שלפוחית רגיזה היא תסמונת עם מספר תסמינים אשר גורמים להפרעה ניכרת באיכות החיים של המטופלות. לרוב, מדובר במטופלות כרוניות אשר סובלות מהתסמונת תקופה ארוכה. נשים הסובלות מתסמונת השלפוחית הרגיזה סובלות מנוקטוריה, מתדירות במתן שתן במהלך היום ומדחיפות עם או בלי דליפת שתן1.
תדירות במתן שתן מוגדרת על ידי המטופלת ולא נמדדת מספרית כפי שהיה מקובל בעבר. עצם העובדה שמטופלת מדווחת על תדירות במתן שתן מוגדר כבעיה. נוקטוריה מוגדרת כיקיצה אחת במהלך הלילה לצורך הטלת שתן. מבין כל התסמינים השונים של תסמונת השלפוחית הרגיזה, דחיפות נחשבת לגורם אשר מסב יותר עוגמת נפש משאר התסמינים1.
האגודה הבינלאומית לשליטה על סוגרים ((ICS הגדירה דחיפות במתן כדחף להטיל שתן אשר מופיע בפתאומיות, ללא יכולת לדחות את התחושה העזה לרוקן את שלפוחית השתן2. תחושת הדחיפות יכולה להופיע עם או בלי דליפת שתן. ההגדרה של דליפת שתן בדחיפות היא מתן שתן לא רצוני אשר מתלווה לתחושת הדחיפות ללא יכולת לשלוט על השלפוחית2. תכנית הערכת השלפוחית הרגיזה NOBLE (The National Overactive Bladder Evaluation Program) מעריכה כי השכיחות של שלפוחית רגיזה (ש"ר) בארצות הברית היא 16.9 אחוז, או כ-30 מיליון נשים בוגרות. מאלו, משוער שלכ-61 אחוז יש שלפוחית רגיזה ללא אי נקיטת שתן הקשורה לדחיפות (אנ"ד) ול-39 אחוז שלפוחית רגיזה עם אנ"ד3. מעניין לציין שנמצא שבניגוד לשלפוחית רגיזה "יבשה", שכיחות השלפוחית הרגיזה ה"רטובה" עולה עם הגיל משני אחוזים בנשים צעירות מתחת גיל 25 ל-19.1 אחוז באלו המבוגרות מגיל 365.
המחברים משערים שתסמיני ש"ר לרוב מקדימים את הופעתה של ש"ר עם אי נקיטת שתן הקשורה לדחיפות. המעבר מש"ר "יבשה" ל"רטובה" מתרחש בגיל מבוגר יותר ובשכיחות גבוהה יותר מהופעת מקרים חדשים של ש"ר "יבשה". דחיפות במתן שתן היא תסמין המפתח בש"ר וייתכן שיפריע לחולות יותר מאשר תכיפות במתן שתן, אף שתכיפות היא לרוב מוקד המחקר העיקרי בתחום הש"ר. ההגדרה המתוקנת של ICS לדחיפות היא תלונה על "רצון עז ופתאומי להטיל שתן שקשה לדחותו"2. אנשים בריאים יכולים גם הם להרגיש רצון עז להטיל שתן, אולם באנשים בריאים הרצון להתרוקן מתגבר באופן הדרגתי לרמה גבוהה אם אינם מרוקנים את השלפוחית.
האבחנה של ש"ר מבוססת על תסמיני החולה הראשוניים. במרבית המקרים, אין צורך בבירור מקיף לפני התחלת טיפול לא פולשני. על מנת לבצע אבחנה של ש"ר, חשוב לשלול מצבים קליניים אחרים שיכולים להציג תסמינים דומים. רשימת האבחנות המבדלות היא ארוכה וניתן לחלקה לפי: 1. פתולוגיה מקומית בשלפוחית: זיהום, אבנים בשלפוחית, גידולים בשלפוחית, דלקת שלפוחית אינטרסטיציאלית, דלקת בדרכי השתן על רקע חסימת המוצא, דלקת בשופכה, סעיפי שופכה. 2. גורמים מטבוליים: סוכרת, פולידיפסיה. 3. תרופות: משתנים, נוגדי דיכאון, נוגדי יתר לחץ דם, חומרי הרדמה, נרקוטיקה ונוגדי כאבים. 4. גורמים אחרים: הריון וסוגיות פסיכולוגיות.
כלים קליניים להערכה
שאלונים מתוקפים - כיום, אין כלי קליני מתוקף בתפוצה רחבה שבאמצעותו אפשר להעריך את חומרת התסמינים ואת עוגמת הנפש שהדחיפות גורמת לחולה הסובלת מכך. שאלונים מתוקפים משמשים באופן נפוץ להערכה קלינית של תסמיני דחיפות כחלק מהערכת ש"ר. ציון תסמיני השלפוחית הרגיזה (OABSS) תוקף בקוהורטה של חולות יפניות4. השאלון מודד את חומרת התסמינים הכללית עקב תכיפות במשך היום, נוקטוריה, דחיפות ואי נקיטה עקב דחיפות. ציון ה-OABSS הכללי (0-15) מושג על ידי סיכום ציוני ארבעת התסמינים הנפרדים4. הודגם שהתקפות והמהימנות טובות בבדיקה של הציון הכללי. אחת ממגבלות השאלון היא שחומרת הדחיפות מוערכת על ידי שאלה אחת בלבד.
שאלון השלפוחית הרגיזה 5(OAB-Q) ושאלון תסמיני השלפוחית הרגיזה העיקריים (POSQ)6 הם שאלונים מתוקפים המעריכים תסמיני ש"ר והטרדה הנלווית אליהם. ל-OAB-Q יש חלק שני המעריך את איכות החיים הקשורה לבריאות (HRQOL) בנשים עם וללא אי נקיטת שתן5. בשני השאלונים יש פרטים ספציפיים הבודקים את תסמיני הדחיפות. מגבלה אפשרית של שאלונים אלה היא השימוש במילה "דחף" (urge) במקום "דחיפות" (urgency) אשר עלול לבלבל את החולות המשתמשות במונח "דחף" כשהן מתארות רצון חזק להטיל שתן.
