחוז ב-2 מתוך חמשת המדדים לפחות, כאשר מדד אחד יכול להחמיר ב-30 אחוז. מדד הפרוטאינוריה תקף רק בנוכחות הפרשת חלבון מעל חצי גרם ליממה.

בעקבות ההסכמה העולמית על מדדי התגובה לטיפול, פרינטו מפתחת כעת פרוטוקול למחקר השוואתי, העוסק במספר סוגי טיפולים שונים לטיפול בזאבת עם מעורבות כלייתית.

ממצאים דומים תיארנו בסדרה ארצית בשיתוף כל המרכזים לרימטולוגית ילדים בישראל, אודות 102 חולי זאבת בגיל הילדות. מתוכם, 81 אחוז היו בנות והגיל הממוצע לאבחנה היה 13 שנים. מידת פעילות המחלה הייתה 17.2, בדיוק כמו בסדרה הבינלאומית של פרינטו. הביטויים השכיחים היו המטולוגים, עוריים ושלדיים. למחצית מהחולים הייתה מעורבות כליתית. לאחר שנה ירדה פעילות המחלה ל-8.6. לאחר 5 שנים נמצאה פעילות מחלה נמוכה יחסית - 7.6, וחשוב מכל - מידת הנזק הייתה נמוכה - 0.7.

ייתכן, כי מידת הזמינות של הרימטולוגים לילדים בארץ וטיפול נמרץ יותר, הם שהובילו לפרוגנוזה הטובה יחסית.

מדדי נזק

הטיפול המיטבי מוביל לירידה בפעילות המחלה, עם שאיפה להיעדר נזק בלתי הפיך ואיכות חיים טובה.

שיפור זה בטיפול ובהישרדות (ההישרדות ל 5 שנים כיום היא קרוב ל- 100 אחוז), מוביל גם לעיתים להמצאות חולים אשר ניזוקו הן מהמחלה והן מהטיפול התרופתי.

נזק מוגדר כפגיעה בלתי הפיכה באנטומיה, בפיזיולוגיה ובפאתולוגיה של החולה. הנזק נובע ממחלה פעילה בעבר (גרימת פיברוזיס, צלקות כלייתיות, אטרופיה) או מתופעות לוואי של הטיפול. הממצא אינו הפיך וחייב להיות קבוע או מצטבר במשך 6 חודשים לפחות. זאת, בניגוד לפעילות מחלה שהינה מצב הפיך הנובע מהתגובה הדלקתית במחלה והניתן לשיפור.

הנזק מתבטא בפגיעה באיברי מטרה כגון אי ספיקת כליות ודיאליזה וכן פגיעה באיכות החיים, כפי שבאה לידי ביטוי בשאלוני איכות חיים מובנים.

כאמור, המטרה השנייה במחקר הזאבת הבינלאומי של פרינטו הייתה לקבוע גם מדדים מקובלים לנזק, כך שניתן יהיה לעקוב בצורה אחידה אחר החולים בטווח רחוק. 1,015 חולי זאבת מ-39 ארצות נכללות במחקר. מתוכם,
ל-405 חולים היה נזק של לפחות 1 בסולם הנזק.

נמצא נזק כלייתי ל-13 אחוז, נזק נוירופסיכיאטרי ב-11 אחוז, נזק שרירי שלדי ב-11 אחוז, נזק עיני ל-8 אחוז ונזק עורי ל-8 אחוז. הפרעת גדילה ואיחור בהתבגרות המינית נצפו ב-15 אחוז ו- 11 אחוז, בהתאמה.

קביעת מדד הנזק החדש הכולל בתוכו גם מעקב גדילה והתפתחות מינית משמש כלי למעקב אחר החולים, ומהווה חלק ממדדי המעקב לפעילות המחלה והתגובה לטיפול.

דרמטומיוזיטיס

ההיארעות של דרמטומיוזיטיס של גיל הנעורים היא כ-2-4 מקרים חדשים בשנה לכל מיליון ילדים.

