היפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH) היא אבחנה היסטולוגית המתארת שגשוג של הרקמה הבלוטית ורקמת המשתית של הערמונית. תהליך השגשוג אופייני לאזור המעבר (Transition zone) של הערמונית, הממוקם במוצא שלפוחית השתן ומקיף את השופכה. השגשוג גורם להתפתחות של אדנומה, הגדלה שפירה של הערמונית באזור זה, ולכן לחסימה הדרגתית של מוצא שלפוחית השתן והפרעה מתגברת לזרימת השתן דרך השופכה.
האדנומה של BPH היא הגידול השפיר השכיח ביותר בגברים. שכיחות BPH עולה עם הגיל. ל-50 אחוז מהגברים בגיל 50 ול-80 אחוז מהגברים בגיל 80 יש עדות ל-BPH. הפרעות ההשתנה האופייניות, שנגרמות על ידי הגדלה שפירה של הערמונית, מוגדרות כתסמיני מערכת השתן התחתונה (LUTS) ושכיחותן עולה עם הגיל. BPH במנגנון של חסימת מוצא השלפוחית היא הסיבה השכיחה ביותר ל-LUTS בגבר המבוגר.
האטיולוגיה של BPH היא רב גורמית. בין הגורמים שנחקרו אנדרוגנים ובעיקר ההורמון הזכרי דיהידרוטסטוסטרון. ההורמון הנקבי אסטרוגן, גורמי גדילה, יחסי הגומלין שבין הרקמה הבלוטית למשתית וכלי הדם, גורמי דלקת, ציטוקינים וגורמים גנטיים ומשפחתיים.
פתופיזיולוגיה
הפתופיזיולוגיה של LUTS על רקע BPH היא תהליך מורכב. קופסית הערמונית היא מאפיין ייחודי של הערמונית באדם ובעל תפקיד מפתח בפתופיזיולוגיה. הגורם הראשוני בתהליך הפתופיזיולוגי הוא חסימה של מוצא השלפוחית. חסימה זאת היא תוצאה של ההגדלה האנטומית של הערמונית הלוחצת באופן סטטי על השופכה ומצרה את המעבר של השתן, וחסימה דינמית הנובעת מהטונוס של סיבי שריר חלק בצוואר השלפוחית, ברקמת הערמונית, בשופכה ובעיקר בקופסית הערמונית. המרכיב הדינמי מבוקר על ידי פעילות מערכת העצבים האלפא אדרגנרגית.
הגורם השני בפתופיזיולוגיה של LUTS הוא תגובת שלפוחית השתן לחסימה. למרות שלשלפוחית אין תפקיד ראשוני בפתופיזיולוגיה והשינויים החלים בה הם אדפיטיבים לחסימה, לשינויים אלה יש השלכה משמעותית על התסמינים המתפתחים בגברים עם BPH, ולעתים תסמינים אלה הם המקור למרבית הסבל. השינויים בשלפוחית השתן כוללים התפתחות אי יציבות של שריר השלפוחית (דטרוזור), ירידה בהיענות ובהמשך גם ירידה בכוח ההתכווצות.
LUTS נחלקים לשתי קבוצות תסמינים: אלה שעיקרם הפרעה בהטלת השתן ומיוחסים ראשונית לחסימה של מוצא השלפוחית כגון היסוס התחלתי, זרם שתן איטי ומקוטע; ותסמינים שעיקרם הפרעה באגירת השתן ומיוחסים לשינויים בדופן שלפוחית השתן, כגון: תכיפות דחיפות נוקטוריה ואי נקיטת שתן.
למרות יחסי הגומלין הברורים שבין ממצא היסטולוגי של BPH, הגדלה של הערמונית, חסימת מוצא השלפוחית ותסמיני מערכת השתן התחתונה, לא לכל החולים עם היפרפלזיה שפירה של הערמונית יש גם הגדלה פיזית של הערמונית. הגדלה של הערמונית יכולה להתקיים גם בלי חסימת מוצא השלפוחית וכך רק לחלק מהחולים עם הגדלת ערמונית וחסימת מוצא השלפוחית יש LUTS, וגברים עלולים לסבול מ-LUTS אף ללא הגדלת ערמונית וחסימה.
