רעות (שם בדוי), רווקה בת 25, החלה לסבול בשנת 2004 מכאבים מתמידים וקשים בבטן התחתונה, המלווים בתכיפות ודחיפות בהטלת שתן (כולל בשעות הלילה) וכאבים בעת מגע מיני. תסמינים אלה פגעו קשות בתפקודה המקצועי והחברתי. כמו כן נפגעו חיי המין שלה עם בן זוגה. היא אובחנה כסובלת מזיהומים חוזרים בדרכי השתן וטופלה אנטיביוטית ללא הטבה. בהמשך אושפזה מספר פעמים באבחנה משוערת של דלקת חריפה באברי הרבייה, וטופלה באנטיביוטיקה תוך ורידית. משהתמידו התסמינים ביקרה פעמים רבות אצל גינקולוגים ואורולוגים שלא מצאו את המקור לתסמיניה והעלו חשד שמדובר בהפרעה נפשית (סומטיזציה).
בשלהי שנת 2005 הופנתה רעות ליחידה לאורוגינקולוגיה, שם עברה ציסטוסקופיה (הסתכלות ישירה לתוך שלפוחית השתן) ואובחנה כסובלת מדלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן (Interstitial Cystitis). היא טופלה בהזלפת תרופות לשלפוחית השתן, טיפול תרופתי פומי וטיפול התנהגותי כולל פיזיותרפיה לשיקום רצפת האגן ושינויים בדיאטה. בעקבות הטיפולים, חל שיפור ניכר בתלונותיה, הכאבים נעלמו, חלה הפחתה ניכרת בתסמינים האורינריים וחזרה לתפקוד מקצועי ומיני מלאים. מקרה זה, הינו אחד מיני רבים המדגימים את חשיבות האבחון והטיפול בכאבים כרוניים ממקור שלפוחית השתן.
היקף הבעיה
כאב אגני כרוני בנשים מוגדר ככאב הנמשך שישה חדשים או יותר ברציפות ומשבש את חיי האישה1. הבעיה מופיעה בכ-5 אחוז מכלל הנשים, אשר עוברות בירורים מקיפים כולל הדמיה של האגן והבטן ואף לפרוסקופיה. חלק ניכר מהנשים (כ-50 אחוז) נותרות ללא אבחנה ברורה גם לאחר בירור מקיף זה. עד כה סברו הרופאים כי מקור הכאבים הוא בדרך כלל ממערכת המין (הרחם או השחלות), אלא שבשנים האחרונות התברר שבחלק גדול מן הנשים מקור הכאבים הוא דווקא בשלפוחית השתן. אחד המצבים העשויים לגרום לכאב אגני כרוני ממקור שלפוחית השתן היא דלקת אינטרסטיציאלית של שלפוחית השתן (ציסטיטיס אינטרסטיציאלית). המדובר בדלקת כרונית של שלפוחית השתן המתבטאת בתסמינים איריטטיביים במע' השתן (כגון תכיפות ו/או דחיפות בהטלת שתן, הטלת שתן לילית) בהיעדר עדות כלשהי לתהליך אחר העשוי להסביר תסמינים אלה1. בעיה זו שכיחה פי 5 יותר בנשים מאשר בגברים ושכיחותה הכללית באוכלוסיה מוערכת בכ-0.05 אחוז עד 0.2 אחוז2.
פתופיסיולוגיה
מדובר בדלקת כרונית של שלפוחית השתן שאינה נובעת מתהליך זיהומי אלא ככל הנראה מפגם בשכבת הגלוקוזאמינוגליקאנים המצפים את שכבת האורותל. כתוצאה מפגם זה חודרות תרכובות רעילות שונות כגון יוני אשלגן מנוזל השתן לתוך דופן השלפוחית וגורמות שם להתפתחות תהליך דלקתי כרוני3. תהליך זה מתווך על ידי ציטוקינים דלקתיים, כמוקינים, בראדיקינין, ו-Substance P. בנוסף מופעלת המערכת האלרגית עם הפרשת היסטאמין מתאי פיטום. כמו כן מעורבים סיבי כאב מטיפוס C בדופן השלפוחית הגורמים מצידם להפרשת גורמים דלקתייים וכן להעברת תחושת כאב ודחיפות בהטלת שתן. שפעול המערכת הדלקתית והאלרגית גורם לפגיעה נוספת בשכבת הגלוקוז-אמינוגליקאנים ולחדירה מתמשכת של תרכובות רעילות לדופן השלפוחית3 (תרשים 1).