המחלה רב מערכתית ופוגעת בעיקר בשרירים המקורבים ובעור, תוך מעורבות כלי הדם הקטנים, עם אפשרות ביטוי באיברי מטרה רבים. בילדים, לעומת מבוגרים, כמעט תמיד יש מעורבות עורית אופיינית,המקלה על האבחנה.

ישנם מספר טיפולים למחלה שלא נבדקו עדיין בצורה של רפואה מבוססת עדות, בין השאר לאור היעדר מדדים אחידים ומקובלים לפעילות מחלה והקושי לאסוף מספר גבוה של חולים להשוואה במחלה כה נדירה.

מטרת פרינטו הייתה לקבוע ולבסס מדדים לפעילות מחלה ומדדים לנזק מהמחלה. לאחר אימות מדדים אלה ניתן יהיה, בשלב הבא, לערוך מחקר השוואתי לגבי טיפול.

במחקר השתתפו 294 חולים מ-97 מרכזים ב-36 מדינות. גיל החציון לאבחנה היה 7.2 שנים. החולים הוערכו בשלב אבחון המחלה הפעילה ושוב לאחר 6 חודשים. נבדקו משתנים קליניים ומעבדתיים ולאחר עיבוד התוצאות ניתן היה לקבוע מספר משתנים שיהוו קבוצת מדדים אחידה מהימנה ותקפה למידת פעילות המחלה ולתגובה לטיפול.

ששת המדדים שנקבעו הם:

1) הערכת מידת פעילות המחלה על ידי הרופא המטפל בסולם בין 0-10.

2) חוזק השרירים בסולם מקובל.

3) מידת פעילות כוללת של המחלה בשימוש שאלון תקף.

4) הערכת ההורה את מידת בריאות ילדו הכוללת בסולם בין 0-10.

5) שאלון תפקוד.

6) שאלון איכות חיים בתחום הפיזי.

רמות אנזימי השריר נמצאו לא מהימנות למעקב אחר פעילות מחלה ותגובה לטיפול ולא נכללו במסגרת המדדים.קבע, כי שיפור של לפחות 20 אחוז ב-3 מתוך 6 מדדים , כאשר מדד אחד יכול להחמיר ב- 30 אחוז, מהווים הגדרה של תגובה לטיפול.

בעקבות עבודה זו, מתנהל כעת מחקר השוואתי רב מרכזי אודות 3 זרועות טיפול למחלה; פרדניזון, פרדניזון בשילוב מתוטרקסט, ופרדניזון בשילוב ציקלוספורין. המטרה הינה לטפל ב- 120 חולים, 40 בכל זרוע, כדי לקבוע מה הטיפול היעיל והבטוח מבחינת מיעוט תופעות הלוואי. עד כה, גויסו כ-55 חולים.

לייפת - סקלרודרמה

מוכרות שתי צורות מרכזיות של לייפת. הצורה השכיחה יותר בילדות היא סקלרודרמה הממוקמת לעור בלבד, והצורה הנדירה הינה של סקלרודרמה מערכתית בה מעורבים איברים פנימיים כמערכת העיכול, ריאות ועוד. תופעת ריינו שכיחה בצורה המערכתית ויכולה להוות את הביטוי הראשון למחלה.

במחקר שכלל 153 חולים בסקלרודרמה מערכתית מ-55 מרכזים, נאספו משתנים קליניים ומעבדתיים אודות מעורבות העור, כלי דם, מערכת העיכול, ריאות, כליה, לב, נוירולוגית, שריר שלד ונתוני מעבדה סרולוגיים.

בהמשך, לאחר ניתוח התוצאות, צומצמו המשתנים ל-3 עיקריים: תופעת ריינו, עיבוי של העור המקורב והתעבות האצבעות, וכן 18 משתנים משניים ונקבעו מדדי אבחון.

קביעת מדדים מוסכמת זו היא השלב הראשון לפני ביצוע מחקרים אודות יעילות הטיפול.

מחקר אחר כלל 750 ילדים עם הצורה הקלה יותר של סקלרודרמה ממוקמת לעור בלבד. ל-22 אחוז מהם הייתה גם מעורבות חוץ עורית אולם לרוב בצורה לא קשה. הסיכון לפתח סקלרודרמה מערכתית לחולים בצורה זו, נמצא נמוך ביותר.

דלקות כלי דם בילדות

בהיעדר מדדים אחידים לסיווג דלקות כלי הדם השכיחות בילדות, הוחלט על מיזם משותף לקביעת מדדים אלה ובדיקת תקפותם. חברי פרינטו מהמרכזים השונים הציעו מדדים לאבחנה ובהמשך כונסה ועידת מומחים להשגת קונצנזוס למדדי אבחנה לכל מחלה.

ההסכמה שהושגה הגדירה סיווג לפי גודל כלי הדם. כאשר מעורבות כלי דם קטנים סווגה גם לסיווג משנה של מחלה גרנולומטוטית או לא. נקבעו מדדים לתסמונת הנוך שונליין, מחלת קווסקי, פוליארתריטיס נודוזה, תסמונת ווגנר, ומחלת טקייסו.

השלב הבא היה לתקף את נכונות המדדים באמצעות מחקר רב מרכזי הנמצא כבר לקראת סיום. עד כה, נאסף מידע אודות כ-540 ילדים עם תסמונת הנוך שונליין, 122 עם פוליארתריטיס נודוזה, 50 עם תסמונת ווגנר, 74 עם מחלת טקייסו, ו- 80 עם וסקוליטיס לא מהסיווג הנ"ל. עם סיום איסוף הנתונים ואישורם ניתן יהיה לתקף מדדי אבחון לדלקות כלי הדם בילדות.

מחלת קווסקי

מחלת קווסקי היא דלקת כלי דם הפוגעת בעיקר בעורקים הכליליים ומהווה את הסיבה העיקרית כיום למחלת לב נרכשת. האבחנה מתבססת על מדדים קליניים בלבד, כאשר החולה נדרש להיות עם מחלת חום למשך 5 ימים לפחות ולענות על לפחות 4 מדדים מתוך חמישה.
חלק ניכר מהחולים מבטאים צורה לא שלמה של המחלה או צורה אטיפית. הטיפול בהם נדחה לאור האיחור או היעדר אבחון, ולכן הסיכוי לפתח מעורבות של העורקים הכלילים גבוה יותר.

פרופ' פלציני מאיטליה ריכזה מחקר רב מרכזי אודות 241 ילדים עם מחלת קווסקי לא שלמה או אטיפית. הממצאים הראו כי חולים אלו היו צעירים יותר, ונוסחת שקיעת הדם שלהם ורמת הטסיות היו גבוהות יותר. מעורבות לחמיות העין, שינויים בריריות הפה והשפתיים, והבצקות בקצוות הגפיים היו שכיחים יותר בקבוצה זו. כ-30 אחוז מקבוצה זו פתחו שינויים בעורקים הכליליים.

לעבודה זו חשיבות בהגברת המודעות למחלה, שלעיתים קרובות מופיעה בצורה לא שלמה ומקשה על אבחנה וטיפול מהיר כדי לשפר את הפרוגנוזה.

סיכום

קבוצת המחקר הישראלית לרימטולוגית ילדים מאגדת את כל המרכזים בארץ ובמקביל להשתתפות במחקרי פרינטו, היא שותפה גם במחקרים רב מרכזיים בארץ, עם יתרון של הכללת מרבית הילדים החולים במדינה במחלה רימטית מסוימת. קיים אתר רישום משותף של המחלות הרימטיות בילדות, המיועד לספק מידע אודות היארעות התחלואה הרימטית בארץ בגיל הילדות, ולשמש בסיס מידע לעבודות רב מרכזיות משותפות.

תחום רימטולוגית הילדים מהווה דוגמא לשיתוף פעולה כלל עולמי. בזכות יכולת שיתוף הפעולה ניתן לבדוק מהר יותר את היעילות והבטיחות של אמצעי הטיפול לענות על שאלות מחקר חשובות ולקדם בכך את הטיפול ואת איכות החיים והבריאות של הילדים עם מחלות רקמת חיבור.

מידע מפורט אודות כל המחלות המוזכרות ודף מידע להורים ניתן למצוא באתר www.pediatric-rheumatology.printo.it 

פרופ' יוסף עוזיאל, מנהל היחידה לאשפוז יום ילדים, רימטולוגיה ילדים, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת ת"א המחבר משמש כנציג ישראל בארגון פרינטו

רשימת מקורות
1. Ruperto N, Ravelli A, Murray KJ, Lovell DJ, Andersson-Gare B, Feldman BM, Garay S, Kuis W, Machado C, Pachman L, Prieur AM, Rider LG, Silverman E, Tsitsami E, Woo P, Giannini EH, Martini A for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Preliminary core sets of measures for disease activity and damage assessment in juvenile systemic lupus erythematosus and juvenile dermatomyositis.
Rheumatology 2003; 42: 1452-1459.

2. Ruperto N, Ravelli A, Cuttica R, Espada G, Ozen S, Porras O, Sztajnbok F, Falcini F, Kasapcopur O, Venning H, Bica B, Merino R, Coto V, Ros J, Susic G, Gamir ML, Minden K, See Y, Uziel Y, Mukamel M, Riley P, Zulian F, Olivieri AN, Cimaz R, Girschick H, Rumba I, Cavuto S, Pistorio A, Lovell DJ, Martini A, for the Pædiatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG).
The PRINTO criteria for the evaluation of response to therapy in juvenile systemic lupus erythematosus. Prospective validation of the core set.
Arthritis Rheum. 2005;52:2854-2864.

3. Ruperto N, Ravelli A, Oliveira S, Alessio M, Mihaylova D, Pasic S, Cortis E, Apaz M, Burgos-Vargas R, Kanakoudi-Tsakalidou F, Norambuena X, Corona F, Gerloni V, Hagelberg S, Aggarwal A, Dolezalova P, Magalhaes Saad C, Bae SC, Vesely R, Avcin T, Foster H, Duarte C, Herlin T, Horneff G, Lepore L, Van Rossum M, Trail L, Pistorio A, Andersson-Gäre B, Giannini EH, Martini A, for the Pædiatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG).
The Pediatric Rheumatology International Trials Organization/American College of Rheumatology provisional criteria for the evaluation of response to therapy in juvenile systemic lupus erythematosus. Prospective validation of the definition of improvement.
Arthritis Rheum. 2006; 55:355-363.

4. Uziel Y, Gordonitski N, Mukamel M, Padeh S, Brik R, Barash J, Mevorach D, Berkum Y, Tauber Z, Press J, Harel L, Navon P, Rubinstein M, Hashkes PJ. Outcome of a national Israeli cohort of pediatric systemic lupus erythemathosus.

Lupus 2007; 16:142-6.

5. Raul Gutiérrez-Suárez, Nicolino Ruperto, Roberto Gastaldi, Angela Pistorio, Enrico Felici, Ruben Burgos-Vargas, Alberto Martini, and Angelo Ravelli, for the Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO)
A Proposal for a Pediatric Version of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index Based on the Analysis of 1,015 Patients With Juvenile-Onset Systemic Lupus Erythematosus.
Arthritis Rheum. 2006; 54 : 2989-2996.

6. Ruperto N, Ravelli A, Pistorio A, Ferriani V, Calvo I, Ganser G, Brunner J, Dannecker G,Silva CA, Stanevicha V, Ten Cate R, Van Suijlekom-Smit LWA, Voygioyka O, Fischbach M, Foeldvari I, Hilario MO, Modesto C, Saurenmann RK, Sauvain MJ, Scheibel I, Sommelet D, Tambic-Bukovac L, Barcellona R, Brik R, Ehl S, Jovanovic M, Rovensky J, Bagnasco F, Lovell DJ, Martini A, for the Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG).
The Provisional Pediatric Rheumatology International Trial Organization/American College of Rheumatology Disease Activity Core Set for the evaluation of response to therapy in Juvenile Dermatomyositis: A Prospective validation study.
Arthritis Rheum. 2008; 59:4-13.

7. Zulian F, Vallongo C, Woo P, Russo R, Ruperto N, Harper J, Espada G, Corona F, Mukamel M, Vesely R, Musiej-Nowakowska E, Chaitow J, Ros J, Apaz MT, Gerloni V, Mazur-Zielinska H, Nielsen S, Ullman S, Horneff G, Wouters C. Localized scleroderma in childhood is not just a skin disease.

Arthritis Rheum. 2005; 52:2873-81.

8. Zulian F, Athreya BH, Laxer R, Nelson AM, Feitosa de Oliveira SK, Punaro MG, Cuttica R, Higgins GC, Van Suijlekom-Smit LW, Moore TL, Lindsley C, Garcia-Consuegra J, Esteves Hilario MO, Lepore L, Silva CA, Machado C, Garay SM, Uziel Y, Martini G, Foeldvari I, Peserico A, Woo P, Harper J. Juvenile Localized Scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children. An international study.

Rheumatology 2006; 45:614-20.

9. Zulian F, Woo P, Athreya BH, Laxer RM, Medsger TA Jr, Lehman TJ, Cerinic MM, Martini G, Ravelli A, Russo R, Cuttica R, de Oliveira SK, Denton CP, Cozzi F, Foeldvari I, Ruperto N. The Pediatric Rheumatology European Society/American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis.

Arthritis Rheum. 2007 15;57:203-12.

10. F Zulian, O Kowal-Bielecka, I Miniati, J Avouac, S Chwiesko, A Aggarwal, BH Athreya, T Avcin, R Cuttica, SKF de Oliveira, G Higgins, RM Laxer, C Lindsley, TH Lehman, G Martini, K Murray, A Ravelli, R Russo, Y Uziel, C Wouters, I Foeldvari and EUSTAR/EULAR committee on SSc management recommendations. Preliminary agreement of the Pediatric Rheumatology European Society (PRES) on the EUSTAR/EULAR recommendations for the management of systemic sclerosis in children (JSSc).

PRES annual meeting , Istanbul, September 2007.

11. Dillon MJ, Ozen S. A new international classification of childhood vasculitis.

Pediatr Nephrol. 2006; 21:1219-22.

12. Ozen S, Ruperto N, Dillon MJ, Bagga A, Barron K, Davin JC, Kawasaki T, Lindsley C, Petty RE, Prieur AM, Ravelli A, Woo P. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides.

Ann Rheum Dis. 2006;65:936-41.

13. F Falcini, L Ricci, A Pistorio, F Zullian, GB Calabri, A Vitale, R Cuttica, S Olivieira, MC Pietrogrande, U Unsal, S Ozen, S Magni Manzoni, L Lepore, R Barcellona, F De Benedictis, S Martino, E Stenboeg, S Pasic, A Boncompagni, A Siamopolou-Mavridou, Y Uziel, D Rigante, F Dressler, J Walsh, T love. Proposal for diagnostic guidelines for incomplete and atypical Kawasaki disease. PRES annual meeting, Istanbul, September 2007. ACR annual meeting , Boston, November 2007 Abstract in

Arthritis Rheumatol 2007; 53:9 supp,S 372, 20.

14. Hashkes PJ, Uziel Y, Rubenstein M, Navon P, Padeh S, Mukamel M, Brik R, Press J, Tauber T, Harel L, Berkun Y, Barash J. The Israeli internet - based registry: Novel concept of multicenter data collection in pediatric rheumatology experience.

PROJ 2004; 2:37-50.

15. Hashkes P, Uziel Y, Press J, Brik R, Navon-Elkan P, Mukamel M, Libman E, Tauber T, Ruperto N, Barash J, for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO): The Hebrew version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ).
Clin Exp Rheumatol. 2001; 19 (Suppl. 23): S86-90.

 






מאמרים מומלצים