BPH הוא מצב פרוגרסיבי. המהלך הטבעי מאופיין בהחמרה הדרגתית של התסמינים, התפתחות אצירת שתן, זיהומים חוזרים, היווצרות אבני שלפוחית, דקומפנסציה של השלפוחית, אי נקיטת שתן, המטוריה, הידרדרות המערכות העליונות ואי ספיקת כליות - סיבוכים שבסופו של המהלך מובילים לצורך בניתוח.
הערכה של גבר עם LUTS
הערכה אורולוגית של גבר עם LUTS על רקע BPH כוללת אנמנזה רלבנטית שבבסיסה הערכה כמותית של חומרת התסמינים, באמצעות שאלון תסמיני הערמונית הבינלאומי (IPSS). ניתן להיעזר גם ביומן השתנה הכולל רישום של נפחי שתייה ונפחי השתנה ופיזורם על פני היממה. אנמנזה קפדנית עשויה להציף גורמים אפשריים אחרים שאינם קשורים ל-BPH ואשר עלולים לגרום ל-LUTS, כגון מצבי דלקת, חבלות, מחלות נוירולוגיות, סוכרת ואינטראקציה של תרופות.
בדיקה גופנית שעיקרה הבדיקה הרקטלית (DRE) מאפשרת להעריך את גודל הערמונית ולזהות גושים או נוקשות המחשידים לקיום שאת ממאירה. בדיקת שתן כללית ותרבית עשויה להפנות את תשומת הלב למיקרוהמטוריה ולממצאים דלקתיים. קליניקה סוערת של צריבות תכופות, דחיפות והמטוריה מכוונות גם לאבחנה של סרטן שלפוחית השתן ובעיקר CIS שניתן לזהות לעתים קרובות בבדיקה ציטולוגית של השתן.
בדיקת תפקודי כליות חשובה לזיהוי של פגיעה כלייתית סמויה בגלל נזקי חסימה כרונית (Obstructive uropathy). מדידה של PSA בנסיוב מבוצעת לפני החלטה טיפולית היות שחשד לשאת ממאירה בערמונית, בגבר עם רמת PSA מוגברת בנסיוב, תגרור ביצוע ביופסיות ערמונית, וממצא חיובי של שאת עלול להשפיע על ההחלטות הטיפוליות. בדיקות עזר נוספות העשויות לסייע בהערכה הן בדיקת מהירות זרימת השתן (Uroflow) - מהירות זרימה נמוכות סוגסטיביות לחסימה, בעוד זרימה מהירה לא תומכת בחסימה.
מדידה של נפח שתן שיורי אחרי השתנה מתבצעת בדרך כלל על ידי אולטרסאונד כבדיקה בפני עצמה או כחלק מהערכה רנטגנית כוללת של מערכת השתן. שאריות שתן גדולות תומכות באפשרות של חסימת מוצא השלפוחית, אם כי גם רפיון שריר שלפוחית השתן עלול להתבטא בהתרוקנות לא יעילה. בדיקת אולטרסאונד של מערכת השתן מאפשרת גם מדידה מדויקת למדי של גודל הערמונית, הערכה של דופן שלפוחית השתן, עוביה, נוכחות טרבקולציות וסעיפים, וכן קיום הידרונפרוזיס והידרואורטר העלולים להתפתח בגבר הסובל מחסימה כרונית של מוצא השלפוחית.
במצבים שבהם נותרת אבחנה מבדלת בין חסימה של מוצא השלפוחית לבין פתולוגיה אחרת, למשל פגיעה תפקודית של השלפוחית, תכריע הבדיקה האורודינמית הכוללת תבחין לחץ זרימה (Pressure flow study) את כף המאזניים לכיוון של חסימה או פתולוגיה אחרת. לעתים רחוקות תידרש גם אורטרוציסטוסקופיה להערכה סופית של מערכת השתן.
