גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב

בישראל מאובחנים מדי שנה כ-600 מקרים חדשים של סרטן הלבלב.

בכ-90 אחוז מהמקרים מדובר בסרטן מסוג Adenocarcinoma. זהו סרטן אגרסיבי ביותר ומקורו בתאי הלבלב האקסוקריני, אותם תאים האחראים על ייצור והפרשת מיצי הלבלב. תוחלת החיים של חולה הסובל מאדנוקרצינומה של הלבלב בשלב מתקדם היא כחצי שנה בלבד. לעומת זאת, כעשרה אחוזים ממקרי סרטן הלבלב הם גידולים שמקורם בתאי הלבלב האנדוקריני, pancreatic neuroendocrine tumors) PNETs).

גידולים אלה עלו לאחרונה לכותרות בעקבות מותו של מייסד חברת אפל, סטיב גובס, שחלה בסרטן נדיר זה. PNETs נבדלים מאדנוקרצינומה של הלבלב הן במקור התאים, הן בתמונה הקלינית והן באופן הטיפול. 

בעשורים האחרונים ניכרת עלייה בהיארעות (incidence), לעומת עליה מתונה הרבה יותר בהיארעות ממאירויות אחרות ^1,2. ייתכן כי חלק מהעלייה בשכיחות נובעת משיפור באמצעי ההדמיה ודרכי האבחון וכן עלייה במודעות הרופאים לגידולים אלה. העלייה בהיארעות, ביחד עם תוחלת החיים הארוכה יחסית של חולים אלה הביאה לכך שהשכיחות של גידולים אלה (prevalence) גבוהה יחסית ולמעשה גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב ומערכת העיכול מהווים ביחד את הגידול השני בשכיחותו, לאחר סרטן המעי הגס, בקרב כלל גידולי מערכת העיכול³.

 

מקור גידולים אלה הוא בתאים מפרישי הורמונים הנמצאים באיברים רבים בגוף ומהווים למעשה את אוכלוסיית התאים האנדוקריניים הגדולה בגוף. בהתאם, ממאירות שמקורה בתאים אלה יכולה להתפתח באיברים רבים בגוף, דוגמת הריאות ובחלקיה השונים של מערכת העיכול. קיימת שונות רבה בין הגידולים הנוירואנדוקריניים, כאשר מהעבר האחד מצויים גידולים אגרסיביים ביותר המתנהגים קלינית כמו סרטן מתאים קטנים (small cell cancer) ואילו מהעבר השני מצויים גידולים בעלי דרגת התמיינות גבוהה שבהם התקדמות המחלה יכולה להיות איטית ביותר ולהימשך שנים רבות. 

אבחנת הגידולים היא באמצעות בדיקה פתולוגית של רקמת הגידול. גידולים אלה מבטאים חלבונים אופייניים כגון כרומוגרנין, סינפטופיזין ולרוב גם קולטנים לסומטוסטטין. מקובל לסווג את הגידולים הנוירואנדוקריניים של הלבלב בהתאם לקצב השגשוג, שלב המחלה (stage) והיכולת להפריש הורמונים.

בשנת 2010 פורסם העדכון האחרון לסיווג הגידולים הנוירואנדוקריניים על פי ארגון הבריאות העולמי (WHO)4. קצב השגשוג הוא ככל הנראה המדד הפרוגנוסטי החשוב ביותר. בעבר נהוג היה להעריך את קצב שגשוג התאים על ידי ספירת המיטוזות בגידול. כיום נהוג יותר השימוש בשיטת immunohostochemistry וצביעת הגידול בעזרת נוגדן כנגד החלבון Ki67. חלבון זה מתבטא בתאים מתחלקים, וככל שאחוז התאים המבטאים אותו גבוה יותר, הגידול משגשג יותר ובהתאם המחלה מתקדמת מהר יותר והפרוגנוזה של החולה רעה יותר (איור מס' 2)⁵. לעתים, ובפרט כאשר מדובר בדגימה קטנה מתוך הגידול, בדיקת ki67 אינה משקפת היטב את התנהגות הגידול, ולעתים, בגידולים בעלי התנהגות קלינית אלימה מאוד, נראה צביעה באחוז קטן מאוד של התאים או להפך, צביעת תאים רבים אך גידול המתקדם באיטיות רבה. לפיכך יש לזכור כי למהלך הקליני של החולה יש גם כן חשיבות רבה בקביעת הפרוגנוזה וההמלצות הטיפוליות. 