סולם חומרת הדחיפות אינדבוס (IUSS) הוא שאלון מתוקף המעריך את חומרת הדחיפות באמצעות שאלה יחידה7. השאלון תוקף על מדגם גדול מבוסס אוכלוסיה. המגבלה העיקרית שלו היא השימוש בהגדרת דחיפות שאינה של 2ICS וערבוב המונחים "דחף" ו"דחיפות" אשר עלולים לבלבל את המשיבה. מגבלה אפשרית נוספת היא השימוש בשאלה יחידה המעריכה תסמיני דחיפות. הדבר עלול להגביל את יכולת השאלון לחקור ממדים אחרים של דחיפות. ציון תפישת הדחיפות (UPS) הוא כלי מתוקף הנמצא כמהימן להערכת תסמיני דחיפות8. יתרונו של כלי חדש זה היא ביכולתו לתת ציון לתחושת הדחיפות על סולם מתמשך עם דרגות חומרה שונות. על פי המחברים, מגבלתו של השאלון היא שהתיקוף בוצע בנפרד בגברים ובנשים. המחברים הכירו בכך שלשני המינים יכולות להיות אטיולוגיות שונות לדחיפות, אשר יכולות להיתפש בצורות שונות8. בנוסף, שאלון UPS לא מעריך את השפעת תסמיני הדחיפות על איכות החיים של החולה.
לאחרונה פורסם שאלון דחיפות מתוקף חדש על ידי Al-Buheissi וחב'9. שאלון זה מכיל עשר שאלות המעריכות את חומרת הדחיפות ותסמיני אי נקיטה בדחיפות. המגבלה העיקרית של שאלון זה היא ששיטת הניקוד לא מבדילה בין תסמיני דחיפות ובין אי נקיטת שתן עקב דחיפות. יתר על כן, המושגים "דחף" ו"דחיפות" משמשים בערבוביה9.
לבסוף, שאלון מתוקף חדש להערכת חומרת הדחיפות והשפעתה על איכות חיים בנשים פורסם על ידי לבנשטיין וחב'10. השאלון ספציפי להערכת דחיפות אורינרית והוא מכיל שני חלקים. הפרק הראשון - שאלון הדחיפות, חומרה והשפעה - חומרה (USIQ-S) - מכיל חמש שאלות הקשורות לבדיקה כמותית ואיכותית של תסמיני הדחיפות. הפרק השני - שאלון הדחיפות, חומרה והשפעה - איכות חיים (USIQ-QOL) - מכיל שמונה שאלות הבודקות את השפעת הדחיפות על איכות החיים. נמצא שהשאלון הוא כלי קליני מהימן המתאים למטרות קליניות ולמחקר.
ציסטומטריה - בדיקה ציסטומטרית היא מדד אובייקטיבי, המשמש באבחנה של פעילות יתר של הדטרוזור. בדיקה זאת מותווית על ידי מטפלים רבים למקרים עמידים, כאשר קו הטיפול הראשון או השני לא הובילו לשיפור בתסמינים. בדיקה ציסטומטרית משמשת לרוב לקביעת אבחנת החולה, כאשר לא ניתן לעשות זאת על פי אנמנזה.
לחץ הדטרוזור מייצג את הלחץ בתוך השלפוחית הנוצר על ידי כוחות בקיר השלפוחית (פעילים וסבילים). הוא מחושב על ידי חיסור הלחץ הבטני מהלחץ בשלפוחית. פעילות יתר של הדטרוזור (פי"ד) היא התכווצות פאזית של הדטרוזור המאופיינת על ידי צורת גל ועלולה להוביל לאי נקיטת שתן במקרים מסוימים. אולם, הודגם שהתכווצות פאזית של הדטרוזור לא תמיד מלווה בתחושת דחף11. במחקר קודם חקרנו את הקשר בין הנפח הציסטומטרי בזמן הגילוי הראשון של אי נקיטה על רקע פעילות יתר של הדטרוזור (אנ"ד) לבין איכות חיים התלויה במצב זה12. מעניין לציין שהודגם כי נשים החוות אנ"ד בנפחים נמוכים יותר בזמן בדיקה אורודינאמית מדווחות על אי נוחות גדולה יותר ועל השפעה רבה יותר על איכות החיים עקב אי נקיטה לעומת נשים הדולפות בנפחים גבוהים יותר12. עם זאת, האטיולוגיה של הדחיפות טרם נקבעה. על מנת להעריך האם תחושת הדחיפות היא תוצאה של התכווצות הדטרוזור, נעזרנו במד דחף (urgeometer)13. במחקר תצפיתי הערכנו את היחס העתי בין התכווצות הדטרוזור ותחושת דחיפות כפי שצוינה על ידי מד הדחף11. ממצאינו הדגימו קשר בלתי עקבי בין התכווצות הדטרוזור לתחושת דחיפות, אשר קרתה באופן מזדמן לפני, בזמן או אחרי התכווצות הדטרוזור13.
ה-ICS שינה את הגדרותיו ואינו ממליץ על שימוש במונחים הישנים "דחיפות מוטורית" ו"דחיפות סנסורית". הוא ממליץ גם לזנוח את המושגים "אי נקיטה על רקע דחף מוטורי" ו"אי נקיטה רפלקסיבית", שכן לרוב אלה שימשו באופן לא נכון ואין להם משמעות אינטואיטיבית14. מדידות תחושתיות בזמן מילוי שלפוחית מושגות לרוב על ידי רישום "רצון ראשון", "רצון חזק" ו"קיבולת ציסטומטרית מקסימלית"14. הרישום לא מציין את השינוי המתמשך בתחושת הדחיפות בזמן המילוי הציסטומטרי. עובדה זאת הגבילה את ביצוע המחקר הקליני בתחום זה. על מנת להתגבר על מגבלה זו, אוליבר וחב' עיצבו כלי חדש המכונה "לוח מקשי דחף" להערכת תחושת דחיפות השתן בזמן מילוי ציסטומטרי15.