סיכום ההערכה הקלינית והמעבדתית נותן לאורולוג המטפל את המידע לגבי המצב העכשווי וכן תחזית לגבי סיכון להחמרה (Progression). התחזית להחמרה מתבססת על זיהוי גורמי סיכון המנבאים החמרה לכיוון של אצירת שתן והכרח בניתוח ובעיקר גודל ערמונית מעל 30-25 גרם, רמת PSA גבוהה מ-1.5 נג/מ"ל, גיל מבוגר, חומרת התסמינים על פי ה-IPSS ומהירות זרימת שתן נמוכה מ-12 מ"ל לשנייה. על סמך הערכות אלו יכול האורולוג לקבוע את הצורך בטיפול ואת סוג הטיפול המתאים ביותר למצב הנתון. חולים הסובלים מסיבוכי BPH כגון אצירת שתן, פגיעה בתפקוד הכלייתי, דימומים חוזרים, או זיהומים על רקע שאריות שתן גדולות, בדרך כלל מטופלים ניתוחית על ידי כריתת הערמונית. לחולים הסובלים מהפרעות השתנה הפוגעות באיכות החיים, אך ללא סיבוכים, ניתן להציע גם מעקב, טיפולים תרופתיים והתערבויות זעיר פולשניות.
הגישה הטיפולית - הטיפול בגבר הסובל מ-LUTS על רקע BPH מותאם למצבו ומטרותיו הן פתרון מיידי לחולה הסובל מסיבוכי BPH, הקלה תסמינית, שיפור באיכות החיים ומניעה של החמרה והתפתחות סיבוכים. הגישות כוללות השגחה ומעקב, טיפולים תרופתיים, התערבויות זעיר פולשניות וניתוחים לכריתת הערמונית.
השגחה ומעקב - גישה זאת מתאימה לגברים שמתלוננים על LUTS בחומרה קלה ו/או שמידת הפגיעה באיכות חייהם אינה משמעותית. גברים העונים על קריטריונים אלה עשויים להישאר במעקב והשגחת אורולוג ללא טיפול פעיל. למעלה משליש עשויים לדווח על שיפור עצמוני בתסמינים ורק בכרבע מהחולים המחלה תתקדם ותחמיר לשלב המחייב ניתוח. בחירה בגישה שמרנית זאת מחייבת השגחה צמודה כדי לזהות תהליך של החמרה, בעיקר מן הסוג הסמוי, ולמנוע נזקים בלתי הפיכים למערכת השתן.
טיפול תרופתי
התרופות המקובלות לטיפול ב-LUTS על רקע BPH מחולקות לארבע קבוצות. תכשירים צמחיים, תרופות חוסמות קולטני אלפא, תרופות מעכבות לאנזים 5 אלפא רדוקטז ותרופות אנטיכולינרגיות. תרופות אלו ניתנות בנפרד או בשילובים שונים.
תכשירים צמחיים (פיתותרפיה) נפוצים כתרופות הנרכשות ללא מרשם. כמה מתכשירים אלה מכילים Saw Palmeto אשר מיוחסות לו השפעות אנטי דלקתיות, השפעות הורמונליות כמו עיכוב האנזים 5 אלפא רדוקטז, עיכוב פקטורי גדילה וכו'. השימוש בפיתותרפיה שנוי במחלוקת, חסרות הוכחות מבוססות מדעית ליעילותו ולמרות נפוצות השימוש בו, הוא אינו נכלל בקווים המנחים לטיפול ב-BPH של איגוד האורולוגים האמריקאי.
תרופות חוסמות לקולטני אלפא הן יסוד הטיפול התרופתי ב-BPH. העיקרון של טיפול ב-BPH על ידי חסימת קולטני אלפא דווח לראשונה על ידי פרופ' מרקו קן בשנות ה-70. הטונוס של השרירים החלקים המצויים בשופכה, בערמונית, בקופסית הערמונית ובצוואר שלפוחית השתן, תורם לחסימה הדינמית של מוצא השלפוחית. שרירים אלה מעוצבבים על ידי מערכת העצבים האלפא אדרנרגית ובעיקר על ידי קולטני אלפא a1. חסימת הקולטנים גורמת להרפיית הטונוס ולהקלת החסימה וכתוצאה מכך לשיפור ב-LUTS.
