תסמונת מטבולית במתבגרים ובצעירים

התסמונת המטבולית היא צבר של הפרעות מטבוליות, פיזיולוגיות ואנטרופומטריות, המופיעות בשכיחות גבוהה יחדיו, במנגנון שאינו ברור דיו, ומהווה גורם סיכון חשוב להתפתחות סוכרת מסוג 2 ולתחלואה קרדיווסקולרית. עם העלייה בשכיחות סוכרת ומחלת לב איסכמית בקרב קבוצות גיל צעירות יותר בשנים האחרונות, התעורר עניין רב וצורך באפיון גורמי הסיכון ואיתורם כבר בגילאים צעירים על מנת שניתן יהיה להפעיל התערבות למניעה ראשונית של תחלואה ותמותה ממחלות אלו.

הגדרת התסמונת המטבולית בקרב ילדים, מתבגרים וצעירים וכן איתור גורמי סיכון ייחודיים לקבוצת גיל זו, שאינם בהכרח נכללים בהגדרת התסמונת בגיל המבוגר יותר, הם חיוניים לצורך הבנה טובה יותר של התהליכים הפתופיזיולוגיים המקשרים בין התסמונת המטבולית על מאפייניה השונים ובין התפתחות עמידות לאינסולין וטרשת עורקים מואצת, הבאות לידי ביטוי קליני מוקדם.

במסגרת סקירה זו נעשה מאמץ להציג גם את הנתונים הקיימים כיום לגבי האוכלוסיה הצעירה בישראל, אשר למרות מאפיינים סביבתיים שונים ורקע גנטי מגוון, דומה בהיבטים רבים לאוכלוסיית הצעירים במדינות מערביות רבות אחרות.

הגדרת התסמונת המטבולית

התיאור הראשון של התסמונת בספרות כבר לפני כ-90 שנה מופיע כנוכחות של יתר לחץ דם, היפרגליקמיה והיפראוריצמיה1. עם זאת, התסמונת המטבולית קיבלה תשומת לב אמיתית רק ב-20 השנים האחרונות, בעקבות פרסומו של 2Reaven ב-1988, שהצביע על הקשר בין עמידות לאינסולין והתופעות הרבות הנלוות להפרעה מטבולית זאת. חשוב לציין כי כבר כשלוש שנים לפני מאמרו של Reaven, התפרסם מחקר ישראלי של Modan וחב'3 שהצביע על רמות אינסולין גבוהות כחוליה המרכזית המקשרת בין עמידות לאינסולין, השמנה ויתר לחץ דם, והיווה את הבסיס להגדרת התסמונת המטבולית כפי שאנו מכירים אותה כיום.

במהלך השנים נוספו נתונים ממחקרים רבים במבוגרים המצביעים על מספר תופעות המופיעות בשכיחות גבוהה עם השמנה ועמידות לאינסולין, אשר הוצעו להיכלל בהגדרה של התסמונת המטבולית, כגון הפרעות במשק הגלוקוז והשומנים, ערכי לחץ דם גבוהים, עלייה במדדי דלקת, קרישיות יתר ועוד.

רק ב-1998, ארגון הבריאות העולמי היה הראשון שהציע הגדרה רשמית לתסמונת המטבולית בבוגרים4, כאשר ב-2001 הציע ה-NCEP
(National Cholesterol Education Program) הגדרה פשוטה יותר לשימוש5, אשר רווחת בשימוש גם כיום. הגדרה חדשה יותר, המתאימה למגוון אוכלוסיות רחב יותר, הוצעה על ידי פדרציית הסוכרת הבינלאומית (IDF) בשנת 62005.
איגודים מקצועיים שונים ברחבי העולם פרסמו בשנים האחרונות הגדרות רבות נוספות ושינויים או הסתייגויות מהגדרות אלו8,7, שלא מצאתי לנכון לפרטם בסקירה זו.

שלוש ההגדרות המרכזיות של התסמונת המטבולית במבוגרים מפורטות בטבלה מס' 1, שבה ניתן להבחין כי למרות ההבדלים בהגדרת התסמונת, רב המשותף על השונה וכולן מתבססות בהגדרת התסמונת המטבולית על השמנה מרכזית, דיסגליקמיה, לחץ דם מוגבר, רמות HDL כולסטרול נמוכות ורמות טריגליצרידים גבוהות.

