מחלות פסיכיאטריות הן בעלות תורשתיות גבוהה מאוד יחסית למחלות רפואיות שכיחות. התורשתיות של מרבית המחלות הפסיכיאטריות כולל סכיזופרניה, הפרעה אפקטיבית ביפולרית ואוטיזם היא בין 50 אחוז ל-95 אחוז1. למרות תורשתיותן הגבוהה והמאמצים המחקריים העצומים, טרם הצליחו לזהות את הגנים הגורמים למחלות פסיכיאטריות. הסיבה לכך נעוצה בעובדה שעד לאחרונה המדע הגנטי הצליח למצוא את המוטציות הגנטיות הגורמות לתסמונות גנטיות פשוטות, כלומר לתסמונות נדירות, הנגרמות מפגיעה בגן בודד, המורשות באופן מנדליאני, ושקיומה של המחלה איננו תלוי בגורמים סביבתיים. לעומת זאת, מרבית המחלות הרפואיות וכל המחלות הפסיכיאטריות הן מחלות בעלות תורשה מורכבת - נגרמות על ידי אינטראקציה של מספר גדול של גנים בשילוב עם גורמים סביבתיים. המדע הגנטי המולקולארי מתקשה לאתר את הגנים הגורמים למחלות מורכבות ולכן קשה מאוד לאתר את הגנים הגורמים למחלות פסיכיאטריות. אחת הדרכים לאיתור מנגנונים העומדים בבסיסן של הפרעות פסיכיאטריות או של התנהגויות פתולוגיות היא באמצעות מיפוי פנוטיפים התנהגותיים בתסמונות גנטיות נדירות שבהן הפגם הגנטי ידוע.
במאמר זה נתאר את המאפיינים של מספר תסמונות נוירוגנטיות ונדון בהשלכות הידע הרב שהצטבר במחקר תסמונות אלו על הגורמים למחלות פסיכיאטריות והטיפול בהן. לפני שניגש לדיון, מספר הגדרות חשובות בנושא:
תסמונת נוירוגנטית - תסמונת נוירוגנטית היא תסמונת הנגרמת כתוצאה מפגיעה גנטית כלשהי, לרוב מנדליאנית, הפוגעת בתפקוד המוח. תסמונות נוירוגנטיות מתבטאות בלקויות קוגניטיביות ובפיגור שכלי, בהתנהגויות פתולוגיות ובשכיחות גבוהה של הפרעות פסיכיאטריות.
"פנוטיפ התנהגותי" - זוהי התנהגות המופיעה בשכיחות גבוהה יותר בבעלי תסמונת גנטית בהשוואה לאנשים בעלי מנת משכל דומה אשר אינם סובלים מהתסמונת2. לא כל התנהגות הנמצאת בשכיחות גבוהה בתסמונת נוירוגנטית היא פנוטיפ התנהגותי. למשל, הפרעת קשב וריכוז ((ADHD איננה פנוטיפ התנהגותי משום שבמרבית התסמונת הנוירוגנטיות שיתוארו, לכ-50 אחוז מהלוקים בהן יש ADHD. לפיכך, ADHD הוא כנראה תוצר לא ספציפי של הלקות הקוגניטיבית והפגיעה המוחית ולא ספציפי לתסמונת נוירוגנטית מסוימת3. לעומת זאת, כפי שיפורט בהמשך, פסיכוזת דמוית סכיזופרניה בתסמונת חך-לב-פנים (VCFS), אכילה כפייתית בתסמונת פראדר-ווילי, הימנעות מקשר עין בתסמונת ה-X השביר ותיאבון חברתי מוגבר בתסמונת וויליאמס, עונות להגדרה של "פנוטיפ התנהגותי" משום שהן התנהגויות או בעיות פסיכיאטריות ששכיחות בהרבה בתסמונות הללו לעומת בעלי פיגור שכלי דומה שאינם לוקים בתסמונת.
"נוירוגנטיקה התנהגותית" - נוירוגנטיקה התנהגותית הוא המדע שחוקר תסמונות נוירוגנטיות ומנסה למצוא כיצד משפיע הפגם הגנטי הגורם לתסמונת על התפתחות ותפקוד המוח ועל עיצוב הליקויים הקוגניטיביים והפנוטיפים ההתנהגותיים המייחדים את התסמונות3. זאת, להבדיל מ"גנטיקה התנהגותית" שהיא המדע שחוקר את הבסיס הגנטי של תכונות אישיות באוכלוסיה (כגון ביישנות, חיפוש ריגושים וכדומה).
Velocardiofacal Syndrome) VCFS) כמודל להבנת הנוירוביולוגיה של סכיזופרניה
שכיחות: 1:2,000-1:4,000 לידות.
שמות נוספים: תסמונת חך-לב-פנים, תסמונת DiGeorge, 22q11 deletion syndrome, CATCH22.
הגורם הגנטי: חסר מקטע מיקרוסקופי מהזרוע הארוכה של כרומוזום 22. אצל 90 אחוז מהחולים החסר הוא של שלושה מיליון בסיסים. אצל היתר, החסר הוא של מיליון וחצי בסיסים4. אין הבדלים משמעותיים בין בעלי החסר הגדול יותר לבין בעלי החסר הקטן יותר מבחינת חומרת המחלה ולכן משערים שחסר באחד או במספר גנים מאזור החסר הקטן גורמים למחלה. כמו בתסמונות אחרות עם חסר מיקרוסקופי שיתוארו בסקירה זו, המוטציה הגורמת ל-VCFS אקראית וחדשה. כלומר, מתרחשת בתא זרע בודד או בתא ביצית בודדת. כתוצאה מכך, מרבית בעלי VCFS הם מקרים יחידים במשפחתם. הסיכוי של פרט עם VCFS להעביר את המחלה לצאצאיו הוא 50 אחוז. כיוון שהפגיעה התפקודית של בעלי VCFS היא לעתים קרובות קלה, רבים מהם מתחתנים ומולידים ילדים. לפיכך, שישה אחוזים עד 28 אחוז מהמקרים של VCFS הם תורשתיים5.
הבדיקה המאבחנת: בדיקת דם לFluoroscent In Situ Hybridization- (בדיקת FISH) המגלה את החסר המיקרוסקופי בכרומוזום 22.
המאפיינים הגופניים: למרות שרוב הלוקים ב-VCFS סובלים ממעט בעיות רפואיות, לתסמונת VCFS מגוון ביטויים אפשריים שכולל את כל מערכות הגוף ועל כן יש כ-180 ביטויים גופניים אפשריים לבעלי התסמונת.
הביטויים הגופניים הנפוצים ביותר הם תווי פנים אופייניים - מפתח עיניים צר (עיניים שנראות מכווצות או מצומצמות) עם פסים שחורים מתחת לעיניים, גשר אף רחב, כנפי אף שאינן מפותחות, פה קטן, סנטר אחורי, ואוזניים קטנות; חיך שסוע או אי ספיקה של החיך (קיימת אצל כ-75 אחוז מהחולים) ומתבטא בדיבור מאנפף; מומים מולדים בלב ובכלי הדם הגדולים (בקרב כ-75 אחוז מהחולים), כגון "טטרלוגיה ע"ש פאלו", חסרים חיסוניים (בלימפוציטים מסוג T) המתבטאים בדלקות זיהומיות חוזרות בייחוד בשנים הראשונות לחיים ורמות סידן נמוכות בדם6.
פרופיל קוגניטיבי: מנת המשכל הממוצעת ב-VCFS היא בתחום הגבולי (85-70) כאשר הממוצע הוא 75 והוא משתנה מאוד מחולה לחולה (נע בין 45 ל-110). גם בעלי מנת משכל תקינה סובלים תמיד מלקות למידה. בגיל ההתבגרות, מנת המשכל נוטה לרדת מעט באופן ממוצע בבעלי VCFS, בייחוד במקרים שבהם מתפרצת סכיזופרניה7.
פרופיל פסיכיאטרי והתנהגותי: כ-30 אחוז מהלוקים ב-VCFS סובלים מפסיכוזה דמוית סכיזופרניה8. הפסיכוזה ב-VCFS פורצת לרוב בגיל ההתבגרות או המבוגר הצעיר, מעט מוקדם יותר מגיל התפרצות סכיזופרניה באוכלוסיה הכללית והיא דומה מבחינת הסימפטומים החיוביים והשליליים לסימפטומי סכיזופרניה באוכלוסיה הכללית8. כיוון שסכיזופרניה כה שכיחה בתסמונת VCFS וכיוון ש-VCFS היא תסמונת שכיחה יחסית, VCFS הוא גורם הסיכון הגנטי הידוע השכיח ביותר לסכיזופרניה9 וסכיזופרניה היא פנוטיפ התנהגותי של התסמונת.
מלבד סכיזופרניה קיימת שכיחות גבוהה של הפרעות פסיכיאטריות אחרות ב-VCFS:
כ-40 אחוז מבעלי VCFS סובלים מ-ADHD (לרוב מסוג Inattentive), כ-50 אחוז מהחולים סובלים מהפרעות חרדה כולל הפרעה כפייתית ו-20 אחוז סובלים מדיכאון7.
