מוקד מרכזי בעבודה הטיפולית בבריאות הנפש בכלל ובטיפול בקטינים בפרט הוא הטיפול והמניעה של אובדנות. חרדה ודיכאון בקטינים מהווים הפרעות מרכזיות הקשורות לאובדנות. לאור מיעוט יחסי של תופעות לוואי ועדויות לתועלת בקטינים, התרחב השימוש בתכשירים אנטי דכאוניים מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין (Serotonin Specific Reuptake Inhibitors) SSRI’s
בקטינים5-1. נתונים על עלייה במחשבות אובדניות במטופלים בזרוע הפעילה של מחקרי אינבו כפולי סמויות, בהשוואה לזרוע האינבו, גרמו ב-2003 לרשויות הבריאות ברחבי העולם להוציא אזהרה לגבי השימוש בתכשירים אלה בקטינים, אזהרה שהורחבה בהמשך גם למבוגרים צעירים7-6. מאידך, יש עדויות לכך שצמצום השימוש בתכשירים אלה בקטינים קשור לעלייה באובדנות8. בסקירה זו ננסה לבחון את העדויות הקיימות למנגנונים שונים שהוצעו להשפעה תלויית גיל של תכשירים ממשפחת ה-SSRI’s ונתייחס להמלצות הטיפוליות העכשוויות.
בעשורים האחרונים אנו מודעים לשכיחות הגבוהה של מחלת הדיכאון בקטינים. במתבגרים השכיחות היא חמישה עד שמונה אחוזים. הדיכאון בקבוצת גיל זו גורם לתחלואה קשה ולתמותה. מחקרי אורך מדגימים ש-25-20 אחוז מהמתבגרים הלוקים בדיכאון יפתחו הפרעה של שימוש לרעה בסמים, וחמישה עד עשרה אחוזים יתאבדו במהלך 15 השנים מאז האירוע הראשון9.
התוצאות של טיפול בתרופות ממשפחת האנטי-דכאוניים הטריציקליים הן מאכזבות. ממטה-אנליזה שנעשתה ב-2003 עולה שתרופות אלו אינן יעילות בילדים, במתבגרים האפקט הוא גבולי ויש ספק לגבי משמעותו הקלינית10. בניגוד לכך, התוצאות של טיפול בתרופות ממשפחת ה-SSRI’s תומכות בתועלת שבטיפול הן בילדים והן במתבגרים5-1. ראוי לציין שהתועלת היא יותר מובהקת במחקרים הבודקים יעילות בהפרעות חרדה מאשר במחקרים הבודקים יעילות בדיכאון. כך, במטה-אנליזה מ-2008 עולה שמספר המטופלים בגילאים 18-12 שנים שיפיקו תועלת סגולית מטיפול בתרופה מול באינבו
(number needed to treat) NNT הוא 10 עבור הטיפול בדיכאון, 6 עבור הטיפול בהפרעה כפייתית טורדנית ו-3 עבור הפרעות חרדה אחרות11. מעניין להתייחס לכך שמרכיב מרכזי בהבדלי התועלת הוא תגובה גבוהה יותר לאינבו במחקרים על דיכאון. כמה מהחוקרים קושרים זאת לגיוס של מטופלים פחות קשים למחקרי הדיכאון11. כאשר לוקחים את הנתונים של המטופלים הקשים יותר, ההבדלים מתחדדים עוד יותר. ההמלצות מתייחסות ספציפית ל-Fluoxetine-פרוזאק שלגביו העדויות הן המבוססות ביותר ומשוחזרות על ידי חוקרים שונים7-6.
ראוי לציין שטיפולים פסיכותראפויטים, בעיקר קוגניטיביים-התנהגותיים,
(cognitive behavioral therapy) CBT, מראים תועלת משמעותית בטיפול בדיכאון בקטינים, בעיקר ברמות חומרה קלה-בינונית12. מחקרים עדכניים מכוונים לכך שמידת התועלת היא נמוכה יותר ממה שהסתמן ממחקרים יותר ותיקים, הבדלים ששייכים, ככל הנראה, לשינויים במתודולוגיית המחקר והסקירה12. המחקרים המרכזיים בתחום, הן מחקר ה-TADS (טיפול ראשון בדיכאון במתבגרים)5 והן מחקר ה-TORDIA (מתבגרים בדיכאון לאחר כישלון של טיפול תרופתי ראשון)13, כללו מאות מתבגרים כל אחד וממצאיהם תומכים ביעילות מוגברת של טיפול משולב ב-SSRI’s וב-CBT על פני כל אחת מהגישות הטיפוליות בנפרד.