בשנים האחרונות, עם העלייה המדאיגה בשיעורי ההשמנה בקרב הגיל הצעיר הן בישראל והן בעולם כולו, התעורר עניין רב בהגדרה ואפיון של התסמונת המטבולית גם בילדים, במתבגרים ובמבוגרים צעירים10,9. מגוון ההגדרות לתסמונת המטבולית בקרב קבוצה זו גדול בהרבה ממספר ההגדרות אשר קיימות עבור האוכלוסיה הבוגרת ועד כה לא קיימת אף הגדרה רשמית לאבחנה של תסמונת מטבולית בגיל הצעיר.

השפעתה של השמנה מרכזית על הפרמטרים השונים המרכיבים את התסמונת המטבולית אינה ברורה באותה המידה בגילאים אלה. בנוסף, גם הסיכון העתידי לתחלואה לבבית ולסוכרת אינו נחקר דיו בגילאים הצעירים. חשוב לזכור כי במהלך גיל ההתבגרות קיים מצב פיזיולוגי של עמידות לאינסולין, המקשה עוד יותר את קביעת ערכי הסף להגדרת ערכים פתולוגים בקבוצות הגיל השונות. מקובל להשתמש באחת מההגדרות הקיימות עבור האוכלוסיה הבוגרת (לרוב זו של ה-NCEP) עבור צעירים מעל גיל 20 שנה. בגילאים צעירים יותר ובעיקר באוכלוסיית הילדים מקובל להשתמש באחוזונים של הפרמטרים השונים על מנת לקבוע ערכים פתולוגים להרכבת התסמונת המטבולית. טבלה מס' 2 מתארת מספר מההגדרות לאבחנה של התסמונת המטבולית במתבגרים27-11.

כפי שניתן להבחין, למרות שימוש בפרמטרים דומים בין המחקרים השונים, הרי שהקריטריונים להגדרת התסמונת שונים בין קבוצה לקבוצה בערכיהם ובשיטות המדידה. בנוסף, ההבדלים הניכרים בין קבוצות גיל שונות ובין מקומות שונים ברחבי העולם כמעט שאינם מאפשרים את קביעתה של הגדרה אחידה. המשמעות, כפי שניתן לראות בטבלה 2, היא כי לא ניתן לקבוע היום בוודאות את שיעורי הימצאותה של התסמונת המטבולית בקרב בני נוער ומבוגרים צעירים, הנעים במחקרים השונים בין אחוזים בודדים ועד כדי 50 אחוז מהאוכלוסיה.

כיצד בכל זאת מומלץ להגדיר את התסמונת המטבולית באוכלוסייה הצעירה?

לאחרונה פרסמה פדרציית הסוכרת הבינלאומית (IDF) הצעה לאבחנה של התסמונת המטבולית באוכלוסיה הצעירה על מנת לשמור על אחידות במחקרים הקליניים השונים ברחבי העולם. ההצעה דומה מאוד לקריטריונים הקיימים עבור האוכלוסיה הבוגרת ועל פיה, בנערים בגיל 16 ומעלה יש להשתמש בקריטריון ה-IDF שנקבע עבור האוכלוסיה הבוגרת (טבלה מס' 1). עבור נערים צעירים יותר, בגילאי עשר שנים עד 16 שנה, יש לקבוע את קריטריון היקף המותניים כחריג אם הוא שווה או גבוה יותר מאחוזון 90 לגיל ולמין. יתר ארבעת הקריטריונים המשמשים לאבחנה (רמות סוכר, לחץ דם, רמות HDL כולסטרול ורמות טריגליצרידים) נותרו זהים בערכיהם לאלה שבאוכלוסיה המבוגרת.

אפידמיולוגיה

כאשר משתמשים בקריטריונים של ה-IDF המפורטים לעיל להערכת שיעורי התסמונת המטבולית במתבגרים ובמבוגרים צעירים, נמצא כי במהלך גיל ההתבגרות קיימת עלייה במאות אחוזים בשיעורי התסמונת. באחד המחקרים נמצא כי שיעור התסמונת המטבולית בצפון אמריקה הוא שלושה אחוזים בקרב ילדים בגיל 13 שנים ועולה פי שלושה עד לכדי תשעה אחוזים במעקב אחרי אותם ילדים עד גיל 19 שנה28. גם במחקרים אחרים עולה כי שיעור התסמונת המטבולית בקרב מתבגרים נע בין חמישה עד עשרה אחוזים29,30 ועד כ-11.5 אחוז בקרב בני נוער מקנדה31.

לגבי שכיחות התופעה בישראל, קיים מעט מידע. ככל הידוע לי, עד מועד כתיבת סקירה זו לא בוצע בישראל סקר אפידמיולוגי נרחב על קבוצת הגיל הצעירה (מתבגרים ובוגרים צעירים) על מנת להתחקות אחרי שיעורי התסמונת המטבולית. עם זאת, ממספר מאמרים שפורסמו לאחרונה עולה כי בקבוצות ספציפיות באוכלוסיה, כגון ילדים הסובלים מהשמנת יתר32 או גברים ערבים בעלי עודף משקל (BMI> 27 ק"ג/מ2)33, שיעור התסמונת המטבולית דומה ברובו למדווח בעולם המערבי ואולי אף גבוה יותר בחלק מהמקרים. הזדמנות טובה להערכת גורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים ומאפייני התסמונת המטבולית בקרב האוכלוסיה הישראלית ניתן למצוא בנתוני חיל הרפואה של צה"ל, המבצע בדיקות תקופתיות עתיות לאוכלוסיית משרתי הקבע ובהן נבדקים פרמטרים רבים. בשנים האחרונות הצטברו במאגרי המידע של חיל הרפואה נתונים על עשרות אלפי נבדקים ובאמצעות הפרסומים הרבים המופיעים בספרות המקצועית ממאגר נתונים זה, ניתן ללמוד רבות על שכיחות מאפייניה של התסמונת המטבולית במדינת ישראל בקרב האוכלוסיה הצעירה.

במאמרים קודמים בהם עסקנו בתיאור גורמי הסיכון לסוכרת ולמחלה קרדיווסקולרית בקרב אוכלוסיה זו (גילאי 35-20 שנה), זיהינו כי למרות השוני הרב במבנה האוכלוסיה בישראל, ברקע הגנטי שלה ובמאפייניה הדמוגרפיים, בהשוואה לנתוני קוהורטות שפורסמו בעולם על האוכלוסיה הצעירה, קיים דמיון רב בפרמטרים המטבולים והאנטרופומטרים34. טבלה מס' 3 מסכמת את ממוצע הערכים של פרמטרים שונים בין האוכלוסיה הצעירה בישראל, בהשוואה לאוכלוסיות אחרות בעולם. ניתן לראות כי בדומה לאוכלוסיות אחרות, ממוצע מסת הגוף בקרב גברים ישראלים בשנות ה-30 לחייהם הוא כבר בתוך הטווח המוגדר כעודף משקל. באופן יוצא דופן ראוי לציין את ערכי ה-HDL כולסטרול בקרב הנשים הישראליות, שנמצא גבוה במיוחד בהשוואה לאוכלוסיות אחרות.


בבואנו לחקור את שיעורי התסמונת המטבולית בקרב אוכלוסיה זו, בשימוש בקריטריונים של ה-NCEP (טבלה מס' 1), ניתן לראות כי באוכלוסיה הישראלית קיימת עלייה הדרגתית בשיעור התסמונת המטבולית בגילאים הצעירים, באופן ליניארי, הן בנשים והן בגברים. בגילאי ה-20, שיעור התסמונת הוא כ-7.4 אחוזים בקרב הגברים וכ-3.8 אחוזים בנשים. בגילאי ה-40 המוקדמים, שיעור זה מזנק לכ-25.9 אחוז בגברים ולכ-16 אחוז בקרב הנשים (גרף מס' 1).








כאשר בוחנים את המאפיינים השונים של התסמונת המטבולית על פי מין (גרף מס' 2), ניתן לראות בבירור כי למרות שיעורי השמנה דומים בקרב נשים וגברים, עיקר ההבדל בשיעורי התסמונת המטבולית נובע מכך שבקרב גברים שיעור אלה שנמצאו עם ערכי לחץ דם גבוהים (מעל 130/85 מ"מ כספית) וערכי טריגליצרידים גבוהים (שווה או גבוה ל-150 מ"ג/ד"ל) היה גבוה עד כדי פי שניים מאשר בנשים. שיעור הגברים בגילאים צעירים אלה, שכבר נמצאים עם ערכי HDL נמוכים, נמצא גבוה במיוחד, כ-35 אחוז(!).

מאפייני התסמונת המטבולית בגיל צעיר - עמידות לאינסולין

רבים מצביעים על עמידות לאינסולין כעל המרכיב המרכזי בפתוגנזה של התסמונת המטבולית, כפי שבא לידי ביטוי בקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי (WHO) לאבחנת התסמונת באוכלוסיה המבוגרת (טבלה מס' 1).

יחד עם זאת, הביטוי לעמידות לאינסולין הוא שונה ככל הנראה בין אנשים שונים ותלוי ברקמות הספציפיות שבהן נצפית ירידה בפעילות הביולוגית של אינסולין. בנוסף, הצורך בקיום שיטה פשוטה ונוחה להגדרת התסמונת המטבולית, הן במסגרת מחקרים והן בשימוש קליני יומיומי, מחייב שימוש במדדים עקיפים לעמידות לאינסולין, רבים מהם אינם מדויקים דיו.

לדוגמה, שימוש בערכי סוכר בצום מעל 100 מ"ג/ד"ל כאחד מהקריטריונים לאבחנת עמידות לאינסולין מבוסס על כך שעמידות לאינסולין בכבד, הגורמת לפגיעה ביכולת הכבד לדכא את תהליך יצירת הגלוקוז (גלוקוניאוגנזה), תתבטא ברוב המקרים בערכי סוכר גבוהים בצום. לעומת זאת, ייתכנו מצבים רבים שבהם קיימת עמידות לאינסולין שאינה באה לידי ביטוי בעלייה ברמות הגלוקוז בצום. אחת הדוגמאות לכך היא שחרור מוגבר של חומצות שומן חופשיות (de novo lipogenesis) מהכבד בעקבות עמידות לאינסולין, שגורם לפגיעה בתגובתיות לאינסולין ברקמת השריר35.

הקשר בין עמידות לאינסולין בגיל הצעיר להתפתחות מואצת של תחלואה קרדיווסקולרית הוכח כבר בילדים, בהם נצפה כי רמות אינסולין גבוהות בגילאי שש עד תשע שנים מהווה גורם סיכון לעלייה בלחצי הדם בגיל ההתבגרות36. במחקר אחר נמצא כי רמות אינסולין גבוהות בילדות ובגיל ההתבגרות מנבאות צבירה מהירה של גורמי סיכון קרדיווסקולריים בקרב בוגרים צעירים
(בשנות ה-20 וה-30 לחייהם)37. חשוב לזכור כי בגיל ההתבגרות קיים מצב פיזיולוגי של עמידות לאינסולין38,39.

מבחני CLAMP איאוגליצמים (הדרך הרגישה ביותר לאבחנה של עמידות לאינסולין) הדגימו כי ירידה ברגישות לאינסולין נצפית כבר בתחילת תהליך ההתבגרות, תהליך הפיך המסתיים עם סיום שלב זה39. אחת הסיבות המוצעות לכך היא שינוי בפרופיל ההורמונלי בגילאים אלה ועלייה ניכרת ברמות הורמון הגדילה, IGF-1, והורמוני המין, אשר ידועים כבעלי אפקטים נוגדים לפעילות האינסולין (Counter regulatory effects)40.

לא ברור האם התפתחות של התסמונת המטבולית, המבטאת עמידות לאינסולין חמורה יותר מזו הנצפית בתהליך הפיזיולוגי של ההתבגרות, נובעת מהפרשה גבוהה יותר של הורמונים המאפיינים את תהליך ההתבגרות, או עקב תהליכים אחרים, כפי שתואר באוכלוסיה המבוגרת יותר, שאינם כוללים בהכרח רמות גבוהות של הורמונים הנוגדים את פעילות האינסולין.

כיון ששימוש בערכי הסוכר בצום הוא קריטריון מקובל לצורך אבחנה של תסמונת מטבולית וללא ספק הנוח והזמין ביותר לשימוש בעבודה הקלינית, חשוב לזכור כי ייתכן שעבור קבוצת הגיל הצעירה (דוגמת אנשים בגילאי 30-20 שנה), ניתן להדגים עלייה בסיכון לסוכרת ובגורמי סיכון קרדיווסקולריים כבר בערכי סוכר נמוכים מ-100 מ"ג/ד"ל, המשמש כיום כערך הסף להגדרת רמות סוכר מופרעות בצום34. במחקר גדול מנתוני חיל הרפואה בישראל, נמצא כי עבור קבוצת הגיל הצעירה, ערכי סוכר הגבוהים מ-90-85 מ"ג/ד"ל, בעיקר בקרב גברים בעלי עודף משקל והשמנה, מנבאים סיכון מוגבר להתפתחות סוכרת מסוג 2. ייתכן שבגילאים אלה ערכי סוכר הקרובים לגבול העליון של הגדרת הנורמוגליקמיה כבר משקפים מידה מסוימת של עמידות לאינסולין ברמת הכבד34.

השמנה

השמנה נמצאת באסוציאציה חזקה עם עמידות לאינסולין, התפתחות עתידית של סוכרת ושל תחלואה קרדיווסקולרית41,42. בדומה לתצפיות באוכלוסיה הבוגרת, ירידה במשקל בקרב מתבגרים נמצאה כמשפרת את התגובתיות לאינסולין43. למרות ששיעורי ההשמנה בקרב ילדים ובני נוער עלו מאוד בשנים האחרונות ובארצות הברית דווח כי יותר מ-20 אחוז מהילדים והמתבגרים סובלים מעודף משקל44, טרם פורסמו עבודות המצביעות על ירידה בהתפתחות סוכרת ואירועים קרדיווסקולרים בעקבות התערבות לירידה במשקל בגיל הצעיר. חשוב לציין כי השמנה בקרב בני נוער וילדים מהווה את גורם הסיכון החזק ביותר להשמנה בגיל המבוגר45 וייתכן כי מרבית הסיכון העודף להתפתחות סוכרת ומחלות לב מתווך דרך ההשמנה בגיל המבוגר יותר. עם זאת, הן בקרב ילדים ומתבגרים והן בקרב בוגרים בקבוצות הגיל הצעירות (30-20 שנה) טרם נמצא כי התערבות להורדת משקל מונעת את התפתחותן של מחלות אלו.

נתונים תומכים לכך ניתן למצוא בשני מחקרי מעקב תצפיתיים בקרב משרתי הקבע בחיל הרפואה הישראלי אשר הדגימו כי גברים בגילאי ה-20 אשר ירדו במשקלם במהלך שנות המעקב שיפרו משמעותית את פרופיל ההפרעות המטבוליות הנלוות להשמנה (פרמטרים שונים של התסמונת המטבולית) והורידו משמעותית את הסיכון שלהם לפתח סוכרת מסוג 2 כחמש עד עשר שנים מאוחר יותר, ובמידה פחותה יותר גם את הסיכון לפתח היצרות קורונרית משמעותית46,47.

מנתונים רבים שהצטברו בשנים האחרונות עולה כי למרות שמסת הגוף
(BMI - Body Mass Index) נמצאת בקורלציה חזקה לתסמונת המטבולית ולהתפתחות סוכרת ומחלת לב בגיל הצעיר, המדד האנטרופומטרי של היקף המותניים, המעריך באופן טוב יותר את ההשמנה המרכזית (או הבטנית/ ויסצרלית), נמצא כמנבא טוב יותר לגורמי הסיכון הקרדיו-מטבוליים48,49.

השומן הויסצרלי, הממוקם בעיקר באומטום וסביב איברי הבטן, הוכח בשיטות דימות מתקדמות (כגון MRI) כיעיל יותר מ-BMI או יחס מותן-ירך, במיוחד בהערכת הסיכון הקרדיווסקולרי50,51. בדומה לערכי ה-BMI, גם בערכי היקף המותניים קיים קושי בקביעת סטנדרטים אחידים לאבחנה ברחבי העולם עקב רמות שונות של סיכון עבור אותו היקף המותניים בקרב קבוצות אתניות שונות, ולכן הציעה ה-IDF ערכים עבור קבוצות אתניות שונות לצורך אבחנה של התסמונת המטבולית.

בישראל, מקובל להשתמש בערכי היקף המתניים הנקובים עבור האוכלוסיה הלבנה (Caucasian). חשוב לציין שהקשר בין השמנה וסמני דלקת כגון C-reactive protein) CRP) הודגם גם בצעירים52 ומהווה ככל הנראה חוליה מקשרת חשובה המסבירה את השכיחות המוגברת של אטרוסקלרוזיס מואץ בקרב צעירים הסובלים מהשמנה כמפורט מטה.

דלקת ועקה חמצונית מוגברת

בניגוד למידע רב הקיים על מבוגרים הסובלים מהשמנה ומהתסמונת המטבולית לגבי הקשר ההדוק הקיים במצבים אלה עם מדדי דלקת כגון CRP, IL-6 ו-TNFα53 וכן על היותם של פקטורים אלה גורמי סיכון חשובים להתפתחות טרשת עורקים; הקשר בין השמנה, דלקת ותחלואה עתידית בקבוצות הגיל הצעירות יותר חסר ברובו. במספר מחקרים נמצא בכל זאת כי כבר באוכלוסיית הילדים ניתן למצוא רמות גבוהות של CRP באסוציאציה עם השמנה, רמות אינסולין גבוהות, דיסליפידמיה וערכים גבוהים של לחץ דם30. לגבי הקשר בין התסמונת המטבולית ועלייה במדדים של סטרס חמצוני, קיימות מספר עדויות הקושרות עקה חמצונית עם פרמטרים שונים של התסמונת המטבולית בקרב מתבגרים ובוגרים צעירים28,54. באחד המחקרים שבו בדקו 295 מתבגרים, נמצא כי עקה חמצונית מוגברת היא בקורלציה חזקה למידת ההשמנה והעמידות לאינסולין28. גם בקרב ילדים צעירים יותר בעלי עודף משקל נמצאה עדות כי בנוכחות של התסמונת המטבולית נצפו ערכים גבוהים יותר של 8-איזופרוסטאן (סמן לעקה חמצונית סיסטמית)55. למרות העדויות הקיימות, דרוש עוד מידע רב לגבי התפקיד של תהליכים דלקתיים ועקה חמצונית בהתפתחות מואצת של תחלואה בצעירים הלוקים בתסמונת המטבולית. חשוב לציין כי נכון לעכשיו לא דווח על כל התערבות, תזונתית או תרופתית, למניעת תהליכים אלה אשר הדגימה שיפור בפרמטרים המטבוליים או בשיעורי התחלואה העתידית הנלווים לתסמונת המטבולית.

יתר לחץ דם

יתר לחץ דם היא אחת מההפרעות הנפוצות ביותר הנלוות להשמנה ולעמידות לאינסולין56. עלייה בטונוס הסימפטטי הוכחה כבר בקרב בני נוער הלוקים בהשמנה57 ונמצא כי, ככל הנראה, גם לאינסולין וגם ללפטין יש קשר ישיר להפעלת מערכת העצבים הסימפטטית58. אינסולין גם נמצא כגורם באופן ישיר לאגירת נתרן בכליה59 ולגדילה של שריר חלק במערכת הווסקולרית60 ובדרך זו תורם במנגנונים נוספים להתפתחות יתר לחץ דם.

במחקר גדול שנערך בפינלנד על מתבגרים ומבוגרים צעירים (אפיון האוכלוסיה מפורט בטבלה מס' 3) נמצא כי רמות אינסולין בצום ניבאו את רמות לחץ הדם שהתפתחו כשש שנים מאוחר יותר36, עובדה המכוונת לכך שככל הנראה השמנה ועמידות לאינסולין הן מהתופעות הראשוניות המופיעות בתסמונת המטבולית ואילו עלייה בערכי לחץ הדם מתפתחת מאוחר יותר.

במספר מחקרי מעקב נמצא כי רמות לחץ דם גבוהות בקרב ילדים ונערים מהוות גורם סיכון חזק להתפתחות התסמונת המטבולית במבוגרים יותר61. גם במחקרים שבוצעו בקרב האוכלוסיה בישראל נמצא כי עלייה בערכי לחץ הדם בקרב נערים, כבר בתוך הטווח התקין של ערכי לחץ הדם (ערכים הקטנים מ-130/85 ממ"כ ואף בטווח ערכים נמוך יותר) עולה הסיכון להתפתחות יתר לחץ דם מוקדם (בגילאי ה-30)62. בעבודה נוספת באוכלוסיה זו, שטרם פורסמה, נמצא גם שיעור גבוה במיוחד של התפתחות תסמונת מטבולית עד כדי 30 אחוז בקרב מבוגרים צעירים שערכי לחץ הדם שלהם היו גבוהים מ-120/80 ממ"כ בהיותם בני נוער.

הפרעות בשומני הדם ובכולסטרול

בדומה לתסמונת המטבולית בגיל המבוגר, גם בקרב צעירים ואפילו בקרב ילדים, נמצא כי השמנה מלווה בשכיחות גבוהה ביותר בעלייה ברמות הטריגליצרידים וירידה ברמות ה-HDL כולסטרול63,64, הפרעה שכיחה מאוד בקרב אנשים עם עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג 2. נתונים שהתקבלו מה-Bogalusa Heart Study הדגימו בנוסף גם עלייה בסך רמות הכולסטרול וברמות LDL כולסטרול65. בקרב אנשים הלוקים בהשמנה מרכזית ובתסמונת המטבולית נמצא שיעור גבוה יותר גם של אפוליפופרוטאין CIII, המהווה סמן לליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים וגורם ככל הנראה לעיכוב בפינויים מהפלזמה66. במקביל לחלקיקים אלה, כבר בקרב ילדים הסובלים מהשמנה נמצא שיעור גבוה במיוחד גם של חלקיקי LDL קטנים ודחוסים67,68. פרופיל שומנים זה הוא אטרוגני במיוחד ומסביר, לפחות בחלקו, את תהליך הטרשת המואצת המופיעה בגילאים אלה ואשר באה לידי ביטוי קליני באירועים קורונרים מוקדמים.

מהמידע הקיים לגבי האוכלוסיה בישראל, ניתן לראות כי קיים הבדל ניכר בשכיחות הדיסליפידמיה בין גברים לנשים בגילאים הצעירים, כאשר שכיחות רמות גבוהות של טריגליצדירים ורמות נמוכות של HDL בקרב גברים גבוהה פי שניים בהשוואה לשכיחות הנצפית בנשים (גרף 2).

במחקרים שערכנו נמצא כי בקבוצת הגיל הצעירה רמות הטרגליצרידים קשורות בקשר חזק עם אורח החיים של הנבדק כגון הרגלי האכילה, מידת העישון ודרגת הפעילות הגופנית וכי רמות גבוהות של טריגליצרידים מהוות גורם סיכון חזק ובלתי תלוי בגורמי הסיכון האחרים להתפתחות תחלואה קורונרית וסוכרת מסוג 46,472. חשוב לציין כי שינוי ברמות הטריגליצרידים לאורך השנים, המלווה בשינוי באורח החיים, מספקות מדד מהימן על שינוי בסיכון להתפתחות מחלות אלו. גברים צעירים בשנות ה-20 לחייהם, ששינו את אורח חייהם, החלו לעסוק בפעילות גופנית וירדו במשקלם, הדגימו ירידה ניכרת בסיכון להתפתחות סוכרת מסוג 462 ובמידה פחותה גם את הסיכון לפתח אירועים קורונריים47.


מחלות נוספות המופיעות בצעירים עם תסמונת מטבולית

הפרעה שכיחה המופיעה בשיעור גבוה בקרב נשים צעירות הסובלות בעלייה במסת השומן הויסצרלי (התוך בטני) ומהתסמונת המטבולית היא היפראנדרוגניות69. במצבים אלה, עד כדי 50 אחוז מרמות הטסטוסטרון בסירקולציה מקורם מהפיכתם של אנדרוגנים חלשים המיוצרים באדרנל ובשחלה לטסטוסטרון ברקמת השומן. קיים קשר הדוק בין רמת טסטוסטרון גבוהה, במיוחד בקרב נשים, לבין עמידות לאינסולין, למרות שטרם הוכח קשר סיבה-תוצאה בין השתיים. האסוציאציה החזקה בין עמידות לאינסולין ורמות טסטוסטרון גבוהות מסבירה את השכיחות הגבוהה במיוחד של תסמונת מטבולית בקרב נשים צעירות הסובלות מתסמונת השחלות הפוליציסטיות70.

מחלה נוספת המופיעה בשכיחות גבוהה בקרב צעירים עם השמנה מרכזית ותסמונת מטבולית היא מחלת הכבד השומני שלא עקב אלכוהוליזם (NAFLD)71. הקשר בין הפרעה זו והתסמונת המטבולית במבוגרים ידוע שנים רבות, אבל לאחרונה נמצאו שיעורים גבוהים של NAFLD גם בקרב צעירים וילדים. במחקר שפורסם לאחרונה ובדק נוכחות כבד שומני בנתיחות שלאחר המוות נמצא כי NAFLD הגיע לשיעור של כ-38 אחוז בקרב ילדים שסבלו מהשמנת יתר72. הפרעה זו, שנובעת מקליטה מוגברת בכבד של חומצות שומן חופשיות המשוחררות מתאי השומן העמידים לאינסולין, גורמת להיווצרות מצבורי שומן בתוך רקמת הכבד ולהתפתחות "hepatic steatosis" אשר בהמשך יכול להתקדם עד להתפתחות צירהוזיס73.

טיפול

נכון להיום, לא קיים טיפול ספציפי לתסמונת המטבולית או למצבור גורמי הסיכון הנכללים בה בקרב מתבגרים או בוגרים צעירים, למעט ירידה במשקל והגברת הפעילות הגופנית. מובן שכאשר קיימת אבחנה ברורה של דיסליפידמיה, יתר לחץ דם או סוכרת מסוג 2, המתפתחים בשכיחות גבוהה באוכלוסיה זו, יש לטפל בכל הפרעה על פי הקווים המנחים המקובלים. חשוב לזכור שירידה במשקל ושינוי אורח החיים נמצאו כטיפול היעיל ביותר עד כה, למרות שיעורי התמדה מאכזבים.

עם זאת, גם ירידה במשקל של כעשרה אחוזים ממסת הגוף משפרת סבילות לגלוקוז ומורידה את מידת העמידות לאינסולין ואת ערכי לחץ הדם כבר בתוך שלושה חודשים והשפעתה החיובית נותרת גם כשנה לאחר ההתערבות74. בילדים ובמבוגרים צעירים נמצא גם כי פעילות גופנית משפרת את הרגישות לאינסולין ואת תפקוד האנדותל מעבר להשפעתה על ערכי הסוכר ורמות לחץ הדם75,76.

במחקרים קטנים יותר הוכח כי טיפול במטפורמין נמצא יעיל במתבגרים עם סוכרת מסוג 2 להורדת המשקל ולשיפור איזון ערכי הסוכר77,78. טרם בוצעו מחקרים שבהם נוסה טיפול במטפורמין או בתרופות אנטי היפרגליקמיות אחרות בקרב מתבגרים או צעירים הנמצאים בסיכון להתפתחות סוכרת (כגון אלה הסובלים מהתסמונת המטבולית) עוד טרם התפתחותה.

לסיכום, ללא קשר לשיטת האבחנה או לקריטריונים הנבחרים לאפיין את התסמונת המטבולית בקרב מתבגרים וצעירים, במרכזה של האבחנה בצעירים נמצאת ההשמנה המרכזית והעמידות לאינסולין הנלווית אליה. יחד עם זאת חשוב לזכור כי למרות שמרבית הלוקים בתסמונת המטבולית סובלים מהשמנה מרכזית, הרי שאנשים רבים בעלי עודף משקל בגילאים אלה לא מציגים את מגוון ההפרעות הנלוות לתסמונת. לאור הקושי הרב ליישם תכניות לירידה במשקל ולשינוי אורח החיים, חשוב למצוא כלים לאיתורן של קבוצות האנשים אשר נמצאים בסיכון גבוה במיוחד להתפתחות סוכרת ומחלת לב על מנת להשיג יעילות מקסימלית.

דרושים מחקרי מעקב נוספים אחרי צעירים עם צבר גורמי הסיכון המאפיין את התסמונת המטבולית לצורך הבנת ההיסטוריה הטבעית של הפרעות אלו ועל מנת לאתר גורמי סיכון אשר משפיעים שונה על אוכלוסיית הגיל הצעירה בהשוואה לאוכלוסיה המבוגרת, הנחקרת יותר (דוגמת הסיכון הרב שיש לרמות טריגליצרידים גבוהות דווקא בגיל הצעיר) וכן לאיתור גורמי סיכון חדשים המאפיינים את אוכלוסיית הגיל הצעירה.

לגבי שיטת האבחנה של התסמונת המטבולית באוכלוסיה הצעירה, למרות הצורך הברור באחידות למטרות מחקר, הרי שבחיי היומיום ובאינטרקציה בין הרופא למטופל הצעיר, חשוב יותר, לעניות דעתי, לזכור את הקונספט של צבר גורמי הסיכון מאשר את ערכי הסף המדויקים עבור גיל, מין או קבוצה אתנית. ברוב המקרים, ערכים אלה המוצעים תכופות בספרות המקצועית (טבלה 2) תקפים לאוכלוסיית המחקר שנבדקה בלבד ולא בהכרח לאוכלוסיה שאותה אנו פוגשים בעבודה הקלינית. עם זאת, עליינו להתייחס לצעיר הסובל מהשמנת יתר, גם אם סיבת פנייתו לרופא אינה קשורה למשקלו, כאל מי שטומן בחובו צבר גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים וכמי שתרומתנו המכרעת ביותר לבריאותו תושג בהערכת גורמי סיכון אלה, בהסבת תשומת ליבו של המטופל לצורך בירידה במשקל ולשיפור אורח חייו ובמידת הצורך בטיפול תרופתי להורדת סך הסיכון.

ד"ר אמיר תירוש, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי ע"ש ח. שיבא, תל השומר