הקשר בין גנים מאזור החסר לפנוטיפ: אזור החסר הקטן הגורם ל-VCFS מונה 1.5 מיליון בסיסים ומכיל 24 גנים. במחקרים בעכברים נמצא שהחסר בגן ל-TBX1 אחראי על מומי הלב, ההיפוקלצמיה, והנטייה לזיהומים של בעלי התסמונת10. TBX1 כנראה איננו הגורם לבעיות הנוירופסיכיאטריות ב-VCFS, שכן גן זה איננו מתבטא במוח. עדיין לא ידוע בוודאות אלה מהגנים החסרים גורם לפסיכוזה ולליקויים הקוגניטיביים ב-VCFS אך יש עדויות מחקריות הקושרות בעיקר שני גנים מאזור החסר לסיכון זה - catechol-o-methyltransferase) COMT) ו-proline dehydrogenase) PRODH).
הגן COMT מקודד לאנזים COMT שמפרק קטכולאמינים - דופאמין ונוראפינפרין. פעילות ה-COMT קריטית במיוחד באזור הקורטקס הפרה-פרונטלי כי שם פעילות האנזים MAO, שאף הוא מפרק קטכולאמינים, מעטה11. לגן ל-COMT יש פולימורפיזם גנטי של Val ו-Met, שנובע מהחלפת גואנין באדנין בקודון 158 ומשפיע על המבנה השלישוני של החלבון. באוכלוסיה הכללית בעלי COMT מסוג Val-Val, פעילות האנזים COMT חזקה יותר וכתוצאה מכך הם מפרקים יותר דופאמין וקטכולאמינים אחרים מאשר בעלי COMT מסוג Met-Met. לבעלי VCFS יש רק עותק אחד של הגן ל-COMT שהוא או Met או Val. תת קבוצת בעלי VCFS ו-COMT מסוג Met סובלים קרוב לוודאי מחסר קיצוני באנזים COMT, שכן יש להם עותק בודד של הגן, במקום שני העתקים הקיימים בנורמלי, ועותק בודד זה הוא בעל פעילות נמוכה. לכן הניחו החוקרים בתחום שתת קבוצת בעלי VCFS עם COMT מסוג Met אינם מפנים דופאמין ביעילות ועל כן סובלים מרמות דופאמין גבוהות במוח שגורמות לפסיכוזה ולליקויים הקוגניטיביים. ואכן, מספר מחקרים מצאו שתת קבוצת בעלי VCFS עם COMT מסוג Met פיתחו יותר סכיזופרניה והפרעות פסיכיאטריות אחרות יותר מתת קבוצת VCFS בעלי COMT מסוג Val. כמו כן, לבעלי ה-COMT מסוג Met היתה ירידה חזקה יותר בנפחי החומר האפור הפרה-פרונטלי, ובתפקודים הקוגניטיביים המילוליים13,12.
הגן PRODH מצוי גם הוא באזור החסר ומקודד לאנזים POX (proline oxidase) שמשתתף בשלב הראשון של פירוק פרולין. לגן PRODH יש מגוון וריאנטים גנטיים וחלקם קושר לשכיחות גבוהה של סכיזופרניה באוכלוסיה הכללית. רוב האללים שנמצאו בתאחיזה לסכיזופרניה מקודדים לאנזים POX עם פעילות נמוכה ולהיפרפרולינמיה. קיימות תסמונות גנטיות מנדליאניות הקשורות בהיפרפרולינמיה קיצונית והן מתבטאות, בין היתר, בפיגור שכלי ובפסיכוזה. לפיכך, שיערו שהחסר בגן ל-PRODH שקיים בכל בעלי VCFS תורם לביטויים הנוירופסיכיאטריים של התסמונת. ואכן נמצא שקיים אפקט סינרגיסטי ל-PRODH ו-COMT בהשפעתם על ההסתברות לפתח פסיכוזה.
בקרב בעלי VCFS עם COMT מסוג Met והיפרפרולינמיה יש סיכון מוגבר במיוחד לפתח פסיכוזה14.
תסמונת וויליאמס
שכיחות: כ-1:20,000 לידות
שמות נוספים: Williams-Beuren syndrome.
הגורם הגנטי: חסר מיקרוסקופי בזרוע הארוכה של כרומוזום 7. החסר הוא לרוב בגודל של כמיליון וחצי בסיסים ומכיל 28 גנים. כמו תסמונת VCFS, כך גם בתסמונת וויליאמס מדובר בתקלה אקראית וחדשה, כלומר מתרחשת בתא זרע בודד או בתא ביצית בודדת. שלא כבעלי VCFS, מרבית הלוקים בתסמונת וויליאמס אינם מתחתנים ומולידים צאצאים ולפיכך כמעט כל המקרים עם תסמונת וויליאמס הם מקרים יחידים במשפחתם15,16.
הבדיקה המאבחנת: בדיקת דם לFluoroscent In Situ Hybridization- (בדיקת FISH) המגלה את החסר המיקרוסקופי בכרומוזום 7.
