מודפיניל - תכשיר מעורר בעל יתרונות קליניים

מחלות רבות בנוירולוגיה מתאפיינות בין היתר בישנוניות-יתר או בעייפות. עד לא מכבר, הטיפול היחיד במצבים אלה היה באמצעות חומרים ממריצים, כגון methylphenidate או אמפטמינים, אשר פועלים באמצעות הפחתת קליטה מחדש של דופאמין ונוראפינפרין וגם באמצעות הגברת שחרורם למרווח הסינפטי בעת גירוי.

פעילות חומרים אלה אינה סלקטיבית, ופעילותם באתרים במח שאינם מתווכים מצבי עירות מסבירה הן את תופעות הלוואי והן את הפוטנציאל לתלות והתמכרות.

לאחרונה, נתבשרנו על הכנסה לסל של תכשיר מעורר חדש - Provigil שהחומר הפעיל שבו הוא מודפיניל (modafinil); תכשיר זה מוגדר כמעורר
(wake-promoting) ולא ממריץ (stimulant). מנגנון הפעולה של חומר זה עדיין נחקר, אך הוא בוודאי שונה מחומרים ממריצים, והוא בעל יתרונות משמעותיים בשימוש קליני. תכשיר זה רשום במשרד הבריאות להתוויות הבאות (ההתוויות 2-4 נוספו להתוויות הרשומות רק לאחרונה):

 ישנוניות-יתר הקשורה בנרקולפסיה

 ישנוניות-יתר אידיופאתית

 ישנוניות שיורית בחולי תסמונת דום נשימה בשינה כטיפול משלים לטיפול אופטימלי ב-CPAP

 ישנוניות-יתר הקשורה בעבודת משמרות

מודפיניל הוכנס ב-2009 לסל הבריאות הממלכתי בהתוויות הבאות:

 ישנוניות-יתר הקשורה בנרקולפסיה.

 נטייה מוגברת לשינה בחולי טרשת נפוצה מסוג relapsing-remitting (התוויה לא רשומה).

עובדה מעניינת היא שתרופה הפעילה בעיקר במרכזי המח הקשורים בשינה ועירות, הינה בעלת השפעה קלינית מוכחת ומשמעותית גם במצבים שלכאורה אינם קשורים לשינה ועירות, כגון הפרעת קשב, דכאון ועייפות.

מטרת סקירה זו היא להכיר את התרופה לקהל הנוירולוגים, כולל היבטים פרמקולוגיים, מנגנוני פעולה משוערים, שימושים אפשריים (ברובם
הגדול off-label) ותופעות לוואי אפשריות.

היבטים פרמקודינמיים

מודפיניל שונה במבנהו מחומרים ממריצים (ציור 1). מנגנון הפעולה שלו אינו ידוע. הוא מגביר עירנות בלא גירוי כללי של מערכת העצבים המרכזית; הוא אינו אגוניסט דופאמינרגי ישיר או בלתי-ישיר; בעבודות במבחנה הוא אינו מגביר שחרור דופאמין, אך נקשר בצורה חלשה לאתרי קליטה מחדש של דופאמין ומגביר את ריכוז הדופאמין בתווך הבין-תאי; פעולתם התקינה של 
 (DAT (dopamine transporter ו-NET (norepinephrine transporter) חיונית לפעולת מודפיניל. אין למודפיניל פעילות משמעותית ב-nucleus accumbens, אשר מעורב בתיווך ההתנהגות הקשורה בהתמכרות. מודפיניל אינו נקשר לקולטנים נפוצים, כמו נוראפינפרין, סרוטונין, דופאמין, GABA, אדנוזין, היסטאמין, מלטונין, היפוקרטין או בנזודיאזפינים; בניגוד לתיאורו בעת הכנסתו לשימוש בסוף שנות ה-80 הוא אינו אגוניסט אלפא-1-אדרנרגי. עם זאת, למודפיניל השפעה עקיפה על המערכות הנ"ל, ותיתכן השפעה דופאמינרגית/נוראדרנרגית סלקטיבית ומקומית שמגבירה את תפוקתן של מערכות היפותלמיות "מעוררות" שפעולתן מתווכת ע"י היסטאמין והיפוקרטין, ומפחיתה את תפוקתן של מערכות היפותלמיות "מרדימות" שפעולתן מתווכת ע"י GABA.



בציור 2 ניתן לראות כי מודפיניל אינו בעל השפעות פרמקולוגיות על התנהגות המתווכת ע"י דופאמין ונוראפינפרין. הוא גם אינו מעכב את האנזימים MAO-B ו-phosphodiesterase.