למכשיר יש חמש קטגוריות להגדרת רמת הדחיפות של החולה, החל מ-0 - אין דחף, 1 - קל, 2 - בינוני, 3 - חזק, 4 - "נואש". בבדיקות תוקף לוח המקשים על עשר חולות הודגם שציון הדחיפות שניתן בזמן המילוי הציסטומטרי היה קשור לנפח השלפוחית. ממצאים אלה היו עקביים כאשר חזרו על הבדיקה באותן חולות15. מחקר המשך על ידי אותם חוקרים הדגים שגירוי עצבי מדכא את תחושת הדחיפות בזמן מילוי ציסטומטרי בחולות ש"ר16. ללוח המקשים יש יתרון בכך שהחולות לא מקבלות עידוד מילולי כפי שקורה בזמן דיאלוג החולה והבודק בזמן בדיקה אורודינמית.
לאחרונה הודגם כי כלי חדש ומתוקף, הידוע כמד הדחף (urgeometer), הוא כלי חקר רב ערך להערכת דחיפות בזמן מילוי ציסטומטרי11. מד הדחף מודד את תחושות הדחיפות של החולה באמצעות תרומה מינימלית בלבד של הבודק. לפני תחילת הבדיקה הציסטומטרית, החולות מתבקשות לרשום את תחושות הדחיפות שלהן על סולם של 0 - "ללא דחיפות כלל", עד 100 - "הדחיפות הרבה ביותר שאני יכולה לדמיין". נמצא שמד הדחף נמצא בקורלציה טובה לאבחנה אורודינמית ולשאלונים המודדים תסמינים במערכת השתן התחתונה11.
למד הדחף יתרון נוסף בשימוש בסולם אנלוגי חזותי רצוף במקום בקטגוריות להערכת רמת הדחיפות. זה עשוי לתת אינפורמציה נוספת ולתאר ביתר פירוט את השינויים בתחושת השלפוחית בזמן המילוי הציסטומטרי.
יומני השתנה - יומני השתנה משמשים על מנת למדוד באופן אובייקטיבי את תפקוד מערכת השתן התחתונה, כולל תכיפות, תדירות אירועי אי נקיטה ונפח התרוקנות. יומנים משמשים להערכת תת הטיפוס של אי הנקיטה, חומרת אי הנקיטה ולהכוונת החלטות הטיפול.
מחקר קודם הדגים קורלציה חלשה בין התסמינים לבין מדדים אובייקטיביים של אי נקיטה בנשים עם אי נקיטת שתן מעורבת (אנש"מ) בשימוש באבחנות אורודינמיות17.
מספר אירועי אי נקיטה, כפי שהם נרשמים ביומן, יכול להיות לא רלוונטי באותה מידה כמו תת טיפוס אי נקיטה (הן דחיפות והן דחק) לקביעת נטל המחלה על החולה. מחקר קודם הדגים שלמספר אירועי אי נקיטה עקב דחף השפעה גדולה יותר מתכיפות אירועי אי נקיטה עקב מאמץ על חומרת חוסר השליטה כפי שהיא נתפשת על ידי החולות18.
אירועי אי נקיטה עקב דחף מובילים לאיבוד שתן בנפח גדול מאוד ונוטים להיות בלתי צפויים. הודגם גם שאין קורלציה טובה בין מה שנשים עם אי נקיטה זוכרות לבין מה שהן רושמות ביומן שתן. נשים עם אי נקיטה עקב דחף נוטות להערכת יתר של אירועי אי נקיטה כאשר הן נשאלות על כך, או לרישום חסר של אירועי אי נקיטה כאשר הן רושמות ביומן שתן19. תופעה זו ניכרת ביותר בחולות שלא הוטרדו מתסמיני האי נקיטה שלהן, כפי שנמדד בשאלון איכות חיים מתוקף ספציפי למצב19. ממצאים אלה מעלים בספק את תקפותם של יומני השתנה, המוערכים באופן מסורתי להערכת צריכת נוזלים ותפוקת שתן, לתדירות השתנה ולאירועי אי נקיטה.
הערכת תפקוד ההתרוקנות
על הערכת תפקוד ההתרוקנות להיות חלק אינטגרלי בבירור ובהערכת נשים עם ש"ר. יש לשלול אצירת שתן כגורם אפשרי להשתנה תכופה ולאי נקיטת שתן. ניתן לבצע הערכה אובייקטיבית של נפח שארית לאחר התרוקנות (נ"ש) על ידי מדידה של הנפח לאחר השתנה על ידי צנתור השלפוחית או בסונאר20.
במחקר קודם שבדק את הקשר בין תסמיני התרוקנות חסימתיים ונ"ש, הודגמו בתסמיני התרוקנות חסימתיים רגישות וסגוליות נמוכות לנ"ש מוגבר. הן הרגישות (57-13 אחוז) והסגוליות (38-18 אחוז) של שאלות אי תפקוד רצפת האגן (PFDI-20), אשר בודקות תסמיני התרוקנות חסימתיים, היו נמוכות בנפח שארית גבוה21.
אטיולוגיה את האטיולוגיות לתכיפות ואי נקיטת שתן עקב דחף ניתן לסווג לפי מקור עצבי, שרירי, חסימתי או אידיופאתי.