מקובל לחלק את הגידולים לשלוש קבוצות: 

Low grade (G1): Ki67≤2%, 

Intermediate grade (G2): Ki67 3-20% 

High grade (G3): Ki67>20%

מדובר, כמובן, בחלוקה שרירותית ושאלות רבות לגביה עדיין נותרו פתוחות. לדוגמה, האם גידול שבו נצבעו שלושה אחוזים מהתאים זהה בהתנהגותו לזה בו נצבעו 19 אחוז מהתאים ומה הטיפול המומלץ לכל אחד מהם.

שלב המחלה נקבע על ידי התפשטות הגידול המקומי, מעורבות בלוטות לימפה ונוכחות גרורות מרוחקות (TNM). בחלק מגידולי הלבלב שומרים התאים על יכולתם להפריש הורמונים, דוגמת אינסולין או גלוקגון. מבחינת המראה הפתולוגי, אין הבדל בין הגידולים המפרישים ואלה שאינם מפרישים, וההבחנה ביניהם תעשה על פי הסתמנות קלינית והערכה ביוכימית מעבדתית. 

מרבית הגידולים הנוירואנדוקריניים של הלבלב הם ספורדיים, אך בחלקם מהווים חלק מתסמונות גנטיות. כעשרה אחוזים הם כחלק מתסמונת multiple endocrine neoplasia type 1) MEN1), תסמונת אוטוזומלית דומיננטית, הקשורה למוטציות בגן מדכא הגידול menin, ומאופיינת בהתפתחות גידולים נוירואנדוקריניים מרובים בלבלב, ביותרת בלוטת התריס וביותרת המוח. חלקם מהווה חלק מ-MEN2, מחלת וון היפל-לינדאו, טוברוס-סקלרוזיס ונוירופיברומטוזיס. 

 

ביטויים קליניים

מרבית הגידולים הנוירואנדוקריניים של הלבלב אינם מפרישים ולפיכך אינם גורמים לתסמינים של הפרשת יתר של הורמונים. גידולים אלה מתגלים לרוב באקראי, במהלך בדיקת הדמיה המבוצעת מסיבה אחרת, או בעקבות תסמינים הנגרמים מאפקט מסה או הופעת גרורות באיברים נוספים. מן העבר השני מצויה קבוצת גידולים מפרישים הגורמים לתסמונות התלויות בסוג ההורמון המופרש^6,7:

אינסולינומה - הביטוי הקליני של אינסולינומה ידוע בכינוי הטריאדה ע"ש וויפל, הכוללת שילוב של תסמיני היפוגליקמיה, תיעוד של ערכי גלוקוז נמוכים מ-50 מ"ג לדציליטר בשילוב עם רמות אינסולין גבוהות, ושיפור התסמינים עם תיקון ההיפוגליקמיה⁸. בשלבים הראשונים (עד הטיפול הדפיניטיבי) ניתן להקל על אירועי ההיפוגליקמיה על ידי שינויים תזונתיים, או מתן דיאזוקסיד⁹. לרוב מדובר בגידולים שפירים, ולאחר הסרתם צפויה החלמה מלאה. יש להיזהר במתן אנאלוגים לסומטוסטטין בשל הסיכון להחמרת אירועי ההיפוגליקמיה על ידי דיכוי הפרשת גלוקגון. טיפול על ידי אברולימוס- מעכב mTOR - הוכח לאחרונה כיעיל בחולים עם אינסולינומה החווים היפוגליקמיה עקשנית¹⁰.

גלוקגונומה - למעלה משני שלישים מהחולים עם גלוקגונומה מתייצגים עם פריחה אופיינית המכונהnecrolytic migratory erythema, שביטויה רבדים אריתמיים מורמים המתחילים בפרינאום ומתקדמים לגו וזרועות. אנאלוגים לסומטוסטטין לרוב מביאים לתגובה טובה בחולים אלה¹¹. יש לזכור, כי ייתכן קשר להתפתחות סוכרת בגלוקגונומות.