התרופות בקבוצה זאת נחלקות לתרופות שאינן סלקטיביות החוסמות הן את קולטני α1 והן את קולטני אלפא 2 כמו הדיבנילין ההיסטורי; תרופות סלקטיביות החוסמות רק קולטני α1, כגון: שAlfuzosin doxazosin ו-Terazosin; ותרופות סלקטיביות החוסמות בעיקר את קולטני אלפא α1 כמו Tamsulosin. תרופות מקבוצת חוסמי קולטני אלפא נחשבות פליאטיביות ומיועדות בעיקר להקלת תסמינים של החולים הסובלים מ-LUTS בגלל BPH ולא לשינוי במהלך הטבעי של המחלה. בנוסף, תרופות אלו עשויות גם להועיל בתהליך גמילה מצנתר בחולים שהגיעו לכדי אצירת שתן.
תרופות המעכבות את האנזים α5 רדוקטז מונעות את יצירת דיהידרוטסטוסטרון (DHT), ההורמון האנדרוגני הפעיל בערמונית, וכתוצאה מכך מפסיקות את תהליך הצמיחה של הערמונית וגורמות להקטנה של כ-30 אחוז בגודל הערמונית בהשוואה לחולים לא מטופלים. בנוסף על הקלה מסוימת בתסמיני מערכת השתן התחתונה בחלק מן החולים, לטיפול בתרופות מקבוצה זאת יתרון בהשפעה על המהלך הטבעי של BPH ויכולת למנוע את החמרת התהליך לכיוון של אצירת שתן וצורך בניתוח ביותר מ-50 אחוז, בהשוואה לחולים לא מטופלים.
שתי התרופות המוכרות בקבוצה זאת הן Finasteride - המעכב בעיקר את האנזים α5 רדוקטז מסוג 1 ו-Dutasteride, שהוא מעכב דואלי של α5 רדוקטז מסוג 1+2. אחת התופעות הנלוות לתרופות אלו היא הפחתה מלאכותית ברמת ה-PSA בנסיוב בשיעור של יותר מ-50 אחוז בתוך שלושה עד שישה חודשי טיפול. לכן, יש להתחשב בזמן האינטרפטציה של רמות PSA בנסיוב בהשפעה זאת בחולים המקבלים טיפול בתרופות אלו, ולהכפיל בשניים את הערך הנמדד כדי לדעת מהו הערך האמיתי המתאים לחולה.
למרות שטיפול במעכבי α5 רדוקטז יכול לעמוד בפני עצמו, בדרך כלל תרופות אלו יינתנו כחלק מטיפול משולב עם תרופות חוסמות קולטני אלפא. טיפול משולב הוכח כיעיל יותר מכל תרופה בפני עצמה בהשגת שיפור תסמיני ובמניעה של התקדמות המחלה והתפתחות סיבוכים, במיוחד בחולים שיש סיכון גבוה להחמרה במחלתם.
אחת ההתוויות החדשניות לטיפול בתרופות המעכבות את האנזים α5 רדוקטז היא דימום חוזר מן הערמונית. בעוד שבעבר דימום כזה היווה הוראה מוחלטת לטיפול ניתוחי, כיום ניתן למנוע במרבית החולים את הדימומים החוזרים בטיפול תרופתי זה. יעילות הטיפול בהתוויה זאת הביאה לשינוי בקווים המנחים לטיפול בהמטוריה על רקע BPH והמלצה על ניתוח רק בחולים שאינם מגיבים לטיפול התרופתי.
חסימת מוצא השלפוחית על רקע BPH נחשבה במשך שנים רבות להוראת נגד לטיפול בתרופות אנטיכולינרגיות החוסמות את הקולטנים המוסקרינים בשריר הדטרוזור, בשל החשש לגרימת אצירת שתן. בשנים האחרונות התפרסמו עבודות אחדות אשר הראו כי הטיפול בתרופות אנטיכולינריות בשילוב עם תרופות חוסמות קולטני אלפא הוא יעיל מאוד בהשגת שיפור תסמיני בחולים עם LUTS איריטטיבי על רקע BPH, עם או בלי עדות לאי יציבות הדטרוזור, ואינו מגביר באופן משמעותי את הסיכון להתפתחות אצירת שתן חדה.