תרשים 1: פתופיזיולוגיה של ציסטיטיס אינטרסטיציאלית
בהמשך מתפתח ריגוש-יתר של מערכת העצבים המרכזית (Spinal 'windup') אשר עשוי להוביל לרגישות יתר לגירויי כאב ולהופעת כאב מוקרן באזורים הסמוכים לשלפוחית השתן כגון מערכת העיכול, מערכת השתן ורצפת האגן (תרשים 2).
תרשים 2: התפשטות תסמיני המחלה לאיברים סמוכים
הסתמנות קלינית
ההסתמנות הקלינית של ציסטיטיס אינטרסטיציאלית כוללת, על פי רוב, דחיפות ותכיפות בהטלת שתן, הטלת שתן לילית וכאבים כרוניים באגן או בבטן התחתונה עם או ללא תחושת צריבה בהטלת שתן. בחלק מן הנשים מתחילה הבעיה להסתמן כזיהומים חוזרים בדרכי השתן, אלא שבשלב מסויים מסתבר שתרביות השתן הופכות עקרות, למרות שהתסמינים ממשיכים במלא עוזם. התסמינים נוטים להחמיר בתקופה שסביב לווסת ובעת מגע מיני4. בשל אופיים הכרוני של התסמינים נפגמת קשות איכות חייהן של הנשים הסובלות מבעיה זו, ובין היתר נפגע תפקודן המקצועי, החברתי ואף תפקודן המיני שכן רובן סובלות גם מכאבים בעת מגע מיני.
אבחון
למרבה הצער, בשל העובדה שהמודעות לבעיה בקרב הרופאים עדיין נמוכה, פעמים רבות מתאחרים האבחון והטיפול. נשים אלו מאובחנות בטעות כסובלות מדלקות באברי המין, מזיהומים חוזרים בדרכי השתן, מכאבים כרוניים ממקור לא ברור ואף מבעיות פסיכיאטריות (דיכאון, סומטיזציה וכד')5. לעיתים קרובות קיימת היסטוריה רפואית של זיהומים חוזרים בדרכי השתן המוכחים בתרביות, אלא שבשלב מסויים הופכות התרביות לעקרות למרות שהתסמינים מתמידים. במקרים אלה יש לחשוד בציסטיטיס אינטרסטיציאלית. עבודות מחקר מארה"ב מצאו שמשך הזמן שבין הופעת התסמינים ועד לאבחון המחלה הוא ארוך ביותר ומגיע עד לכ-5 שנים(!) בממוצע6,5.
האבחנה מתבססת בראש ובראשונה על היסטוריה רפואית מתאימה ובנוסף על שאלון ייעודי הנקרא Pelvic Pain Urgency and Frequency) PUF)7, הממולא על ידי המטופלת. בנוסף, יש צורך בבדיקה נרתיקית הכוללת מישוש של שלפוחית השתן ואברי הרבייה. דלקת כרונית בשלפוחית השתן מצטיינת ברגישות ניכרת במישוש השלפוחית ולעיתים גם בצינור השפכה. כמו כן, יש ליטול דגימת שתן לבדיקה מיקרוסקופית ולתרבית. אמצעי נוסף הוא תבחין אשלגן (Postassium Sensitivity Test)8 שבו מזליפים תמיסת אשלגן כלורי לשלפוחית השתן. בנשים עם ציסטיטיס אינטרסטיציאלית גורמת פעולה זו להפקת הכאב האופייני. האבחנה הסופית של המחלה נעשית על ידי הסתכלות ישירה בציסטוסקופיה בהרדמה עם ניפוח מירבי של שלפוחית השתן (Bladder hydrodistension)9 שבה ניתן להבחין בתמונה טיפוסית הכוללת שטפי דם קטנים (Bladder glomerulations) (תרשים 3) או כיבים בדופן השלפוחית הקרויים כיבים ע"ש Hunner (תרשים 4)10. אין כיום הסכמה לגבי הצורך בנטילת ביופסיה משלפוחית השתן בכדי לאמת את האבחנה באופן סופי.
תרשים 3: מראה ציסטוסקופי של ציסטיטיס אינטרסטיציאלית המדגים שטפי דם קטנים מפוזרים על דופן שלפוחית השתן (גלומרולציות)
תרשים 4: מראה ציסטוסקופי של ציסטיטיס אינטרסטיציאלית
המדגים כיבים ע"ש Hunner בדופן השלפוחית
טיפול
בכשני שליש מן המטופלות שעברו בדיקת ציסטוסקופיה בהרדמה עם מילוי השלפוחית עד לנפח מירבי (הידרודיסטנציה), חל שיפור ניכר בתסמינים האורינריים ובכאב לאחר הפעולה. שיפור זה חולף, על פי רוב, תוך שבועות עד חדשים, אם כי לעיתים עשוי להמשך זמן ארוך יותר. לנשים שאצלן לא חל שיפור לאחר הפעולה או שהתסמינים נשנו, ניתן להציע טיפול רב-תחומי משולב המורכב מטיפול תרופתי וטיפול התנהגותי. הטיפול התרופתי מתמקד בעיקר בהזלפת תרופות שונות ישירות לתוך שלפוחית השתן, אך כולל גם טיפול תרופתי במתן פומי. מטרות הטיפול התרופתי הן תיקון שכבת הגלוקוזאמינוגליקנים ושכבת אפיתל השלפוחית הפגוע, חסימת הכאב הכרוני והפחתת התהליך הדלקתי/אלרגי. התרופות המשמשות להזלפה ישירה לשלפוחית השתן כוללות Dimethyl sulfoxide (DMSO), הורמונים סטרואידליים, Sodium Oxychlorosene, כסף חנקתי, חומצה היאלורונית, הפרין ומאלחשים מקומיים כגון לידוקאין ובופיבקאין. נהוג לעיתים לערבב מספר תרופות יחד כדי להשיג השפעה קלינית מירבית.
DMSO הינה התרופה הראשונה שאושרה לטיפול בציסטיטיס אינטרסטיציאלית. זהו דטרגנט אשר כנראה גורם להמסה והחלפת שכבת הגלוקוזאמינוגליקאנים, המחפה את שלפוחית השתן בשכבה חדשה. לתרופה זו גם תכונות נוגדות דלקת, והיא גורמת להרפיית שריר חלק11. בנוסף, יש לה השפעה אנלגטית והיא גורמת להגדלת קיבולת שלפוחית השתן. התרופה גורמת לשיפור בתסמינים בכ-80 אחוז מהמטופלות, אם כי נדרשת סדרה של 6-4 הזלפות הניתנות אחת לשבוע כדי להשיג את השיפור המבוקש12.
הפרין וחומצה היאלורונית, לעומת זאת, הינם מוקופוליסכרידים המשתלבים בדופן תאי האורותל ובשכבת הגלוקוזאמינוקליקנים ועל ידי כך מאפשרים התחדשות השכבות הפגועות מבלי להמיסן תחילה13. תכשירים במתן פומי המשמשים לטיפול בציסטיטיס אינטרסטיציאלית כוללים Pentosan Polysulphate (Elmiron), תכשירים אנטיהיסטמינים, תרופות טריציקליות, גבאפנטין ותרופות מקבוצת ה-14Selective Serotonine Reuptake Inhibitors. הפנטוזן פוליסולפט הינה התרופה היחידה מבין הנ"ל שהינה ייחודית לטיפול בציסטיטיס אינטרסטיציאלית ושאושרה על ידי ה-Food and Drug Administration בארה"ב. תרופה זו גורמת לשיקום שכבת הגלוקוזאמינוגליקאנים בשלפוחית השתן, מעכבת שחרור היסטמין מתאי פיטום ויש לה השפעה אנלגטית14.