אטיולוגיה אידיופאתית: נגע עצבי-מרכזי - מחלות של האונה הקדמית עלולות להשפיע על שליטה בשלפוחית. חולים עם גידולים מוחיים, היסטוריה של פריצת מפרצת מוחית או ניתוח באונה הקדמית עלולים לאבד, בדרגות שונות, את התפישה הקוגניטיבית של ההתרחבות ההדרגתית של השלפוחית22. לרוב, חולים אלה חשים דחף, תכיפות ואי נקיטה עקב דחף בדרגה חמורה.
חוסר תפקוד אורינרי נפוץ מאוד גם במחלת פרקינסון. נמצא כי מחלת פרקינסון משפיעה באופן סלקטיבי על אתרים עצביים החשובים לתפקוד השלפוחית23. אובדן תאים בפונס ובגרעין ע"ש אונוף (Onuf), שהוא מוקד הנוירונים המוטוריים הסומטיים המרכזיים בקרן הבטנית של חוט השדרה, המספקים עצבוב קריטי לסוגר השופכתי, אינו נדיר בחולים עם מחלת פרקינסון. מחסור בתאים אלה יכול לגרום לפעילות יתר של הדטרוזור או להתכווצויות דטרוזור בלתי מספקות המובילות לאצירת שתן. לחלופין, יש מחברים הטוענים כי פגם בהרפיה של הסוגר השופכתי בחולי פרקינסון עלול לגרום לחסימת התרוקנות השלפוחית אשר תוביל בהמשך לפעילות יתר של הדטרוזור24. משוער שבאנשים בריאים יש לגרעיני הבסיס השפעה מדכאת על רפלקס ההשתנה. פעילות יתר של הדטרוזור יכולה להתפתח בחולי פרקינסון כתוצאה מאובדן תאים בסובסטנציה ניגרה.
נגע עצבי-שדרתי - בעקבות פגיעה בחוט השדרה, יש התארגנות מחדש של החיבורים הסינפטיים במערכת העצבים המרכזית. לדוגמה, במודלים בבעלי חיים הדגימו מחקרים כי סיבי C רדומים חסרי מיאלין בקרן הגבית של הסובסטנציה גלטינוזה הופכים לרגישים ללחץ מכאני ומפגינים ריגושיות חשמלית מוגברת המובילה לפעילות יתר של הדטרוזור25. שינויים דומים צוינו בחולים הסובלים מנגעים בחוט השדרה. מעניין שהמסלולים האפרנטיים (afferent) לרוב משומרים ומאפשרים את המשך התפישה הקוגניטיבית של תחושת השלפוחית. פעילות יתר בדטרוזור המתפתחת בעקבות טראומה מסוג זה בבני אדם לרוב מופיעה לאחר תחושת דחיפות26. בקרב קבוצת החולים עם מחלה עצבית ואי נקיטת שתן, אלה עם פגם כלשהו בחוט השדרה מהווים את הקבוצה הגדולה ביותר27.
אטיולוגיה שרירית: רקמת שלפוחית בלתי יציבה ממודלים בבעלי חיים ומחולות עם ש"ר הדגימה עלייה בפעילות שריר ספונטנית ושינוי בתרבותיות לגירויים. שינויים אלה במבנה-העל של השריר החלק הם משניים לתהליכים פתולוגיים אחרים כגון סיבות עצביות או חסימתיות, שהשלכותיהם בשינויים אופייניים אלה במבנה-העל של השריר החלק.
מקור חסימתי: פעילות יתר אידיופאתית של הדטרוזור - הסיבה למצב זה אינה ברורה לחלוטין. מחקרים קודמים הדגימו שהן לאורותליום והן לסבאורותליום תפקיד משמעותי בייזום התכווצויות הדטרוזור. ידוע כעת כי לאורותליום תכונות תחושתיות משמעותיות28. האורותליום והסבאורותליום הם בעלי עצבוב עשיר של אקסונים חסרי מיאלין, להם תפקיד מפתח במצב זה. תפישה זו הובילה מדענים לחקור סוגי טיפול חדשים אשר עשויים לפעול מקומית על שכבות האורותליום והסבאורותליום של השלפוחית.
קו טיפול ראשון
ניתן לסווג את הטיפולים לפי רמת הפולשנות. לרוב מסווגים מהטיפול הפחות פולשני, הידוע כקו ראשון, לטיפול הפולשני ביותר - קו רביעי.
טיפול התנהגותי - הצעד הראשון המומלץ בטיפול בש"ר. תכניות התנהגותיות משתמשות בדרך כלל באימון שלפוחית, אימון רצפת האגן או שילוב של שתי טכניקות אלו כדי להפחית את מספר אירועי אי נקיטה, לשלוט בתחושת הדחיפות ולשנות הרגלי התרוקנות מבוססים. אימון התנהגותי באמצעות ביופידבק נעשה על מנת ללמד את החולות כיצד לשלוט בתגובות הפיזיולוגיות של השלפוחית ושרירי רצפת האגן המווסתים נקיטת שתן29.
ניתן להיעזר בשיטה זו גם כדי ללמד את החולות כיצד לשלוט ולחזק את שרירי רצפת האגן. כיוון שנשים רבות משתמשות בשרירי דופן הבטן באופן שגוי בזמן תרגילי רצפת אגן, ביופידבק משתמש בייצוג חזותי של פעילות שרירים בזמן תרגילים ספציפיים על מנת לספק לחולות היזון חוזר מיידי ובזמן אמת. הגרפים המיוצרים אלקטרונית מסייעים גם לחולות למקם את קבוצות השרירים ומספקים כימות חזותי של חוזק שרירי האגן. דווח שיעילות הטיפול בסיוע ביופידבק היא 85-75 אחוז בטיפול באי נקיטה עקב דחף30.
לאחרונה נערך מחקר אשר העריך את ההשפעה המועילה של טיפול משולב התנהגותי ואנטיכולינרגי בנשים עם ש"ר והדגים שאימון התנהגותי בשילוב עם טיפול תרופתי עשוי להפחית את תדירות אי נקיטה31.