הטיפול התרופתי המודרני ב-LUTS בחולה עם BPH הוא הטיפול בשילובים תרופתיים הכולל תרופות חוסמות קולטני אלפא, תרופות מעכבות α5 רדוקטז וחוסמים מוסקרינים המכוונים נגד המנגנונים הפתופיזיולוגיים השונים המשתתפים בהתפתחות התמונה הקלינית של BPH.
ניתוחים לכריתת הערמונית
כריתת הערמונית בניתוח היא טיפול הבחירה בגבר הסובל מסיבוכי BPH. גברים הסובלים מהתסמינים הבאים: אצירת שתן, תלות בצנתר קבוע, אצירת שתן כרונית עם פגיעה במערכת השתן העליונה, המטוריה חוזרת בגלל BPH (שאינה מגיבה לטיפול במעכבי α5 רדוקטז), זיהומים חוזרים בשתן על רקע שארית שתן גדולה ואבנים בשלפוחית השתן, יטופלו על ידי ניתוח לכריתת הערמונית להקלת החסימה במוצא שלפוחית השתן. בנוסף, גברים הסובלים מ-LUTS משמעותיים, עם פגיעה ניכרת באיכות חייהם וללא תגובה מספקת לטיפול תרופתי מודרני, אף הם מועמדים לטיפול ניתוחי.
ניתוח לכריתת ערמונית ניתן לבצע בגישה פתוחה על-חיקית (Suprapubic) או אחור-חיקית (Retropubic) שבה האדנומה מקולפת ומופרדת מהקופסית הכירורגית של הערמונית או בגישה "סגורה", דרך השופכה שבה האדנומה נכרתת בשבבים על ידי מכשיר כריתה אנדוסקופי (ניתוח טרנסאורטרלי - TURP). שתי הגישות טובות ויעילות מאוד להקלת החסימה במוצא השלפוחית והן נבחרות על ידי המנתח בהתאם לממדי האדנומה של הערמונית. הערמוניות הגדולות יטופלו, בדרך כלל, בניתוח פתוח בעוד הערמוניות הקטנות והבינוניות ינותחו דרך השופכה. ניתוחים אלה מהווים את אמת המידה (Gold standard) שאליה משווים את כל השיטות הטיפוליות האחרות.
התערבויות זעיר פולשניות
התערבויות זעיר פולשניות נועדו להוות חלופה לטיפול הניתוחי הקלאסי במטרה להשיג יעילות דומה אך ללא הפולשנות המאפיינת את הניתוח. בארה"ב נפוצות שיטות טיפול המבוססות על אבלציה של רקמת הערמונית באנרגית מיקרוגל (TUMT) או אנרגית גלי רדיו (TUNA). שיטות אלו הן נחותות באופן מובהק מאמת המידה של TURP ובדרך כלל יעילותן היא לזמן קצוב.
שיטה נוספת היא אידוי הערמונית, כלומר הפעלת אנרגיית חום גבוה על רקמת הערמונית, שמתאדה ונעלמת. אידוי ניתן לבצע באנרגיה חשמלית או בשיטה חדשנית באנרגיית לייזר בצבע ירוק (Green light lazer). שיטות אלו מתאימות במיוחד לערמוניות קטנות ודומות בהיקף הפעולה לניתוח המבוצע דרך השופכה. הן כרוכות בדימום מופחת ותהליך ההחלמה לאחריהן בדרך כלל קצר יחסית למהלך שאחרי ניתוח סטנדרטי.
על אף הפופולריות של גישות זעיר פולשניות, עדיין נותר ניתוח הערמונית הקלאסי ובעיקר ה-TURP שיטת הבחירה היעילה והבטוחה ביותר לטווח הארוך ביותר בחולים הסובלים מ-LUTS על רקע BPH ושאינם מתאימים לטיפול שמרני.
ד"ר אילן ליבוביץ, המחלקה לאורלוגיה, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא |