מחלה וסקולרית מוחית בחולה הסוכרתי: מניעתה והטיפול בה

סוכרת מהווה בעיה רפואית קשה וחמורה שהגיעה לממדי מגפה במאה ה-21. קיים קשר בין הסוכרת לבין הסיבוכים הווסקולריים כמעט בכל איברי הגוף. הסיבוכים הווסקולריים מתאפיינים בסיבוכים מיקרווסקולריים ומאקרווסקולריים. סיבוכים מיקרווסקולריים הם נוירופתיה, נפרופתיה, רטינופתיה ואוטמים לקונריים במוח. סיבוכים מיקרווסקולריים אינם מושפעים מגורמי סיכון וסקולריים אחרים והם ייחודיים לסוכרת.

סיבוכים מאקרווסקולריים נובעים משינויים טרשתיים בעורקי הגוף: הגפיים, התרדמה, קורונריים ואינטרצרבלריים. סוכרת, יתר לחץ דם ודיסליפדמיה מהווים את גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות טרשת עורקים בכלל ושבץ מוח בפרט. בעקבות טרשת העורקים נוצר קריש בדופן כלי דם במוח, אשר בהדרגה חוסם אותו וגורם לאוטם מוחי, דהיינו לשבץ מוח איסכמי. טרשת של עורקי התרדמה בצוואר (קרוטיס) גורמת להיצרות החלל של כלי הדם ולירידה בזרימת הדם למוח. לעיתים נקרע חלק מהקריש, נשטף עם זרם הדם וגורם לתסחיף שסותם כלי דם מרוחק במוח וכתוצאה מכך מופיע אוטם מוחי. גם בחולים עם פרפור פרוזדורים מגבירה הסוכרת את הסיכון לתסחיפים במוח ב-40%.

שבץ מוח מוגדר באופן מסורתי, כפי שהזכרנו, כסיבוך מאקרווסקולרי, אך קיימות עדויות העולות ונחקרות לגבי פגיעה מיקרווסקולרית בעורקי המח. פגיעה המתאפיינת בשינויים הנראים בסיבוכים מיקרווסקולריים כמו ברטינופתיה. הפגיעה מתאפיינת בשבירות של העורקים, פגיעה בחדירות ה"מחסום דם מוח", שקיעת חומרים בדפנות כלי הדם הקטנים, היווצרות קולטראלים מרובים וכד'. לממצאים אלו אין עדיין משמעות קלינית וטיפולית, אך בעתיד ככל הנראה יהיה¹.

פגיעה סוכרתית מאופיינת גם בירידה קוגניטיבית משנית לאוטמים קטנים/לקונאריים וגורמים נוספים. 

בפרק זה נדון בקשר בין סוכרת לשבץ מוח. 

 

סוכרת ושבץ מוח

חולי סוכרת נמצאים בסיכון גבוה ללקות בשבץ מוח. 