ממצאי המטה-אנליזות של רשויות הפיקוח7-6, שבהמשך שוחזרו במטה-אנליזות נוספות20-14, הצביעו על כך שבהשוואה בין הזרוע הפעילה לזרוע האינבו של המחקרים כפולי הסמויות, ב-SSRI’s בקטינים יש עלייה במחשבות אובדניות משני אחוזים לארבעה אחוזים. למרות שלא היה שום דיווח על מקרה של התאבדות, הבדל זה הוא משמעותי. כתוצאה מכך הוצאה אזהרה חמורה לגבי השימוש במעכבי ספיגה מחדש של סרוטנין בקטינים (black box warning)7-6. אזהרה זו גררה שינוי בשימוש בתכשירים מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין. מ-2003 חלה ירידה משמעותית במתן תכשירים אלה, בפרט לקטינים. אבל, מופיעות עדויות לכך ששינוי זה גרר דווקא עלייה בשכיחות של התאבדויות בקטינים. כך, גיבונס ועמיתיו ב-2007 מראים שאחרי עלייה מתמדת בשכיחות התאבדויות בקטינים על פני רוב המאה ה-20; בהמשך מסוף שנות ה-80 של המאה הקודמת ועד 2003, חלה ירידה בשכיחות של התאבדויות בקטינים, ואילו מגמה זו התהפכה ב-2005-2003. שינוי אחרון זה מצוי במתאם עם צמצום השימוש בתכשירים מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין8.
להערכתנו, חיוני להבין את המנגנונים האפשריים של עלייה במחשבות אובדניות תחת טיפול במעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין כדי לקדם את הזהירות בטיפול מבלי למנוע טיפול מקטינים שזקוקים לו.
המנגנונים האפשריים לעלייה במחשבות אובדניות בטיפול באנטי-דכאונייםמעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין בקטינים הם:
הסבר השינוי בכוחות - העמדה הקלינית המקובלת מתייחסת לתקופה שלקראת היציאה מדיכאון, כלומר התקופה של תחילת טיפול אנטי-דכאוני יעיל כתקופה מסוכנת מבחינת אובדנות. הסבר מקובל לסיכון זה הוא שהשינוי בכוחות וביזימה של המטופל מקדים את השיפור בחשיבה ובתכנים הדכאוניים. כך השילוב של "כוחות בריאים" עם "תכנים ותחושות של דיכאון" מעלה את הסיכון לאובדנות. למרות שאין סימוכין ברורים להסבר זה, הוא מועלה בספרות כהסבר לחשיבה אובדנית המושרית על ידי מעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין. חשוב לזכור שהסבר זה מתאים לדיכאון הפסיבי הברדיקנטי שפחות אופייני ושכיח במתבגרים21.
הסבר אי השקט ועלייה בתוקפנות - בין תופעות הלוואי של מעכבי הספיגה מחדש של סרוטונין, מדווח על עלייה באי שקט, אגיטציה, עצבנות וחרדה21. טרינדד ועמיתיה פרסמו ב-1997 מטה-אנליזה שהשוותה את תופעות הלוואי של האנטי-דכאוניים הטריציקלים לאלה של ה-SSRI’s והדגימה שלגבי מרבית התכשירים, השכיחות של תופעות אלו גבוהה יותר ב-22SSRI’s. סביב תופעות אלו יש המדווחים על תסמונת האקטיבציה, או על תמונה של אקטיזיה. ניסיון לקשור בין SSRI’s לבין "רעלת התנהגותית" ותוקפנות שימש במערכת המשפטית בעיקר בארצות הברית כהסבר לאלימות ולמקרי רצח21. מחקרם של פאזל וחבריו23 מ-2007 ניסה לבדוק תיקוף של עמדה זו באופן מקורי. היות שבשבדיה קיים דיווח ורישום מסודר מאוד של מקרי התאבדות ובכל מקרה של אובדנות נבדקים רמות של סמים ותרופות בדם, התאפשר להם להשוות באופן מהימן בין מקרי התאבדות שבהם נמצאו SSRI’s בדם הנפטר לבין מקרי התאבדות שבהם לא נמצאו SSRI’s בדם הנפטר (ללא נוגד דיכאון בדם הנפטר, נוגד דיכאון אחר בדם הנפטר). הם השוו התאבדות אלימה וכזו שאינה אלימה מתוך כלל מקרי ההתאבדות בשבדיה בין השנים 2004-1992. באוכלוסיה זו, בתוך קבוצת הגיל 24-15 שנים נמצאו יותר מ-1,000 מקרי התאבדות. בקבוצת שבהן נמצא SSRI’s בדם היו משמעותית פחות מקרי מוות אלים מאשר באלו שלא טופלו. כך ממצאיהם לא תמכו בהשערה שמעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין מעלים תוקפנות ואלימות ובמנגנון זה עולות מחשבות אובדניות.
חשוב לציין בהקשר זה את עבודותיו של קוקרו24 עם אנשים הסובלים מהפרעה מתפרצת לסירוגין, intermittent explosive disorder. הוא מראה שטיפול בפלוקסטין מוריד תוקפנות במטופליו. יותר מכך, הוא הדגים לאחרונה קשר אצל מטופליו בין היסטוריה של אובדנות ובין תפקודים סרוטונינרגיים מרכזיים כפי שמבוטאים על ידי שחרור פרולקטין בתגובה לפנפלורמין25. במטה-אנליזה שנתמכה על ידי תעשיית איליי-לילי (יצרנית פרוזאק) מ-2007, נבדקו עבודות עם אינבו לגבי פלוקסטין ולא נמצאה תמיכה לעלייה בתוקפנות בקבוצה שטופלה בפרוזאק. מתקבל הרושם שכדי לבסס שינוי התנהגותי זה כהסבר לעלייה במחשבות האובדניות, יש צורך לאפיין טוב יותר אותה אוכלוסיה שלגביה הוא רלבנטי26.
היפוך למצב מאני או היפומאני המושרה על ידי מעכבי הספיגה מחדש של סרוטונין - קיימות עדויות לכך שדיכאון ביפולרי ומצבים מעורבים, בפרט בקטינים, הם מצבים מורכבים יותר טיפולית ועם סיכון למחשבות אובדניות עוד יותר מדיכאון חד קוטבי. ההסתמנות הברורה הראשונה של מחלה ביפולרית היא במקרים רבים גל דכאוני. כך בקטינים שבהם ההיסטוריה של המחלה קצרה יותר יש ייצוג יתר למטופלים ביפולריים לעומת אוכלוסיית מבוגרים27. ביסדו ב-282009 מראה במעקב של עשור אחר על 3,000 מטופלים שבתחילה מאובחנים כסובלים מדיכאון חד קוטבי, מעבר להפרעה דו קוטבית ביותר משלושה אחוזים מהמטופלים בכלל ובקטינים השכיחות של שינוי זה במהלך היא כמעט פי שלושה. מרטין ב-292004 בדק את שכיחות מעבר למאניה או היפומאניה בחלוקה לקבוצות גיל ולחשיפה או העדר חשיפה לתרופות אנטי דכאוניות על בסיס נתוני ביטוח בריאות של שבעה מיליון אמריקאים. ממצאיו תומכים בכך שהשילוב של גיל צעיר (קטינים ובפרט קבוצת הגיל של עד גיל 14) וחשיפה לאנטי דכאוניים מעלה באופן משמעותי את הסיכון להיפוך המתואר. חשוב אמנם לזכור שלמרות שהוא מנסה לבטל בניתוח גורמים מתערבים דוגמת חומרת מחלה, סביר שהטיפול התרופתי החל במטופלים הקשים יותר, שביניהם יש יותר חולים ביפולריים. מנגנון זה להסבר הוא חשוב כי הוא מבהיר את הפער בממצאים בין קטינים למבוגרים. הרושם שעולה מהספרות הוא שיש חשיבות רבה למעקב, למודעות ולזהירות לגבי היפוך למצב מאני או היפומאני תחת טיפול אנטי דכאוני בקטינים.
הבדלים ברמות התרופה בדם - ייתכן שתנודות קיצוניות יותר ברמת התרופה בדם מהוות הסבר לעלייה במחשבות אובדניות בקטינים בהשוואה למבגרים המטופלים במעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין. הסבר זה מתבסס על כך שעיקר העלייה במחשבות אובדניות ו/או בחבלה עצמית מופיעה בשבועות הראשונים לטיפול, כאשר הרמה בדם עדיין לא התאזנה. זמן מחצית החיים של מעכבי הספיגה מחדש של סרוטונין הוא קצר יותר בקטינים מול מבוגרים - נתון שיכול להסביר את התנודות הבולטות יותר ברמות בדם אצל קטינים30. התרופות שהראו יעילות גדולה יותר בטיפול בקטינים הן אלו עם זמן מחצית חיים ארוך ביותר ובפרט הפלוקסטין (זמן מחצית חיים של כשבוע ושל כעשרה ימים למטבוליט הפעיל). סמית ב-302009 ערך מטה-אנליזה שמאשרת ממצאים קודמים על מתאם בין זמן מחצית חיים קצר של תכשיר לבין יתר סיכון למחשבות אובדניות. כך למרות מגבלות האינפורמציה, קיימת תמיכה למנגנון זה. אם ממצאים אלה ישוחזרו, ייתכן שתהיה הצדקה למעקב אחרי רמות בדם במהלך טיפול בעיקר של מטופלים בסיכון גבוה.
הבדלים גנטיים אישיים הניתנים לזיהוי - הפרמקוגנטיקה קושרת הבדלים גנטיים בגנים הקשורים למנגנוני ההשפעה של טיפולים תרופתיים (למשל הגן לטרנספורטר של סרוטונין) לתועלת הספציפית לאדם מאותו טיפול ולתופעות לוואי. קרוננברג ועמיתיו מבית החולים שניידר (2007)31 הראו שקטינים שטופלו בציטלופרם בשל דיכאון ו/או חרדה ונשאו את הזרוע הקצרה בפולימורפיזם לגן של טרנספורטר לסרוטונין הגיבו פחות טוב וסבלו מיותר מחשבות אובדניות מאשר קטינים שלא נשאו צורה זו. מחקר בכיוון זה עשוי לעזור לנו לזהות את המטופלים בסיכון יתר לפתח עלייה במחשבות אובדניות.
לטפל או לא לטפל
בתחום זה של טיפול תרופתי אנטי דכאוני בקטינים אנו מתמודדים עם נתונים סותרים. מחד, קיים סיכון של עלייה במחשבות אובדניות דווקא במהלך טיפול בתכשירים שמעכבים את הספיגה מחדש של סרוטונין. מאידך, מדובר בהפרעה שכיחה, מסוכנת עם תוצאות הרסניות הן לטווח הקרוב והן לטווח הרחוק. התכשירים המעכבים ספיגה מחודשת של סרוטונין, ובעיקר הפלוקסטין, מראים תועלת טיפולית. עוד יותר מכך, עולה חשש שירידה בשימוש בתכשירים אלה מעלה את השכיחות של אובדנות בקטינים11,13,20. נכון לעכשיו, אין לנו דרך טובה לחזות למי יעזור הטיפול ואצל מי עלולה להופיע החמרה אובדנית.
ברידג' ועמיתיו במטה-אנליזה מ-112007 מנסים לעזור בהחלטה על ידי כימות של נזק מול תועלת. בדומה לנתון לגבי מספר המטופלים שנטפל בהם כדי לקבל ערך סגולי מהתרופה בהשוואה לאינבו (NNT), הם חישבו את מספר המטופלים שיטופלו על ידינו עד אותו מטופל שבו ניתקל בחשיבה אובדנית או מחווה אובדנית שהן פועל יוצא של הטיפול: (number needed to harm) NNH. לגבי דיכאון, הם מגיעים בחישובם ל-112 (מול 10 שהיה מספר המטופלים שיטופלו כדי לקבל תועלת סגולית מהטיפול, NNT). לגבי הפרעה כפייתית, הם מגיעים ל-200 (מול NNT של 6) ולגבי חרדה אחרת, 143 (מול NTT של 3). הסתכלות זו אמנם עוזרת לנו ומחזקת את הרושם שהיות שהסיכוי של טיפול עולה בערך בסדר גודל על הסיכון בו, ההתערבות היא כדאית מאוד. מאידך, חשוב שנזכור לסייג את המשמעות של הסתכלות זו כי כמו שהתועלות האפשריות של הטיפול אינן מיוצגות כולן בשאלון קצר ובטווח שבו משתמשים במטה-אנליזה, גם הנזקים האפשריים של הטיפול אינם מיוצגים במלואם דרך החישוב המתואר.
בהדרגה, יותר מחקרים מנסים לעזור בזיהוי גורמי סיכון לפגיעות עצמיות ומחשבות אובדניות20. למרות שיש גורמים המוזכרים בהקשר של חשיבה אובדנית אך לא אובדנות מלאה, או גורמים שאופיינים יותר לחבלות עצמיות, נראה שכדי להצליח לטפל תרופתית חשוב להזכיר את גורמי הסיכון הראשיים ביניהם. גורמים המנבאים סיכון לאובדנות ופגיעה עצמית הם: חומרת הדיכאון, חומרת המחשבות האובדניות, נסיונות קודמים, יחסים משבריים במשפחה, שימוש לרעה בסמים ובאלכוהול, תחלואה נוספת, זמינות של אמצעים (בפרט להתאבדות מלאה), גיל (יותר מבוגרים) מגדר (בבנים יותר סיכון להשלמת אובדנות).
ברנט ועמיתיו במחקר ה-20TORDIA מדווחים על ממצא מקרי בעל משמעות קלינית. בתחילת מחקרם, איסוף הנתונים לגבי פגיעות עצמיות ואובדנות היה על בסיס של דיווח המטופל. בחציו השני של המחקר, הדיווח היה מובנה על בסיס שאלונים. בחלק השני, הדיווח על מחשבות אובדניות עלה ל-20.8 מול 8.8 אחוזים בחלק הראשון (הבדל משמעותי) והדיווח על פגיעות עצמיות עלה ל-17.6 אחוז מול 2.2 אחוזים בחלק הראשון (שוב משמעותי).
ההמלצות המקובלות כיום20,32 מתייחסות לבירור ולאבחון קפדני של דיכאון בקטינים ושל תחלואה נלווית. יש חשיבות להסבר לקטין ולהוריו לגבי ההפרעה ואפשרויות הטיפול, בעיקר טיפול תרופתי מול טיפול פסיכותרפויטי קוגניטיבי-התנהגותי.
במידה שההחלטה לטיפול ראשוני היא לטפל תרופתית, יש לבחור בפלוקסטין, לאור העדויות הברורות יותר לגביו וזמן מחצית החיים הארוך יותר שלו. יש צורך במעקב שבועי בארבעת השבועות הראשונים לטיפול ובמעקב דו שבועי בארבעת השבועות שלאחר מכן, עם תשאול ובירור מוקפד לגבי מצב נפשי (כולל חשש ממאניה או היפומאניה), אובדנות ופגיעות עצמיות.
לסיכום, הטיפול התרופתי במעכבי ספיגה מחדש של סרוטונין בקטינים הוא יעיל, אך מעלה סיכון נמוך בהרבה לעלייה במחשבות אובדניות. ייתכן שסיכון זה נובע מהשיפור עצמו, מעלייה באי שקט בחלק מהמטופלים, במעבר למצב היפומאני או מאני בחלקם או מגורמים הקשורים לזמן מחצית חיים ולפרמקוגנטיקה ספציפית של המטופל. הידע העכשווי תומך באבחון מוקפד, חינוך הקטין והוריו, ובמידת האפשר שילוב של טיפול בגישה קוגניטיבית-התנהגותית (או גישה אחרת מבוססת מחקר) עם טיפול תרופתי, תוך מעקב אקטיבי זהיר ותכוף.
ד"ר יובל בלוך, מנהל מרפאת ילדים ונוער, המרכז לבריאות הנפש שלוותה, הוד השרון