בנוסף לביופידבק, טיפול התנהגותי כולל גם את חינוך החולות. החולות לומדות הרגלים חדשים של צריכת נוזלים ומניעת מגרים תזונתיים כגון סוכר, שוקולד וממתיקים מלאכותיים.
לטיפול ההתנהגותי פנים רבות, כולל תרגילי שרירי רצפת האגן כגון קגל ופילאטיס; אסטרטגיות התנהגותיות להפחתת הדחיפות, לדיכוי התכווצויות שלפוחית ולמניעת אי נקיטה עקב דחף ולשינויים תזונתיים33,32. החולות לומדות כיצד להשהות את הטלת השתן ולהאריך את פרקי הזמן בין ההשתנה. תיקון צריכת הנוזלים המומלצת לחולות עם תפוקת שתן גבוהה (~1,800 מ"ל ליממה), אם אין להן מחלה מטבולית או כלייתית אחרת.
גירוי חשמלי - גירוי חשמלי לטיפול באי נקיטת שתן הוכנס לראשונה לשימוש בשנות ה-90. מנגנון הפעולה בגירוי חשמלי נחקר בעיקר במודלים בבעל חיים. מחקרים קודמים הדגימו את התפקיד של אפרנטים (afferents) פודנדליים בהרפיית שריר הדטרוזור36-34.
טרם הוכח מנגנון הפעולה המדויק של הגירוי החשמלי בבני אדם. משוער כי גירוי חשמלי לא מושתל פועל על ידי גירוי עצבים פודנדליים אפרנטיים, המוביל לכיווץ שרירי האגן המשורטטים. ייתכן גם שיש השפעה מדכאת על פעילות דטרוזור בלתי הולמת, באמצעות המנגנון האפרנטי, שאותו יש עוד להבהיר. צורות שונות של גירוי חשמלי משמשות לטיפול באי נקיטת שתן בנשים. באופן כללי נראה שהשימוש במכשיר וגינאלי לגירוי חשמלי הוא יעיל באופן אובייקטיבי לטיפול בפעילות יתר של הדטרוזור עם אחוזי הצלחה של כ-50 אחוז. בהתחשב בתופעות הלוואי של הטיפול התרופתי הנוכחי, יש לראות בגירוי חשמלי טרנס-וגינאלי טיפול קו ראשון38,37.
לחלופין, נפוץ גם גירוי של העצב הטיביאלי האחורי. העצב הטיביאלי האחורי מכיל סיבי עצב מעורבים מוטוריים ותחושתיים שמקורים ב-L4 עד S3, אשר מווסתים את עצבוב שלפוחית השתן, הסוגר השופכתי ורצפת האגן. מנגנון הפעולה המדויק של ויסות עצבי של העצב הטיביאלי אינו ברור. ליצירת הגירוי מוכנסת מחט בצד המדיאלי של הגפה התחתונה כחמישה ס"מ מעל הפטישון המדיאלי, בין הגבול האחורי של הטיביה לשריר הסולאוס. לחלופין, ניתן להעביר את זרם החשמל דרך אלקטרודה עורית הממוקמת באותו אזור אנטומי.
הטיפולים מתוכננים בדרך כלל כטיפולים בני 30 דקות הניתנים פעם בשבוע במשך עשרה עד 12 שבועות. מספר מחקרים קליניים דיווחו על השימוש בגירוי עצב הטיביה האחורי עם תוצאות טובות, כולל הפחתה בתדירות ודחיפות ההשתנה. אולם, לא פורסמו מחקרים מבוקרים אקראיים המשווים בין גירוי עצב הטיביה האחורי לבין אינבו או טיפולים אחרים המיועדים להפרעות בהשתנה40-39.
קו טיפול שני
חומרים אנטימוסקריניים - בדרך כלל ניתנות תרופות אנטימוסקריניות לטיפול התרופתי בש"ר. הרציונל לטיפול בש"ר בחומרים אנטימוסקריניים מבוסס על העובדה שהתכווצויות הדטרוזור מווסתות בעיקר על ידי קולטנים מוסקריניים מתת-סוגים M2 ו-42,41M3.
שחרור אצטילכולין מעצבים כולינרגיים מגרה את הקולטנים המוסקריניים על השריר החלק בדטרוזור. בחסימת היקשרות האצטילכולין לקולטנים מוסקריניים בדטרוזור מייצבים האנטימוסקריניים את הדטרוזור והופכים אותו לרפרקטורי יחסית לגירוי על ידי אות עצבי פרסימפתטי.
יש מספר סוגי חומרים אנטימוסקריניים (טבלה מס' 1), השונים זה מזה בסגוליות שלהם לקולטנים מוסקריניים מסוג 2 או 3 (M2/M3). קולטנים מוסקריניים מסוג M2 הם תת הסוג העיקרי (מהווים כ-80 אחוז מכלל הקולטנים המוסקריניים); אולם התכווצות שריר חלק, כולל שרירים בשלפוחית השתן, מווסתת בעיקר על ידי קולטני M3. על כן, נראה ש-M3 הוא הקולטן הרלוונטי ביותר מבחינה קלינית בשלפוחית האנושית. פיתוחים פרמקולוגיים בתרופות לש"ר התמקדו בסלקטיביות מוסקרינית, הן לשם היעילות והן לשם הפחתת תופעות לוואי אנטיכולינרגיות אפשריות. פרופיל תופעות הלוואי הופחת בתרופות האנטימוסקריניות החדשות עקב סלקטיביות M2/M3 טובה יותר. גם עם החומרים הפרמקולוגיים החדשים יותר, תופעות הלוואי נוטות להיות תלויות מינון, עם היארעות כללית של 30-20 אחוז במינון המומלץ.
תופעות הלוואי הנפוצות כוללות יובש בעיניים, תופעות במערכת העיכול כגון עצירות, גסטרופרזיס, ריפלוקס ותופעות במערכת העצבים המרכזית כגון ישנוניות וראייה מטושטשת43,33. תופעות לוואי נדירות יותר כוללות אצירת שתן, כאבי ראש, סחרחורת, בצקת פריפרית, שינויים במצב המנטלי ותגובה אנפילקטית (כולל אנגיואדמה). לתרופות אנטיכולינרגיות התוויית נגד בחולים עם סיכון לאחד המצבים הבאים או אבחנה ודאית שלהם: אצירת שתן או קיבה, או גלאוקומה לא מאוזנת בזווית סגורה.
מחקרים קודמים הדגימו ששני שלישים מהחולות משתמשות בתרופות אנטימוסקריניות לתקופה הפחותה מ-90 יום וכשלושת רבעי מהם פחות מ-150 יום. מנתוני מרשמים חוזרים מבריטניה עולה כי זמן החציון לשימוש בתרופות אנטימוסקריניות הוא שלושה חודשים. מוערך גם שרק מחצית מהחולות נוטלות מספיק מהתרופה על מנת להגיע לרמה טיפולית44.
עקב מספר התרופות הגדול הקיים בשוק, הבחירה בתרופה המתאימה ביותר לכל חולה היא מטלה מורכבת. מחקר מטה-אנליזה לא מצא הבדלים מובהקים ביעילות התרופות השונות. בהשוואה בין תרופות בשחרור מיידי לבין תרופות בשחרור מושהה, האחרונות הראו מספר יתרונות, במיוחד מבחינת יעילות ובטיחות45. ביחס לצורת המתן, השימוש במתן מלעורי מפחית את תופעות הלוואי, אך אינו מגביר את היעילות. המחקרים סיכמו שהעלאת מינון עשויה לשפר את היעילות על חשבון החמרת תופעות הלוואי. יש צורך במחקרים קליניים נוספים על מנת לקבוע אילו תרופות מתאימות לשימוש בטיפול קו ראשון, שני, או שלישי45.
סדטיבים - ידוע שמספר מערכות טרנסמיטרים/ קולטנים במערכת העצבים המרכזית, כולל אדרנוצפטורים, חומצה גאמה-אמינובוטירית (GABA), אופיואידים, סרוטונים, וקולטני נוראדרנלין, דופמין וגלוטמט, מעורבים בבקרת תהליך ההשתנה46. מחקרים קליניים במודלים בבעל חיים שחקרו את השפעתו של טרמדול, אגוניסט קולטן מיו (µ) ומעכב קליטת (uptake) נוראדרנלין וסרוטנין, דיווחו על השפעות טובות על השתנה47. לסרוטונין וקולטניו עשוי להיות תפקיד חשוב בוויסות המרכזי של ההשתנה. חשיפה למעכבי קליטה מחודשת של סרוטונין (SSRI) קשורה לעלייה בתפקוד הדטרוזור וקידום התכווצות שלפוחית בנפחי שלפוחית נמוכים יותר, מתחת לסף, בחולדות48. כיום, אין מספיק נתונים המראים שאגוניסטים ספציפיים לקולטני 5-HT הם יעילים לטיפול בש"ר בבני אדם. מחקרים בבעל החיים הראו גם שגירוי קולטני GABA במערכת העצבים המרכזית של חולדות מוביל לדיכוי השתנה49. מחקרים עתידיים יצטרכו להעריך את יעילותן של תרופות אלו על תפקוד מערכת השתן התחתונה בבני אדם.
נוגדי דיכאון טריציקליים - אימיפראמין היא תרופה נוגדת דיכאון טריציקלית המדכאת קליטה מחודשת של נוראדרנלין ו-5-אידרוסיטריפטאמין בממברנות פרהסינפטיות, ובכך מגבירה את פעילותן. יש לה השפעה מרפה על השלפוחית והיא מגבירה את התנגדות השופכה לזרימה. תרופות טריציקליות כאימיפרמין עשויות להיות שימושיות בחולות מסוימות, במיוחד באלו עם אי נקיטה מעורבת במאמץ ובדחיפות, אך לא קיימות הוכחות משכנעות ליעילותה וכן קיים סיכון של רעילות ללב50.
קו טיפול שלישי
רעלן בוטולינום - רעלן בוטולינום (BTX) הוא רעלן עצבי פוטנטי המופק על ידי המתג האנאירובי, גרם שלילי, קלוסטרידיום בוטולינום. BTX מעכב זמנית שחרור אצטילכולין בצומת הפרהסינפטי הכולינרגי ובכך מפחית התכווצות שריר באזור ההזרקה51. בשריר שלד, השפעה זו נמשכת בדרך כלל שלושה-ארבעה חודשים. חזרת תפקוד השריר לאחר טיפול ברעלן מתרחשת בעקבות רהארבוריזציה אקסונלית על לוחות הקצה העצביים, והחלפת עצבים שהורעלו בעצבים חדשים52. יש שבעה סוגי BTX (A, B, C, D, E, F ו-G), כל אחד עם תכונות ופעולות שונות. שני תת סוגי BTX (A ו-B) קיימים בשימוש מסחרי, אולם מרבית המחקר הקליני בש"ר נוירוגנית בוצע ב-BTX-A. מרבית המינונים הטיפוליים של BTX נעים בין 100 ל-300 יחידות. שיא השפעת החסימה הנוירומוקסולרית של הרעלן חלה תוך 72-24 שעות מהחשיפה ונמשכת מספר שבועות53.