שבץ מוח שכיח פי 3.5-4 בחולי סוכרת מאשר באנשים ללא סוכרת. 21.8% מחולי הסוכרת לוקים בשבץ מוח לעומת 6.2% בחולים ללא סוכרת. לחולי סוכרת שלקו בשבץ מוח, הסיכון ללקות בשבץ מוח נוסף גבוה פי 2 בהשוואה לחולים שאינם סוכרתיים². בנשים עם סוכרת שלקו בשבץ מוח התמותה גבוהה יותר והנכות הפיזית והמנטלית חמורה יותר מאשר בנשים ללא סוכרת שלקו בשבץ מוח. חולי סוכרת אשר לקו בשבץ מוח מועדים פי שלושה יותר לפתח הפרעות קוגניטיביות עקב האירוע מאשר הלא סוכרתיים. הסיכון לשבץ מוח גבוה יותר גם בשלבים מוקדמים לאחר אבחון המחלה וככל שמשך מחלת הסוכרת ארוך יותר,עולה הסיכון ללקות בשבץ מוח, במיוחד בחולים צעירים³. מחקר אפידמיולוגי שבוצע בארה"ב על 3,298 נבדקים ללא היסטוריה של שבץ מוח בני 59 עד 79 ממוצא אתני שונה, הראה של-22% מהנבדקים הייתה סוכרת בתחילת המחקר ו-10% פיתחו סוכרת במהלך המחקר, אשר נמשך 9 שנים. במהלך המחקר אירעו 244 מקרי שבץ מוח איסכמי. החוקרים השוו את הסיכון של אנשים ללא סוכרת ללקות בשבץ מוח לאלה שחלו בסוכרת עד 5 שנים וקבוצה שלישית עד 10 שנים. ניתוח ממצאי המחקר העלה כי אכן אנשים בעלי סוכרת היו בסיכון גבוה יותר לפתח שבץ מוח וככל שהמטופל חולה יותר שנים במחלת הסוכרת, כך עולה הסיכון לשבץ ב-3% לשנה. עוד עלה כי אדם הסובל ממחלת הסוכרת חמש שנים מצוי בסיכון מוגבר של כ-70% ללקות בשבץ מוח ואילו אדם שחולה בין 5 ל-10 שנים בסוכרת מעלה את הסיכון בכ-80%. סיכון זה מחושב לאחר שקיזזו את גורמי הסיכון האחרים המשפיעים על היארעות שבץ מוח כמו עישון, גיל, פעילות גופנית, רקע של בעיות לחץ דם, בעיות לב וכולסטרול².

סביר להניח כי קיים קשר בין איזון סוכר לסיכון לשבץ מוח בחולי סוכרת, אך קשר זה לא הוכח באופן ישיר או נבדק במחקרים עם מעקב ארוך.

קיים קשר ישיר בין היארעות אירועים וסקולריים בחולי סוכרת לבין איזון רמת הסוכר. ככל שחולי הסוכרת מצליחים באיזון סוכרת טוב יותר, כך קטנים הסיכונים להתפתחות סיבוכים וסקולריים4. עם זאת, לא נערכו מחקרים ייחודיים שבדקו את השפעת איזון הסוכרת על היארעות של שבץ מוח. לעומת זאת הוכח שרמות סוכר גבוהות לאורך זמן מעלות את הסיכונים להתפתחות סיבוכי הסוכרת המיקרווסקולריים. ב-1993 התפרסם המחקר הפרוספקטיבי DCCT (Diabetic control and complication trial), מחקר שעקב אחרי סיבוכים וסקולריים בצעירים חולי סוכרת התלויה באינסולין⁵. בפעם הראשונה מאז גילוי האינסולין הוכח בצורה שאינה מותירה מקום לספק, שאיזון הדוק של סוכרת על ידי ארבע זריקות אינסולין ליום והבאת רמות הגלוקוז על פני היממה קרוב ככל האפשר לרמות בתחום הנורמה, תוך זהירות מהופעת התקפים של היפוגליקמיה,הביאו להפחתה של עד 50% של סיבוכים מיקרווסקולריים. במחקר זה, שנעשה לאורך שמונה שנים, ההיארעות של שבץ מוח הייתה נמוכה: מקרה אחד בקבוצה שטופלה באופן אינטנסיבי ו-5 מקרים בקבוצה שטופלה באיזון מקובל. 

בשנים האחרונות הופיעו נתונים סותרים לגבי השפעת איזון הסוכרת ואירועים מאקרווסקולריים בכלל ושבץ מוח בפרט. במחקר ACCORD נמצא שלא היה שוני בשכיחות של שבץ מוח בקבוצת חולי סוכרת מסוג 2, שטופלו אינטנסיבית בסוכרת  עד לערכים של %6HbA1c < . לעומת קבוצת חולים שטופלו טיפול סטנדרטי כשמטרת הטיפול הייתה לשמור על ערכי HbA1c=7%. אך בחולים שטופלו אינטנסיבי הייתה עלייה באירועים קרדיווסקולריים ועלייה בתמותה מסיבות קרדיווסקולריים ולכן המחקר הופסק באמצע⁶. במחקר ADVANCE⁷ לא הראו ירידה באירועים וסקולריים לבביים או מוחים. בקבוצת חולים שטופלה אינטנסיבית. עד כה אין תמימות דעים האם איזון אינטסיבי של סוכרת מפחית את האירועים המאקרווסקולריים.

במטא-אנליזה של כל המחקרים הגדולים, שכללה 163,000 חולים שהשתתפו במחקרים בסוכרת מסוג 2 שבהם בצעו "איזון אינטנסיבי" של ערכי גלוקוז לעומת קבוצות שבהן בצעו "איזון סטנדרטי" של ערכי סוכר, לא היה שוני בשכיחות של שבץ מוח בין שתי הקבוצות אך הייתה ירידה של 15% של אירועים קרדיווסקולרים. בקבוצה עם האיזון האינטנסיבי של גלוקוז ללא עלייה בתמותה⁸.

 

שבץ מוח בשלבים טרום סוכרתיים (prediabetes)

הסיכון לשבץ מוח עולה גם בשלבים טרום סוכרתיים. ב-(Atherosclerosis Risk in Communities Study) ARIC נמצא קשר ישיר בין שכיחות של שבץ מוח לבין ערכי HbA1c בחולים טרום סוכרתים.הסיכון לפתח שבץ מוח היה פי 2 במקרים בהם  ערכי HbA1c היו בין 6.5%-6%⁴. לא ברור עדיין מהו הגורם הישיר לפגיעה הווסקולרית במוח במצבים אלה. העמידות לאינסולין וההמוגלובין המסוכרר המוגבר פוגעים בתפקוד של תאי האנדוטל ומהווים גורם סיכון בלתי תלוי להאצה של תהליך טרשתי בעורקים תוך מוחיים⁹.

 

איזון גורמי סיכון וסקולריים אחרים בסוכרת

חשוב לציין שסוכרת מסוג 2 מופיעה בדרך כלל כחלק מ"הסינדרום המטבולי" הכולל יתר לחץ דם, השמנה ורמת שומנים מופרעת-עם ערכים גבוהים של LDL וערכים נמוכים של HDL. אנשים שיש להם מספר גורמי סיכון מתוך הסינדרום הזה, הסיכון שלהם ללקות בשבץ מוח גדול יותר¹⁰.

למרות שברוב החולים עם סוכרת לא מאוזנת קיימת שכיחות גבוהה יותר של סיבוכים וסקולופתיים, רמות גלוקוז גבוהות הנן גורם חשוב אבל כנראה לא היחיד להתפתחות סיבוכים אלה. גורמי סיכון וסקולריים נוספים,נטייה תורשתית וגורמים סביבתיים, משתתפים בתהליך הופעת הווסקולופתיה של כלי הדם הקטנים והגדולים. במחקר Steno2¹¹ ערכו התערבות מולטיפקטוראלית בשינויי אורח חיים, ירידה במשקל, איזון אגרסיבי של לחץ דם, סוכרת ודיסליפדמיה בחולים עם סוכרת מסוג 2 וצפו בירידה פי 2 באירועים וסקולריים. בנוסף, נראתה מגמת ירידה גם באירועים של שבץ מוח.

מנתונים אלה ניתן להסיק שיש מקום לאזן בצורה אינטנסיבית את כל גורמי הסיכון הווסקולריים בחולי סוכרת על מנת להקטין את הסיכון לשבץ מוח.

 

יתר לחץ דם

בחולי סוכרת מסוג 2 עולה הסיכון לפגיעה קרדיווסקולרית פי 2-3 בחולים עם יתר לחץ דם¹². קיימות דעות שונות לגבי ערך המטרה המדויק, אך בכל מקרה ערך המטרה כיום הינו גבוה יותר מאשר היה נהוג בעבר. 

בשנת 2014 פורסמו המלצות ה-JNC8 לאחר סקירות סיסטמטיות של RCT: 

1. בחולי סוכרת מעל גיל 18 ערך המטרה הינו מתחת ל-140/90. ערכים גבוהים מאלה צורכים טיפול תרופתי להורדת לחץ הדם. 

2. הטיפול ההתחלתי יכול לכלול כל אחת מקבוצות התרופות המקובלות: טיאזיד, חסם תעלות סידן, מעכבי ACE או חסם לרצפטור אנגיוטנסין II (ב-black population, מומלץ להתחיל טיפול בטיאזיד או חסם תעלות סידן). 

3. בחולים עם מחלת כליות כרונית מעל גיל 18, ללא קשר לגזע או מחלת סוכרת, ערך המטרה של לחץ דם הינו 140/90 גם כן, אך הטיפול צריך לכלול (התחלתי או תוספת) מעכב ACE או חסם רצפטור לאנגיוטנסין II. 

ההמלצות מבוססות על מחקרים שהראו כי ירידה בלחץ דם מתחת ל-150/90 בחולים עם סוכרת ויתר לחץ דם מורידה את הסיבוכים הווסקולאריים ומורידה תמותה ולא נמצאו מחקרים מבוססים המראים כי הורדה של לחץ דם לערכים נמוכים יותר מורידה את הסיכון והתמותה. המחקר היחיד שבדק את השפעת לחץ דם מתחת ל-140 לעומת 120 היה ACCORD-BP אשר לא הראה ירידה בתמותה קרדיווסקולרית, אוטם לבבי או שבץ מוח לא פטאלי. גם במעקב לא היה הבדל למעט ירידה בשבץ מוח אשר הייתה קטנה (0.21% לשנה) והוחלט כי אין מספיק עדויות על מנת להוריד לחץ דם לערכים כאלה¹³.

בנוסף היו מחקרים אשר הראו כי הורדת לחץ דם לערכים נמוכים יותר גרמה לפגיעה יותר מאשר לתועלת¹⁴.

על פי הADA- ההמלצות הן הורדה של יתר לחץ דם מתחת ל-140/80 ובחולים צעירים במידה ואפשרי לנסות לרדת ל-130/80. מבחינה תרופתית על פי המלצתם הטיפול צריך לכלול ACEI או ¹⁵ARB.

 

דיסליפידמיה

מטא-אנליזה של 8 מחקרים אקראיים שבדקה טיפול בסטטינים הראתה שסטטינים מורידים את הסיכון לשבץ מוח איסכמי בקבוצות שונות ובעיקר בחולי סוכרת16. אנליזה של המחקר שבדק מתן סימבסטטין 40 מ"ג בחולי לב עם סוכרת מסוג 2 העלתה שהייתה ירידה בשבץ מוח ב-28% ומחקר אחר שבדק חולי סוכרת ללא מחלת לב איסכמית, מצא שמתן אטרובסטטין 10 מ"ג הביא להורדה בשכיחות שבץ מוח ב-37%, ללא קשר לערכי ה-LDL. הורדת כולסטרול בעזרת תרופות לא ממשפחת הססטינים לא הראו תרומה לירידה באירועים וסקולריים. סטטינים, אם כך, מומלצים למניעה ראשונית ושניונית של שבץ מוח בחולים עם סוכרת.

על פי ההנחיות האמריקאיות ובהתבסס על הנתונים הנ"ל קיים יתרון במתן סטטין לכל חולי סוכרת ללא קשר לרמות ה-LDL הנמדדות.יש לתת סטטין בעוצמה ובמינון הגבוה ביותר הנסבל. סטטין בעוצמה בינונית  מומלץ לכל חולי סוכרת בעלי סיכון מחושב מתחת ל-7.5% (10-year ASCVD) וסטטין בעוצמה חזקה מומלץ לחולי סוכרת בעלי סיכון מחושב שווה או מעל ¹⁷7.5%.

על פי המלצות הADA- ערך המטרה של LDL מתחת ל-¹⁵100.

 

טיפול באנטיאגרגנטים/אנטיקואגולנטים

במטא-אנליזה נמצא שלא היה יתרון למניעה ראשונית של שבץ מוח במקרה של טיפול באספירין בחולי סוכרת וטיפול באספירין בלבד לא נבדק במניעה שניונית.

במחקר ¹⁸CAPRIE שבו השוו טיפול עם קלופידוגרל לעומת טיפול באספירין נמצא שבקבוצת החולים הסוכרתיים שקבלו קלופידוגרל הסיכון היחסי להתפתחות שבץ מוח היה נמוך ב-13% לעומת חולים שטופלו באספירין.

סוכרת מהווה גם גורם סיכון לתסחיף מוחי בחולים עם פרפור פרוזדורים. לכן, לחולים עם פרפור פרוזדורים וסוכרת יש יתרון בטיפול באנטיארגרגנטים או באנטיקואגולנטים למניעת תסחיף מוחי. הסיכון וההחלטה לגבי טיפול מחושבים בעזרת מדד ה-CHADS2 או CHADS-VAS2. 

ההחלטה לגבי טיפול נקבעת על פי מספר גורמי הסיכון ולקיחה בחשבון של הסיכון לדימום. 

כאשר CHADS2 או CHDS-VAS2 הוא 2 ומעלה היתרון של נטילת אנטיקואגולציה במניעת שבץ מוח גדול מהחסרון שבתופעת הלוואי העיקרית שהיא דימום תוך מוחי¹⁹.

בערכים נמוכים יותר, המהווים גורמי סיכון פחותים או גורמים בעלי השפעה קטנה יותר, יש לשקול כל מקרה לגופו לגבי הטיפול ולהחלט על מתן אנטיאגרגנטים או אנטיקואגולנטים על פי גורם הסיכון עצמו והסיכוי לדימום²⁰.

כיום קיימת עדיפות לטיפול אנטיקואגולנטי באנטיקואגלונטים חדשים (NOAC-dabigatran, rivaroxaban, apixaban) על פני קומדין למי שיכול ליטול תרופות אלו.

על פי תוצאות 3 מטא-אנליזות של התרופות החדשות והמינונים המומלצים (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET AF) נמצא שלשלוש התרופות החדשות היו יתרונות לעומת הקומדין: 1. היו פחות אירועים מוחיים בקבוצה שטופלה ב-NOAC לעומת קומדין.

2. היו פחות דימומים משמעותיים ופחות דימומים תוך מוחיים.

3. שימוש בתרופות אלה נוח יותר כי לא נדרש ניטור והתאמה של התזונה. 

 החסרונות בלקיחת תרופות NOAC הם בעיקר הצורך להתאים את התרופה והמינון לתפקוד הכלייתי, גיל המטופל ומחירן, שהוא גבוה יותר. 

 מדובר כיום בתרופות יחסית חדשות אשר עדיין  לא כל תופעות הלוואי שלהן כבר ידועות^21-23.

 בין התרופות השונות עדיין לא קיימת העדפה ברורה והמתן הינו על פי העדפות המטפל והיכרותו עם התרופה והמטופל.

טיפול בהצרויות משמעותיות של עורקי התרדמה לא נבדק במחקרים מבוקרים בקבוצת חולי סוכרת בלבד. הגישה לטיפולים בהצרויות של עורקי התרדמה זהה לאוכלוסייה הלא סוכרתית. 

 

שבץ מוח חריף בחולי סוכרת 

חולי סוכרת לא נכללו במחקרים המבוקרים שבעקבותיהם הוכנס הטיפול הטרומבוליטי בשבץ מוח חריף. לאחר שהחלו להשתמש בטיפול זה כטיפול מקובל בשבץ מוח חריף, ערכו רישום של כל חולי שבץ מוח שאושפזו בין השנים 2002-2009 והשוו את השפעת הסוכרת על ההחלמה משבץ מוח בחולים עם וללא טיפול טרומבוליטי. התוצאות הצביעו על כך שלא הייתה אינטראקציה שלילית לסוכרת עם TPA והשיפור הקליני היה משמעותי יותר בחולים שטופלו בטרומבוליזיס²⁴ ולכן הטיפול בשבץ מוח חריף בחולי זהה לזה של האוכלוסייה ללא סוכרת. 

בביצוע רפרפוזיה בחולים המתקבלים עם היפרגליקמיה, קיים סיכון גבוה יותר לדימום תוך מוחי אשר הוא אחד הסיבוכים המסוכנים של ביצוע רפרפוזיה²⁵. הסיכוי גבוה יותר ככל שרמות הסוכר גבוהות יותר, אך לא לגמרי ברור הקשר למשך וחומרת הסוכרת²⁶.

קיים קשר בין היפרגליקמיה בזמן השלב החריף של השבץ מוח לבין השפעת שבץ המוח. ב-systematic review הראו שה-relative risk לתמותה באשפוז או 30 יום לאחר השבץ הינה 3.3 בחולים עם היפרגליקמיה ללא סוכרת ידועה, 2 בחולים עם היפרגליקמיה וסוכרת ידועה לעומת חולים נורמוגליקמיים²⁷.

הקשר הינו בעיקר באוטמים גדולים ולא לקונאריים28 ומיוחס לעובדה כי היפרגליקמיה מורידה את הסיכוי לרפרפוזיה מחדש של ה-penumbra. אין הוכחות עדיין כי הורדה של הגלוקוז משפרת את התוצאה כיוון שהורדה אינטנסיבית יכולה לגרום להיפוגליקמיות, הבעייתיות גם הן. 

 

סוכרת ותחלואה לאחר שבץ מוח 

התחלואה והתמותה בחולי סוכרת לאחר שבץ מוח גבוהות יותר מאשר בחולים ללא סוכרת לאחר שבץ מוח.

אירועים של שבץ מוח גורמים לנזק בלתי הפיך לרקמת המוח ופוגעים ביכולות תפקודיות שונות כמו שפה, יכולת קוגניטיבית, זיכרון ותנועה. ככל שהאירוע המוחי משמעותי יותר, כך נפגמות יותר יכולות תפקודיות והתוצאה הסופית גרועה יותר. סוכרת גם פוגעת בכלי הדם הקטנים במוח וגורמת לאוטמים קטנים הנקראים אוטמים לקונריים (Lacune= אגם קטן), בחולי סוכרת קיימת שכיחות גבוהה יותר של "אוטמים שקטים".במידה ונוצרים אוטמים לקונריים מרובים במוח, עלול להתפתח שטיון (דמנציה), מעבר לאירוע המוחי החד עם החסר הנוירולוגי והנכות שבעקבותיו.

 

סיכום

חולי סוכרת חשופים למגוון סיבוכים וסקולריים, כאשר שבץ מוח הוא אחד העיקריים שבהם. הסיכוי של חולה סוכרת ללקותבשבץ גדול ביחס לאוכלוסייה הלא סוכרתית. חולי סוכרת שכבר עברו אירוע מוחי או לבבי נמצאים בסיכון מוגבר עוד יותר ללקות בשבץ מוח נוסף.

טיפול אגרסיבי תוך שמירה על ערכי סוכר תקינים בדם, הקפדה על איזון לחץ דם, טיפול בסטטינים,טיפול באנטיאגרגנטים, ירידה במשקל ופעילות גופנית סדירה יתרמו רבות למניעת התפתחות מחלות כלי דם בכלל ושבץ מוח בפרט בחולי סוכרת. יש לדאוג לשמירה על רמת סוכר נמוכה ומוקפדת גם באנשים שאינם מוגדרים כסוכרתיים.על-ידי אימוץ אורח חיים בריא הכולל פעילות גופנית ותזונה נכונה מופחתת סוכר ושומנים ואיזון לחץ דם ימנע המעבר מרמות סוכר גבוהות בדם להתפתחות של מחלת הסוכרת והתסמונת המטבולית ויקטן הסיכון לשבץ מוח. 

אלגוריתם טיפולי למניעת שבץ מוח בחולי סוכרת

1. שינוי אורח חיים, הפסקת עישון, עידוד פעילות גופנית מתונה, ירידה במשקל והימנעות מאלכוהול.

2. איזון סוכרת תוך שמירת ערכי סוכר בתחום הנורמה.

3. איזון לחץ דם לערכים מתחת ל-140/90. רצוי שהטיפול יכלול מעכבי מערכת הרנין אנגיוטנסין: מעכבי ACE Agiotensin converting enzyme)) או חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין II ((AT1 receptor antagonists.

4. טיפול בסטטינים.

5. טיפול באנטיאגרגנטים.

6. בחולים עם פרפור פרוזדורים יש  לשקול את הטיפול באנטיקואגולנטים תוך חישוב מדד לתסחיפים בעזרת    CHADS2 או CHADS-VAS2.