מודפיניל פועל באיזור מצומצם בהיפותלמוס, כפי שאפשר לשפוט משפעול
(activation) נוירונים באיזורים של tuberomamillary nucleus, anterior fornical area, suprachiasmatic nuclei, המעורבים במצב עירות פיזיולוגי. לעומת זאת אמפטמינים גורמים לשפעול נרחב של נוירונים (במיוחד בגרעיני הבסיס ובקליפת המח, בנוסף להיפותלמוס) (ציור 3).



מודפיניל גם מגביר ריכוזי סרוטונין בקליפת המח, ללא קשר ל- קליטה מחדש (יתכן שפעולתו זו מסבירה יעילות מסוימת של החומר בטיפול בדכאון עמיד).

היבטים פרמקוקינטיים

תכונות פרמקוקינטיות של מודפיניל מסוכמות בציור 4. ניתן לראות שזמן מחצית החיים של החומר מאפשר בד"כ שימוש אחת ליום. ניתן להשתמש בתכשיר לסירוגין, לפי הצורך. התרופה עלולה להשפיע על מטבוליזם של תרופות אחרות שעוברות מטבוליזם ע"י ציטוכרום P450. שפעול CYP 3A4 עלול להפחית פעילות גלולות למניעת הריון, ואילו עיכוב CYP 2C9 ו-CYP 2C19 עלול להגביר את השפעתם של קומדין, פרופרנולול, דיאזפאם ופניטואין.

סוגיית תלות והתמכרות

סוגיה זו תמיד עולה בהקשר לחומרים מעוררים וממריצים. מודפיניל לא גרם ל-drug seeking behavior בבעלי חיים, ובמחקרים קליניים, אין תופעות גמילה גם אחרי שימוש ממושך, וגם אין דיווח לגבי תלות מארצות בהן החומר נמצא בשימוש קליני יותר מ-20 שנה. בארה"ב מסווג מודפיניל כתרופה מקבוצת DEA Schedule IV (בדומה לכלורל הידרט ובנזודיאזפינים), להבדיל מאמפטמינים וריטלין המסווגים בקבוצה DEA Schedule II (יחד עם קוקאין ואופיאטים).

בטיחות ותופעות לוואי

מודפיניל אינו גורם לשינויים בעלי משמעות קלינית בלחץ דם, דופק ומשקל גוף. עם זאת, זהירות נדרשת במטופלים עם מחלת לב איסכמית פעילה ויתר-לחץ-דם. החומר הנו מעורר, אך הוא אינו משבש בד"כ את השינה לאחר שהשפעתו מתפוגגת, וגם אינו גורם לישנוניות-יתר בחלוף השפעתו. עם זאת, נדודי שינה יכולים להופיע באנשים מסוימים.

תופעות לוואי נפוצות אחרות (ביותר מ- 5% של המטופלים, ויותר מפלצבו) היו כאב ראש (בעיקר), בחילה, עצבנות, שלשול וחרדה.

במהלך ניטור תופעות לוואי בשנים האחרונות דווח גם על תופעות לוואי חמורות יותר, אם כי נדירות מאד:

תופעות עוריות כגון תפרחות בדרגות חומרה שונות, עד כדי תסמונת Stevens-Johnson, בעיקר בילדים ובמתבגרים. במחקרים קליניים בקבוצת גיל זו דווחו תופעות לוואי עוריות שחייבו את הפסקת התרופה
ב-0.8% מהמשתתפים (13 מתוך 1585). אין אישור FDA לשימוש בתכשיר זה לכל התוויה שהיא בילדים.

תופעות לוואי נפשיות של מאניה, מחשבות שוא, הזיות ומחשבות אובדניות. רוב התופעות תוארו במטופלים בעלי תחלואה נפשית קודמת.

שימושים קליניים אפשריים במודפיניל

בסל 2009, התוויה רשומה: נרקולפסיה (Narcolepsy).

זוהי התוויה קלאסית לתרופה. נרקולפסיה הנה מחלה נדירה, אשר מתאפיינת בצורתה המלאה בישנוניות-יתר, בהתקפי קטפלקסיה, באירועים של שיתוק שינה והזיות היפנגוגיות, ובשנת לילה משובשת. מודפיניל עשוי לשפר את מרכיב הישנוניות, תוך שיפור העירנות במהלך היום, שיפור במצב רוח, ביכולת קוגניטיבית ובאיכות החיים. המינון המומלץ 100-400 מ"ג ביום במנה אחת או 2 מנות מחולקות (בוקר וצהריים).