גסטרינומה - תסמונת Zollinger Ellison מאופיינת בהפרשת יתר של גסטרין. יש לשקול אבחנה זו בחולים עם מחלה פפטית עם כיבים שאינם מחלימים, והפרשת גסטרין מוגברת. יש לזכור כי עצם הטיפול ב-PPI הניתן למחלה פפטית עשוי להגביר הפרשת גסטרין ולכן יכול להפריע לאבחנה. הטיפול הראשוני בתסמונת הוא ¹²PPI. מתן אנאלוגים לסומטוסטטין מסייע בשליטה על רמות גסטרין, ובמקרים מסוימים להתייצבות ואף להקטנת הגידול¹³. 

ויפומה - אלה גידולים המלווים הפרשה אקטופית של vasoactive intestinal peptide) VIP) ומתבטאים בשלשול תכוף, היפוקלמיה, אכלורהידריה. מתן אנאלוגים לסומטוסטטין יעיל בהקלת התסמינים בחולים אלה¹⁴. 

 

הערכה הדמייתית ומעבדתית

הדמיה - השלב הראשון בקביעת מיקום הגידול הנוירואנדוקריני והערכת התפשטותו מתבצע בדרך כלל באמצעות בדיקת CT או MRI של הבטן. שימוש ב-endoscopic ultrasound) EUS) יכול לסייע ככלי רגיש יותר לזיהוי נגעים קטנים ועשוי לספק גם מידע על חדירה לכלי דם, וכך לסייע בתכנון ניתוח לכריתת הגידול. כיוון שגידולים אלה מבטאים לעתים קרובות קולטנים לסומטוסטטין, ניתן להיעזר בכך לצורך הדמיה וזאת על ידי ביצוע מיפוי עם אנאלוג של סומטוסטטין מסומן באיזוטופ רדיואקטיבי. בעבר נהוג היה לבצע בדיקת אוקטראוסקן (111indium-DTPA-octreotide; OctreoScan). כיום בדיקת הבחירה היא מיפוי PET-CT

שבו משתמשים ב-68gallium-DOTANOC. לחולה מוזרק גאליום רדיואקטיבי הקשור ל-DOTA ליצירת קומפלקס יציב עם אנאלוג לסומטוסטטין. כלי זה נותן איכות הדמיה מצוינת, הן מבחינת הרזולוציה הרנטגנית של בדיקת ה-PET והן מבחינת היכולת הטובה יותר של האנאלוג להקשר לגידולים לעומת ה-octrotide ^15,16. התוצאה היא בדיקה בעלת רגישות וסגוליות גבוהות יותר. הבדיקה זמינה כיום במספר מרכזים רפואיים בישראל.

הערכה ביוכימית - סמן הגידול המקובל ביותר כיום למעקב אחרי גידולים נוירו אנדוקריניים הוא Chromogranin A) CgA)^17,18. זהו חלבון הקשור לפעילות הנוירואנדוקרינית, מופרש מתאי הגידול ומהווה סמן רגיש ומדד לפעילות המחלה. CgA מופרש הן מגידולים מפרישי הורמונים והן מגידולים שאינם מפרישים, וירידה ברמתו לאחר טיפול עשויה להוות גורם פרוגנוסטי חיובי. בדיקת רמת CgA אינה מתאימה לשימוש ככלי אבחנתי או למטרת סקירה, מאחר שמדובר בבדיקה רגישה אך בעלת סגוליות נמוכה ולכן ניתן לראות רמה גבוהה של CgA גם במצבים שאינם ממאירים, דוגמת אי ספיקת כליות, מחלת כבד, אי ספיקת לב או אפילו טיפול בתרופות מקבוצת PPI proton pump) inhibitors).

בחולים הסובלים מגידול המפריש הורמון פעיל ניתן, כמובן, לעקוב גם אחר רמות ההורמון להערכת התגובה לטיפול והישנות.