עדות להצלחה של BTX-A (בוטוקס, חב' אלרגן, אירבין קליפורניה, ארצות הברית) בטיפול באי נקיטת שתן ניורוגנית הוצגה על ידי Schurch וחב'54. הזרקות BTX-A לדטרוזור של 300 יחידות ב-20 עד 30 אתרי הזרקה הוכחו כיעילות בשיפור השליטה בשלפוחית ובהפחתה או במניעה של שימוש בתרופות אנטימוסקריניות בחולות עם שלפוחית נוירוגנית54. תוצאות המחקר הדגימו שלאחר הטיפול ב-BTX-A, הקיבולת הציסטומטרית המרבית והנפח השארי לאחר התרוקנות גדלו, בעוד שלחץ ההתרוקנות הממוצע המקסימלי של הדטרוזור פחת משמעותית ו-17 מתוך 19 חולות (90 אחוז) הגיעו לשליטה מלאה בתוך שישה שבועות54.
תופעות לוואי ידועות של טיפול ב-BTX עלולות לכלול: בחילה, הקאה, יובש בפה וחולשה או שיתוק של שרירי הנשימה. קיימת התוויית נגד ל-BTX במחלות המפריעות להולכה עצבית-שרירית, כולל מיאסתניה גרביס, תסמונת איטון-למברט ושרקו-מארי-טות', וכן בטיפול באמינוגליקוזידים עקב פוטנציאציה של השפעות BTX.
במחקר מבוקר אקראי אשר העריך את השימוש בטיפול BTX-A ב-59 חולים עם ש"ר, החולות חולקו באקראי לקבוצות של 200 או 300 יחידות רעלן או אינבו44. תוצאות המחקר הדגימו שבשתי קבוצות הטיפול היה שיפור מובהק סטטיסטית בתדירות אירועי אי-נקיטה ונתוני בדיקות אורודינמיות בהשוואה לאינבו. לא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית בתדירות אירועי אי נקיטה בין שתי הקבוצות שקיבלו רעלן44.
בשונה מהזרקות לשרירי שלד, התועלת מהזרקת BTX-A לשריר הדטרוזור נמשכת שישה עד 12 חודשים עם פרופיל תופעות לוואי מינימלי. השימוש בהזרקות BTX-A לדטרוזור לטיפול בש"ר הוא אפשרות חדשה, יעילה ביותר, עם פולשנות מינימלית עבור חולות שאינן מגיבות לטיפולים אחרים. שיא החסימה הנוירומוקסולרית חל 72-24 שעות לאחר ההזרקה ונמשך מספר שבועות. הרעלן מותווה עבור פעילות יתר נוירוגנית של הדטרוזור.
במחקר מקרים גדול יותר של חולים הסובלים מבעיה זו, מתוך 231 חולים שטופלו בהזרקת BTX-A, ל-73 אחוז הייתה היעלמות מוחלטת של התסמינים בעוד שבשאר היה שיפור אם כי לא ריפוי מוחלט55. יעילות רעלן BTX-A לטיפול בפעילות יתר של הדטרוזור שאינה נוירוגנית היא תחום המחקר החדש ביותר במערכת השתן התחתונה. יש צורך במחקרים אקראיים מבוקרים נוספים על מנת להעריך טוב יותר את יעילותו של BTX בהתוויות שאינן נוירוגניות.
נוירו-מודולציה סקראלית - גירוי עצב הסאקרום, המכונה נוירו-מודולציה, מאושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי לשלוש התוויות: אי נקיטת שתן בדחיפות, תסמונת דחיפות-תכיפות ואצירת שתן שאינה חסימתית. טיפול זה שמור לשימוש רק בחולים שהוכח שאינם מגיבים לטיפול תרופתי. מחקרים בבעל חיים הראו שגירוי חשמלי של עצבים אפרנטיים (afferent) סומטיים סקראליים יכול לדכא התכווצות של הדטרוזור56.
העיקרון בבסיס הנוירו-מודולציה הסקראלית מבוסס על דיכוי העיבוד התחושתי בחוט השדרה. בנוסף, הפעלת עצבים אפרנטיים פודנדליים יכולה גם לשפעל רפלקס התרוקנות על ידי דיכוי מסלולים אינהיביטוריים. השתלת התקן האינטרסטים מבוצעת בטכניקת השתלה דו-שלבית המשתמשת באלקטרודה משוננת בעלת ארבעה קטבים57. תקופת גירוי נסיונית בת שבעה ימים עד 14 יום משמשת כדי לקבוע אילו חולות עונות על הקריטריונים לקבלת מחולל הפעימות המושתל (מפ"מ). חולות עם שיפור ≥50% בתסמינים בתקופת הגירוי הנסיונית יעברו השתלת מפ"מ בהליך השלב השני.
נוירו-מודולציה מוצלחת תלווה בעיקר בבחירה קפדנית של חולות. בעשר השנים האחרונות תיעדו פרסומים רבים את יעילות ובטיחות גירוי עצב הסאקרום כטיפול לתסמיני שלפוחית רגיזה (אי נקיטה עקב דחף ודחיפות/ תכיפות). אחוז החולים שהשתפרו עקב גירוי חשמלי לטווח ארוך נע בין 47 ל-76 אחוז, בתלות בפרטמטרים שנמדדו59,58.
מחקר רב מרכזי שהעריך את הבטיחות והיעילות לטווח ארוך של נוירו-מודולציה סקראלית בחולים עם אי נקיטה בדחף, תכיפות, דחיפות ואצירה שאינן מגיבות לטיפול, הדגים שחמש שנים לאחר ההשתלה, ל-68 אחוז מהחולים עם אי נקיטה עקב דחף, 56 אחוז מהחולים עם תכיפות ו-71 אחוז מאלה עם אצירה היו תוצאים מוצלחים60. לא היו דיווחים על אירועים מסכני חיים או בלתי הפיכים במחקר זה או באף מחקר קודם על נוירו-מודולציה להפרעות בשתן. מתוך 271 תופעות הלוואי שדווחו, 110 חייבו ניתוחים ב-60 מהחולים. ההתערבויות הכירורגיות הנפוצות ביותר הין החלפת המכשיר או מיקומו מחדש, הליכים שנחשבים למינוריים. כאב באזור ההשתלה המצריך התערבות כירורגית היה ההתוויה הנפוצה ביותר, וחל ב-11.8 אחוז מהמושתלים במהלך המחקר.