בסל 2009, התוויה לא רשומה (off-label)

נטיה מוגברת לשינה בחולי טרשת נפוצה מסוג relapsing-remitting

זהו מצב חריג בו תרופה מוכנסת לסל שלא על פי ההתוויה הרשומה שלה. עוד יותר מפתיעה העובדה שההכנסה לסל והשימוש בהתוויה זו בכלל מבוססים על שני מחקרים מבוקרים בלבד (הראשון משנת 2002 הראה עדיפות על פלצבו וכלל 72 מטופלים, השני משנת 2005 לא הראה עדיפות על פלצבו וכלל 115 מטופלים) ומחקר פתוח אחד משנת 2002 שכלל 50 מטופלים. למרות כל האמור לעיל, השימוש בתרופה לצורך הקלת הישנוניות בחולי טרשת נפוצה נפוץ גם הוא.

התוויה רשומה אשר אינה כלולה בסל 2009

ישנוניות-יתר אידיופאתית (Idiopathic Hypersomnia)

זוהי תסמונת נוירולוגית נדירה יחסית המתאפיינת בישנוניות כרונית ביום שאינה נובעת משיבוש שנת לילה מסיבה כלשהי או מחסך שינה, ואינה מלווה בקטפלקסיה, שיתוק שינה או הזיות היפנגוגיות. השימוש במודפיניל בהתוויה זו דומה לשימוש בו בנרקולפסיה, ותוצאות השימוש דומות. בחלק מקופות החולים יש סבסוד חלקי לתרופה בהתוויה זו.

טיפול משלים ל-CPAP בישנוניות בחולי תסמונת דום נשימה בשינה

חלק מסוים מהחולים בתסמונת דום נשימה בשינה אשר מטופלים ביעילות באמצעות CPAP, סובל עדיין מישנוניות-יתר שיורית אשר ממשיכה להוות בעיה בריאותית משמעותית ופוגעת באיכות החיים. שימוש במודפיניל במתאר זה עשוי להפחית את הישנוניות ולשפר את איכות החיים של המטופלים. התנאים לשימוש בתרופה במטופלים אלה הם: א) הוכחה שהשימוש ב-CPAP יעיל (העדר הפסקות נשימה בבדיקת שינה עם CPAP), ו-ב) הוכחת היענות (compliance) סבירה לטיפול ב-CPAP מצד המטופל (ממוצע שימוש של לפחות 4 שעות בלילה). בחלק מקופות החולים יש סבסוד חלקי לתרופה בהתוויה זו.

ישנוניות-יתר הקשורה בעבודת משמרות

עשרה אחוזים עד 20% מכח העבודה במשק מועסק בעבודת משמרות קבועה או מזדמנת. שני אחוזים עד 5% מהעובדים סובלים מישנוניות-יתר במשמרת לילה או משמרת בוקר מוקדמת עקב קשיי הסתגלות לעבודת משמרות. ישנוניות-יתר פוגעת באיכות העבודה, מגבירה את הסיכון לתאונות עבודה ופוגעת באיכות החיים. מודפיניל הניטל כשעה לפני תחילת המשמרת עשוי להפחית את ישנוניות היתר בלי לפגוע בשינה שלאחר המשמרת. שימוש זה בתרופה דומה במהותו לשימוש בה כדי להתגבר על מצבים של חסך שינה. באופן בסיסי, אין מדובר כאן בשימוש רפואי עקב מחלה, אלא בשימוש שנועד להגביר תפוקה, למנוע תאונות ולשפר את איכות החיים במצבים בהם אדם בריא מתקשה לתפקד עקב דרישות עבודה או נסיבות אחרות.

התוויה לא רשומה (off-label), אשר אינה כלולה בסל 2009

חסך שינה

בדומה למצב בעבודת משמרות, חסך שינה חד או כרוני גורם לישנוניות-יתר, פגיעה קוגניטיבית, רגשית ותפקודית. מתוך עיסוקים רבים הקשורים במצב של חסך שינה כרוני, שני עיסוקים הקרובים ללבנו הם רופאים מתמחים ואנשי צבא בפעילות מבצעית או כוננות להתערבות מהירה. קיימים אמצעים התנהגותיים לשפר את התפקוד בתנאי חסך שינה, כגון שמירה על כושר גופני, שמירה על היגיינת שינה אופטימלית, תנומות "אסטרטגיות" יזומות לקראת תקופה של חסך שינה, ועוד. מודפיניל עשוי לעזור להתגבר על ההשפעות של חסך שינה. מחקרים מבוקרים רבים פורסמו בעניין זה, ויש עדויות לשימוש נרחב בתרופה להתוויה זו, במיוחד ע"י אנשים בעלי נגישות לתרופה או מודעות להשפעותיה (רופאים, אחיות).