 

הטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב

הטיפול הניתוחי - ניתוח לכריתה מלאה של הגידול הוא טיפול הבחירה והוא היחיד היכול להביא לריפוי מלא. לפיכך יש לשקול את אפשרות הניתוח בכל חולה וזאת על ידי דיון צוות רב מקצועי המנוסה בטיפול בגידולים אלה^6,7,19-22. הפרוגנוזה לאחר כריתה של גידולים ממוקמים היא מצוינת. לדוגמה, באינסולינומה ממוקמת שיעור אחוזי ההישרדות לטווח ארוך לאחר כריתה מלאה הוא סביב 90 אחוז²³. בניגוד לאדנוקרצינומה של הלבלב, בגידולים נוירואנדוקריניים יש מקום לכרות גם גרורות כבדיות²⁴. בעבודות שונות נמצא כי שיעור ההישרדות לחמש שנים בחולים העוברים כריתת גרורות כבדיות עשוי להיות מעל 60 אחוז, פי שניים לעומת חולים שלא נותחו, ואינו שונה מאוד מזה שבחולים שעברו כריתה מלאה של מסת הגידול²⁵. מדובר כמובן במידע שמקורו בסדרות רטרוספקטיביות והוא מוטה בהתאם לבחירת החולים, קווי טיפול נוספים ומיומנות הצוות המטפל. עם זאת, כיום מקובל לשקול ניתוח במחלה מתקדמת כאשר ניתן להסיר יותר מ-90 אחוז ממסת הגידול. כאשר מדובר בגרורות בכבד, אשר אינן ניתנות לכריתה מלאה, ובהעדר פיזור מחלה לאיברים נוספים, ניתן לשקול בגידול זה גם השתלת כבד. גישה זו מקובלת הן בגידולים מפרישים והן בגידולים שאינם מפרישים. לעומת זאת, תפקיד הניתוח בחולי MEN1 שנוי במחלוקת, בגלל הסיכון המוגבר לגידולים נוספים בלבלב הנותר ובאתרים נוספים.

 

אמבוליזציה, כימואמבוליזציה, SIRT - בעוד שרקמת הכבד הבריאה מקבלת את עיקר אספקת הדם מהווריד הפורטלי, גרורות בכבד מקבלות את עיקר אספקת הדם מעורק הכבד. ניתן לנצל זאת ולטפל בגרורות על ידי אמבוליזציה סלקטיבית של עורק הכבד, במטרה להשרות נמק של הגרורות אך לגרום נזק מינימלי לרקמת הכבד הבריאה. אמבוליזציה של עורק הכבד, עם או בלי הזרקת כמותרפיה ישירות לעורק, מהווה גישה פליאטיבית לחולים עם גרורות כבדיות שאינם מועמדים להתערבות ניתוחית^6,7,24,26. טיפול אפשרי נוסף הוא הזרקה דרך עורק הכבד של גרגרים זעירים פולטי קרינה: SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) ²⁷. אף לא אחד מטיפולים אלה נבחן במחקרים מפאזה שלישית, אך תוארו סדרות רבות של חולים שטופלו בהם בדרגות שונות של הצלחה. בחולים הסובלים מתסמונת קרצינואיד עלולים טיפולים אלה לגרום להתפתחות carcinoid crisis שאותו ניתן למנוע על ידי מתן אנלוגים של סומטוסטטין לפני ביצוע הפרוצדורה.

אבלציה בגלי רדיו וקריואבלציה - פעולות אלו ניתנות לביצוע בגישה מיל-עורית או לפרוסקופית, לבד או בשילוב עם כריתה²⁸. הסיבוכים בפרוצדורות אלו שכיחים פחות מבכריתה ניתוחית ובאמבוליזציה, אך הם ניתנים ליישום כעת רק לנגעים קטנים ויעילותם לטווח ארוך אינה ידועה במלואה. 

כאמור לעיל, התאים הנוירואנדוקריניים מבטאים קולטנים לסומטוסטטין, וקשירת סומטוסטטין לקולטן מעכבת הפרשת הורמונים מתאי הגידול. בהתאם לכך, טיפול באנאלוגים סינתטיים של סומטוסטטין מפחית את הסימפטומים הנובעים מהפרשת הורמונים בגידולים המפרישים. בנוסף, עדויות רבות תומכות בכך שאנאלוגים אלה מסוגלים להאט את קצב שגשוג תאי הגידול ואף להשרות אפופטוזיס. פעילויות נוספות של אנאלוגים אלה כוללות עיכוב מסלול ה-IGF-1, עיכוב פקטורי גדילה, עיכוב אנגיוגנזה ושינויים במערכת החיסון^29,30. 

מחקר פורץ דרך בדבר השימוש בסומטוסטטין כטיפול בגידולים נוירו אנדוקריניים הוא מחקר ה-PROMID. זהו המחקר הראשון מפאזה שלישית שבחן את השפעת מתן octreotide על התקדמות המחלה וההישרדות בחולים הסובלים מגידולים נוירואנדוקריניים גרורתיים בדרגת התמיינות גבוהה (well differentiated) ממקור דרכי עיכול, מפרישים ולא מפרישים, וזאת לעומת טיפול בפלצבו³¹. לא נמצאו הבדלים בתגובה (response rate) והטיפול לא הביא להקטנת הגידולים, אך נמצא כי ב-42 החולים שטופלו באוקטראוטייד הזמן עד התקדמות הגידול היה 14.3 חודשים, לעומת שישה חודשים בלבד ב-43 החולים שטופלו בפלצבו (P = 0.00007). לאחר שישה חודשי טיפול הושגה התייצבות מחלה בכ-67 אחוז מהחולים שטופלו באוקטראוטייד, לעומת 37 אחוז בלבד מהחולים בקבוצת הפלצבו. לא נמצא הבדל בתגובה בין גידולים מפרישים וגידולים שאינם מפרישים. התגובה הטובה ביותר נצפתה בחולים שבהם הפיזור הכבדי היה מועט יחסית וכן באלה שעברו הסרת הגידול הראשוני. 

בעקבות מחקר זה הפך הטיפול באנאלוגים של סומטוסטטין למקובל גם בחולים הסובלים מגידולים שמקורם בלבלב. לאור תופעות הלוואי המועטות יחסית של טיפול זה, מקובל להשתמש בו כקו טיפולי ראשון ולעתים קרובות ממשיכים בו גם לאחר התקדמות המחלה וזאת במקביל לקווי טיפול אחרים^19-20. 

בחולים עם גידול בדרגת התמיינות נמוכה המטופלים בכימותרפיה, ניתן להוסיף טיפול באנלוגים של סומטוסטטין כדי לסייע בשליטה על תסמינים משניים להפרשת יתר הורמונלית. 

טיפול רדיואקטיבי - את יכולתם של אנאלוגים לסומטוסטטין להקשר לתאי הגידול ניתן לנצל כדי לכוון אל הגידול איזוטופים רדיואקטיביים. זהו הבסיס לטיפול מסוג PRRT (Systemic

peptide receptor-targeted radiotherapy). הטיפול ניתן כמובן רק לחולים שבהם הגידול קולט סומטוסטטין, כפי שנמצא בבדיקת 68gallium-DOTANOC PET. במקרים אלה ניתן להזריק לחולים אוקטראוטייד המחובר לאיזוטופ רדיואקטיבי דוגמת איטריום או לוטציום^32-34. 

הטיפול ניתן כסדרה של מספר הזרקות ותופעות הלוואי שלו כוללות בחילה והקאה, דיכוי מח העצם ובמקרים נדירים פגיעה כלייתית וממאירויות משניות. אין מידע ממחקרי פאזה שלישית בדבר יעילות טיפולים אלה, אך עד עתה תוארו סדרות של מאות רבות של חולים ובהם נמצאה נסיגה משמעותית של הגידול בכ-30 אחוז מהחולים והתייצבות המחלה בכ-50 אחוז נוספים. 

גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב נוטים להגיב לכימותרפיה יותר מאשר גידולים נוירואנדוקריניים שמקורם במעי. משלבים ותיקים שבהם נעשה שימוש שנים רבות כוללים את התרופה streptozocin ביחד עם doxorubicin, 5-fluorouracil, או cisplatin. בטיפול במשלבים אלה נצפתה תגובה בכ-40 אחוז מהחולים והזמן שתואר עד התקדמות המחלה היה^20-17 חודשים במרבית המחקרים. עם זאת, המתודולוגיה ברבים מהמחקרים הישנים היתה בעייתית (קריטריונים לא אחידים לתגובה, שלבי מחלה וטיפול שונים, העדר סיווג מדויק של דרגת ההתמיינות ועוד). בנוסף, הטיפול במשלבים אלה כרוך בתופעות לוואי משמעותיות^35-36. 

לאחרונה דווח על תוצאות מבטיחות בשימוש במשלב התרופות capecitabine (Xeloda) ו-temozolomide (Temodal) וזאת בגידולים שמקורם בלבלב. במחקר מפאזה שנייה שבו נכללו 30 חולי PNET, כולם בעלי גידולים מדרגת התמיינות גבוהה, אשר קיבלו את הטיפול כקו טיפולי ראשון דווח על תגובה משמעותית של הגידול ב-70 אחוז מכלל החולים. שתי התרופות ניתנות כטיפול פומי ופרופיל תופעות הלוואי שלהן נסבל ומאפשר שימוש ממושך³⁷. המשלב אינו נכלל בסל הבריאות ומחירו גבוה. טיפול הבחירה בגידולים בעלי דרגת התמיינות נמוכה בשלב מתקדם הוא משלב כימותרפי המבוסס על פלטינום (מקובל משלב של cisplatinum עם etoposide כקו ראשון). 

 

התקדמות הידע בדבר מנגנונים מולקולריים המובילים להתפתחות גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב הובילה למציאת טיפולים ביולוגיים מכוונים. לאחרונה דווח על יעילות ניכרת של שתי תרופות חדישות, סוניטיניב ואברולימוס, בטיפול בגידולים אלה בשלב המתקדם. 

Everolimus (Afinitor) - מנגנון הפעולה של אברולימוס הוא עיכוב mTOR (mammalian target of rapamycin), אנזים מסוג סרין-תראונין קינאז, המעודד שגשוג תאים, מניעת אפופטוזיס והאצת אנגיוגנזה. לשפעול של מסלול ה-mTOR, תפקיד חשוב בבקרת שגשוג תאים בגידולי לבלב נוירואנדוקריניים, ואילו עיכוב mTOR נמצא כדרך יעילה לעיכוב שגשוג של שורות תאים מסוג זה. 

במחקר RADIANT-3 נבדקה יעילות באברולימוס אל מול פלצבו כטיפול בגידולי לבלב נוירואנדוקריניים38. במחקר נכללו חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב בדרגת התמיינות גבוהה או בינונית, עם עדות הדמייתית להתקדמות המחלה במהלך 12 החודשים הקודמים לכניסה למחקר ובדרגת תפקוד סבירה (בין 0-2 על פי ECOG performance status). רבים מהחולים טופלו קודם לכן במגוון טיפולים מקומיים וסיסטמיים. נקודת ההערכה העיקרית היתה הישרדות ללא התקדמות מחלה progression free survival) PFS).

410 חולים חולקו אקראית לקבלת אברולימוס במינון 10 מ"ג ליום (207 חולים) או פלצבו (203 חולים). ההישרדות החציונית ללא התקדמות המחלה היתה 11 חודשים בקבוצת המטופלים לעומת 4.6 חודשים בלבד בקבוצת הפלצבו, הפחתה של 65 אחוז בסיכון להתקדמות המחלה (P<0.001). הקטנה מסוימת של הגידול נצפתה ב-64 אחוז מהמטופלים לעומת 21 אחוז בלבד בקבוצת הפלצבו, אך שיעור התגובה האוביקטיבית על פי המדדים המקובלים היה חמישה אחוזים בלבד. כיוון שחולים שמחלתם התקדמה תוך טיפול בפלצבו יכלו לקבל את תרופת המחקר, לא ניתן להעריך את השפעת התרופה על ההישרדות הכוללת. תופעות לוואי שנצפו בקבוצת הטיפול לעומת קבוצת הביקורת: סטומטיטיס (64 אחוז לעומת 17 אחוז), פריחה (49 אחוז לעומת עשרה אחוזים), שלשול (34 אחוז לעומת עשרה אחוזים), תשישות (31 אחוז לעומת 14 אחוז) וזיהומים (23 אחוז לעומת שישה אחוזים). תופעת לוואי ייחודית שנצפתה בשימוש בתרופה היא פנאומוניטיס אשר הופיעה ב-17 אחוז מהמטופלים, אם כי רק בשני אחוזים מהם נצפתה פנואמוניטיס בדרגה חמורה. לסיכום, הטיפול באברולימוס הביא לשיפור משמעותי קליני וסטטיסטי וזאת תוך שמירה על פרופיל תופעות לוואי נסבל. 