בתחום הטיפול ההתנהגותי מקובל להמליץ על דיאטה שעיקרה המנעות ממרכיבי מזון המגרים את שלפוחית השתן, כגון מרכיבים חומציים וחריפים והמנעות מקפאין ו/או אלכוהול. בנוסף, ניתן להציע טיפול פיזיותרפי לאימון השלפוחית, לימוד תרגילי דחיית השתנה ולעיתים גם גירוי חשמלי של רצפת האגן אשר עשויים לסייע לנשים לחזור לאיכות-החיים ולתפקוד בטרם הופעת המחלה. יעילות הטיפול המשולב תרופתי-התנהגותי היא גבוהה למדי, ולמעלה מ-70 אחוז מן המטופלות חוזרות לניהול אורח חיים תקין. בהיעדר תגובה לטיפולים שצויינו ניתן לנסות טיפול חדשני בנוירומודולציה סקראלית ('קוצב סוגרים'), דהיינו השתלת קוצב חשמלי בעמוד השדרה הסקראלי המפחית את שיעור הכאב והתסמינים האורינריים. יעילות השימוש באמצעי טיפולי זה עדיין אינה ברורה דיה, על אף מספר פרסומים שהצביעו על יעילות גבוהה למדי15.
סיכום
דלקת כרונית בשלפוחית השתן (ציסטיטיס אינטרסטיציאלית) שכיחה בהרבה מכפי שסברו בעבר ונובעת, ככל הנראה, מפגיעה בחיפוי השלפוחית המביאה לחדירת תרכובות רעילות לדופנה ולהפעלת המערכת הדלקתית והאלרגית. כתוצאה מכך מתפתח כאב שעשוי להתפשט גם לאיברים סמוכים (Spinal windup), בנוסף על תסמינים איריטטיביים במערכת השתן אשר גורמים, על פי רוב, לפגיעה קשה באיכות החיים של הנשים הלוקות במחלה. המודעות לתופעה עדיין נמוכה ולכן מתאחר האבחון לעיתים למשך חודשים ושנים. יש לחשוד באבחנת ציסטיטיס אינטרסטיציאלית במקרים של דלקות חוזרות בדרכי השתן עם תרביות שליליות וכאשר מופיע כאב אגני כרוני המלווה בתלונות איריטטיביות במערכת השתן.
האבחון כולל נטילת היסטוריה רפואית, מילוי שאלון PUF ייעודי, בדיקה פיזיקלית עם הפקת רגישות במישוש שלפוחית השתן, נטילת דגימת שתן להסתכלות מיקרוסקופית ולתרבית, תבחין אשלגן וציסטוסקופיה בהרדמה עם מילוי לנפח מירבי (הידרודיסטנציה). הטיפול במחלה הינו רב תחומי וכולל, בין היתר, טיפול תרופתי, התנהגותי וניתוחי. הטיפול הפרמקולוגי מתבסס על תרופות במתן פומי וכאלו הניתנות בהזלפה ישירה לשלפוחית השתן. הטיפול הניתוחי שמור למקרים של היעדר תגובה לדרכי הטיפול האחרות וכולל נוירומודולציה סקראלית על ידי השתלת קוצב סוגרים חשמלי בעמוד השדרה.
ד"ר יורם אברהמוב, מנהל שירות האורוגינקולוגיה ושיקום רצפת האגן, שירותי בריאות כללית, מחוז חיפה וגליל מערבי, המרכז הרפואי לין ומחלקת נשים ויולדות, בית החולים כרמל, חיפה