ישנוניות-יתר הקשורה במחלת פרקינסון

תופעת ישנוניות-יתר מוכרת היטב לכל מי שמטפל בחולי מחלת פרקינסון. הסיבות לישנוניות יתר במחלה זו הן מגוונות, וכוללות בין היתר שיבוש שנת הלילה (עקב תסמונת דום נשימה בשינה ותנועות רגליים מחזוריות בשינה, שנמצאות בשכיחות יתר בחולי מחלת פרקינסון, או עקב יקיצות הקשורות בתקופות של ברדיקינזיה או רעד);
תופעות לוואי של תכשירים דופאמינרגיים; ודכאון. מחקרים מבוקרים בשימוש במודפיניל בחולי מחלת פרקינסון כללו פחות מ-100 מטופלים בארבעה מחקרים; בכל המחקרים למעט אחד נמצאה השפעה חיובית צנועה על ישנוניות-יתר, במינונים בין 100 - 400 מ"ג ביום.

ישנוניות או עייפות הקשורה למחלות נוירולוגיות אחרות

מודפיניל נמצא בעל יעילות מסוימת בישנוניות-יתר או עייפות הקשורות במחלות הנוירולוגיות הבאות, במחקרים מבוקרים קטנים או מחקרים פתוחים:

 Myotonic dystrophy

Charcot-Marie-Tooth disease

Amyotrophic lateral sclerosis

Huntington’s disease

Cancer-related fatigue

לעומת זאת, התרופה לא נמצאה יעילה בתסמונות מעורפלות או מפוקפקות, כגון:

Fibromyalgia

Chronic fatigue syndrome

Post-polio syndrome

Fatigue related to traumatic brain injury

הפרעת קשב והיפראקטיביות (Attention deficit hyperactivity disorder)

מודפיניל נמצא יעיל במחקרים מבוקרים גדולים (מאות רבות של מטופלים) בטיפול בהפרעת קשב והיפראקטיביות. התרופה הביאה לשיפור עקבי במדדים שונים של קשב והתנהגות. יעילות של התרופה היתה דומה לזו של ריטלין ודקסטרו-אמפטמין. היעילות הרבה ביותר נצפתה בתת-סוגים inattentive ו-combined. המינון היומי נע בין 100-400 מ"ג, בהתאם למשקל גוף.

דכאון

מודפיניל כטיפול משלים נמצא יעיל בשיפור סימפטומים בחולים עם דכאון עמוק אשר הגיבו חלקית בלבד ל-SSRI, ובחולים עם מחלה ביפורלית אשר הגיבו חלקית בלבד ל-SSRI או למייצבי מצב רוח. השיפור העיקרי נצפה במדדים של עייפות וישנוניות. אחד המחקרים הגדולים (73 מטופלים) הופסק מסיבות בטיחות, לאחר ששני משתתפים בקבוצת הניסוי פיתחו רעיונות אובדניים.

סיכום

מודפיניל הינה תרופה יעילה ובטוחה בהתוויות הרשומות של נרקולפסיה, ישנוניות-יתר אידיופאתית, טיפול משלים ל-CPAP בתסמונת דום נשימה בשינה ובישנוניות הקשורה בעבודת משמרות. לתרופה זו יתכנו גם שימושים שלא עפ"י ההתוויות רשומות בישנוניות-יתר הקשורה בחסך שינה ובמחלות נוירולוגיות כמו טרשת נפוצה (הטיפול בסל), מחלת פרקינסון, ועוד. מעניין שנמצאה יעילות בולטת בטיפול בהפרעות שלכאורה אינן קשורות במצבי עירות-שינה, כגון הפרעת קשב ודכאון.

חשוב להכיר תכשיר יחודי זה ששונה מתרופות ממריצות שהכרנו עד כה, ואשר עשוי לשפר את איכות החיים של מטופלים רבים.

ד"ר ברוך אלעד, המרכז לרפואת השינה, הטכניון

(רשימת מקורות שמורה במערכת)