Sunitinib (Sutent) - גידולי הלבלב הנוירואנדוקריניים מתאפיינים בשגשוג רב של כלי דם ומבטאים קולטנים ל-VEGF (vascular endothelial growth factor) המהווה פקטור חשוב באנגיוגנזה וכן לפקטורי שגשוג נוספים דוגמת (platelet derived growth factor) PDGF,

(stem cell factor receptor c-kit). סוניטיניב מעכב קינאזות אלו, ומעכב את הן שגשוג של שורות תאים ממקור נוירו אנדוקריני והן התפתחות גידולים ממקור זה בעכברים³⁹. גם תרופה זו נבדקה לאחרונה במחקר גדול מפאזה שלישית, שבחן את יעילותה אל מול פלצבו, בחולים הסובלים מגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב בדרגת התמיינות גבוהה ובשלב מחלה מתקדם⁴⁰. גם במחקר זה נדרשו הוכחה הדמייתית להתקדמות המחלה במהלך 12 החודשים הקודמים לכניסתם למחקר, ודרגת תפקוד טובה (בין 0-1 על פי Eastern Cooperative Oncology Group performance status). החולים חולקו באקראי ביחס של 1:1 לקבלת סוניטיניב במינון 37.5 מ"ג ליום או פלצבו. בתחילה תוכנן גיוס של 340 חולים, אך לאור היעילות הגבוהה של הטיפול בסוניטיניב הופסק המחקר על ידי ועדת הבטיחות כבר לאחר גיוס של 171 חולים. נמצא כי הטיפול בסוניטיניב האריך את ההישרדות הכוללת ובעת עצירת המחקר מתו עשרה אחוזים מהמטופלים לעומת 25 אחוז ממטופלי הפלצבו (p = 0.02). ההישרדות ללא התקדמות המחלה היתה 11.4 חודשים בקבוצה שקיבלה סוניטיניב לעומת 5.5 חודשים בלבד בקבוצת הפלצבו (P < 0.001). תופעות הלוואי שנצפו הן אלו המקובלות בשימוש בסוניטיניב וכללו שלשול (59 אחוז), בחילה (45 אחוז), חולשה (34 אחוז), הקאות (34 אחוז), תשישות (33 אחוז). למרות השכיחות הגבוהה של תופעות הלוואי, תוארה איכות חיים דומה בשתי קבוצות המטופלים.

לסיכום, אמנם גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב נדירים יחסית, אך בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בהבנת המנגנונים שבבסיס התפתחותם וכן בהבנת המהלך הקליני והסיווג ההיסטולוגי שלהם. הישגים אלה עומדים בבסיס הפיתוח של שיטות אבחון וטיפול חדישות. בעוד שבעבר נסמך מרבית הידע בדבר הטיפול בגידולים אלה על מחקרים קטנים רטרוספקטיביים, הצליח שיתוף פעולה של מרכזים רפואיים במדינות רבות להביא לבחינת הטיפולים החדשניים במחקרים גדולים מתוכננים היטב מפאזה שלישית. 

הטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב עובר בימים אלה מהפכה של ממש והופך מטיפול המבוסס על דעות וניסיון לטיפול המבוסס על עובדות (Evidence based medicine) ומעוגן בקווים מנחים קליניים של איגודים מובילים, דוגמת National Comprehensive) NCCN ,www.nccn.org/index.asp ,(Cancer Network או European Society for Medical) ESMO www.esmo.org ,(Oncology. בזכות מהפכה זו ביכולתנו להשפיע באופן משמעותי על ההישרדות, וכן לשפר את התפקוד ואיכות החיים של חולים הסובלים מ-PNETs.