ההתוויות השנייה והשלישית בשכיחותן שהצריכו התערבות כירורגית היו חשד לנדידת האלקטרודה וכאב חדש או שינוי לא רצוי בגירוי60. גירוי עצב הסאקרום הוא שיטה בטוחה, הפיכה ובעלת פולשנות מינימלית שעשויה להיות חלופה מתאימה לטכניקות הפולשניות יותר עבור חולים שנבחרו היטב. גירוי עצב הסאקרום אינו מומלץ כקו טיפול ראשון.
קו טיפול רביעי
כירורגיה נשמרת כמוצא האחרון לחולות עם תסמיני ש"ר עמידים. משום שניתוחים אלה לא מבוצעים בדרך כלל במרבית המרכזים הרפואיים, מומלץ להפנות את החולות למרכז רפואי עם מנתחים מנוסים ונפח עבודה גבוה במקרים מסוג זה.
הסרת עצבי השלפוחית - ציטוליזיס, ניתוח הסרת עצבים מהשלפוחית, כולל את כריתת הפלקסוס ההיפוגסטרי התחתון. פעולה זו גורמת להסרת עצבוב סימפתטי ופרסימפתטי מהשלפוחית. אינגלמן-סונדברג תיאר את הסרת עצבי השלפוחית על ידי חיתוך חד צדדי או דו צדדי של הפלקסוס ההיפוגסטרי התחתון, בגישה טרנס-וגינאלית. לפני הטיפול, מוזרק בופיבקאין לאזור הסובטיגונלי על מנת להעריך את השפעת החסימה העצבית האפרנטית. חולות המדווחות על הטבה ניכרת בתסמינים לאחר הזרקת בופיבקאין הן מועמדות להסרת עצבי השלפוחית.
מחקר שהעריך את היעילות היחסית לטווח ארוך (מעקב של ארבע שנים) לאחר הסרת עצבוב בשיטת אינגלמן-סונדברג הדגים שב-68 אחוז מהחולות היה ריפוי או שיפור לטווח ארוך. המחקר כלל נשים שלא הגיבו לכל טיפול אחר, בעיקר כאלו עם אי נקיטה בדחף שאינה ניתנת לריפוי61.
הגדלת השלפוחית - המטרה של פעולה זו היא להגדיל את הקיבולת של שלפוחית קטנה, פעילת-יתר או בלתי גמישה על ידי הוספת קטעי מעי. קיימת התוויית נגד לפעולה זו בחולות שלא מסוגלות לבצע צנתור עצמי (החדרת צנתר שלפוחית על ידי החולה) או שיש להן בעיה כלייתית, מחלת מעיים או מחלה שופכתית. בזמן הפעולה, קטעים מהחלק האחרון של המעי הדק (אילאום), החלק הראשון של המעי הגס (צקום), או הצומת בין המעי הדק לגס (אליוצקום) משמשים להגדלת השלפוחית. פותחים את השלפוחית בפסגתה וחותכים בזווית ישרה בכל צד. קטע המעי מחובר לשלפוחית בתפרים. להגדלת שלפוחית (ציסטופלסטיה) יש את שיעור ההצלחה הגבוה ביותר אך עם סבירות גבוהה הרבה יותר לסיבוכים בתר-ניתוחיים מוקדמים ומאוחרים. הסיבוכים האפשריים כוללים אי נקיטת שתן, המשך דליפת השתן ובעיות בכליות, בעוד שהסיבוכים לטווח ארוך כוללים אבנים בכיס השתן וסרטן השלפוחית62.
הטיית שתן - הטיית השתן עם או ללא כריתת השלפוחית היא הפתרון האולטימטיבי לטיפול במקרי ש"ר קשים שלא מגיבים לטיפול. בפעולה זו השתן מוטה מהשלפוחית למאגר הבנוי מהמעי הגס הימני. השסתום האילאוצקלי משמש לחיזוק השליטה בהשתנה. פעולה זו נקראת גם שק אינדיאני. לחלופין, ניתן להטות את השתן למעי הגס המחובר לצוואר השלפוחית, שק סטודר. יש לבצע הטיית שתן על בסיס התאמת המקרה, עקב הסיכון הגדול לטווח ארוך של פיתוח פיוציסטיטיס או ממאירות בשלפוחית.
לסיכום, ש"ר היא מצב נפוץ בעל השפעה שלילית על איכות החיים, עם עומס כלכלי משמעותי לחברה. אנמנזה מקיפה, בדיקה מכוונת ויומן השתנה הם חלק חיוני מהאבחנה. קיים טווח טיפולים רחב להקלת התסמינים, אך לכל הטיפולים יש חסרונות. הטיפול העיקרי כולל שילוב של התערבויות באורח חיים, תרגילי רצפת האגן, אימון השלפוחית ותרופות אנטיכולינרגיות. יש לבצע בדיקות אורודינמיות לפני טיפולים פולשניים על מנת לאשר את האבחנה. קיימים טיפולים פולשניים עבור מקרים שלא מגיבים לטיפול שמרני ופומי. על מנת להתגבר על מגבלות הכלים האבחנתיים הקיימים ואפשרויות הטיפוליות השונות, יש צורך במחקר נוסף על מנת לשפר את היעילות ולהפחית את תופעות הלוואי של הטיפולים הקיימים.
ד"ר ליאור לבנשטיין, ד"ר איתמר נצר, מחלקת נשים ויולדות, היחידה לנוירואורולוגיה, הקריה הרפואית רמב"ם, הפקולטה לרפואה על שם רות וברוך רפפורט, הטכניון, חיפה |