המאפיינים הגופניים: לבעלי תסמונת וויליאמס יש תווי פנים אופייניים - נפיחות מסביב לעיניים, פילטרום ארוך, אף פחוס ושפתיים בשרניות (בעיקר השפה התחתונה). מבחינה רפואית הם סובלים מהיצרות במוצא אבי העורקים, ההיצרות היא לרוב קלה או בינונית, אך לעתים היא קשה ואז יש צורך בניתוח בגלל הסיכון המוגבר לאי ספיקת לב. היצרויות בקרב בעלי התסמונת קיימות גם בעורקים אחרים ולפיכך הם גם נוטים ליתר לחץ דם סיסטמי וריאתי. כ-15 אחוז מהילודים בעלי התסמונת סובלים מהיפרקלצמיה שלרוב חולפת לאחר שנות הינקות. תינוקות בעלי תסמונת וויליאמס אף מתקשים במעבר ממזונות נוזליים למוצקים וסובלים מפליטות. חלק מבעלי התסמונת נוטה להתחיל את ההתבגרות המינית מוקדם מהרגיל וקומתם נמוכה17.
פרופיל קוגניטיבי: הרמה הקוגניטיבית בתסמונת וויליאמס היא בתחום של פיגור קל עד בינוני (מנת משכל ממוצעת של 60-55). בתסמונת זו יש פער מאוד גדול בין היכולות המילוליות הגבוהות יותר מהיכולות הביצועיות. בעלי התסמונת חלשים במיוחד בתחום של תפישה ויזו-מרחבית ויכולות חשבוניות15.
פרופיל פסיכיאטרי והתנהגותי: ההפרעות הפסיכיאטריות השכיחות בבעלי תסמונת וויליאמס הן ADHD הקיים ב-65 אחוז מבעלי התסמונת, ושכיחות גבוהה של הפרעות חרדה ובייחוד פוביות ספציפיות הקיימות ב-54-35 אחוז מבעלי התסמונת17.
ההתנהגות של בעלי תסמונת וויליאמס מאופיינת בתיאבון חברתי גדול. על כן הם פונים לזרים באופן בלתי מובחן ונוטים לנעוץ מבט אינטנסיבי בזולת. בשל פנייתם חסרת הגבולות לזרים ובשל הנאיביות שלהם ונטייתם לרצות את הזולת, חשופים בעלי תסמונת וויליאמס לניצול מיני18.
קיים לפיכך דפוס מנוגד בבעלי תסמונת וויליאמס של שכיחות גבוהה של פוביות והפרעות חרדה אחרות מצד אחד, לצד העדר אינהיביציה וחרדה מפני אנשים המבוטא גם בפעילות המוחית בחשיפה לגירויים מעוררי חרדה. התגובות המוחיות של בעלי תסמונת וויליאמס, כפי שנמדדו בניסוי fMRI, תואמות את הפנוטיפ ההתנהגותי: נמצאה הפעלה מוגברת באמיגדלה של בעלי תסמונת וויליאמס בתגובה לגירוי מפחיד בלתי אנושי (התנגשות מכוניות) ומצד שני, הפעלה מופחתת באמיגדלה בתגובה לגירוי מפחיד אנושי (פנים מפחידות)19.
מאפיין מרכזי נוסף של בעלי תסמונת וויליאמס הוא רגישות קיצונית לרעשים. 95 אחוז מהילדים עם תסמונת וויליאמס רגישים מאוד לרעש, בעיקר לרעשים פתאומיים, חזקים ובעלי קונוטציה מפחידה כגון מכשירים חשמליים, רעמים, זיקוקים, פיצוץ בלונים. שיא התופעה הוא סביב גיל שש, כאשר הרגישות הולכת ויורדת עם הגיל. בבדיקות שמיעה של בעלי תסמונת וויליאמס רואים ירידה בשמיעה בתדרי השמע הגבוהים. דפוס זה אופייני לאנשים שנחשפו לרעשים חזקים. לפיכך נראה שבעלי תסמונת וויליאמס אינם מוגנים בפני רעשים יומיומיים20.
מאפיין מיוחד נוסף של התסמונת הוא מוזיקליות. נמצא כי לבעלי תסמונת וויליאמס יש זיכרון שמיעתי מצוין ושכיחות גבוהה של יכולת אבסולוטית לזהות צלילים. בעלי התסמונת אוהבים מאוד מוזיקה ומגיבים באופן רגשני ליצירות מוזיקליות. גם כאן נמצא שהתגובות המוחיות תואמות את הפנוטיפ ההתנהגותי. בעוד שבבריאים, אזורי השמע הראשוניים הם אלה שבעיקר מגיבים למוזיקה, אצל הלוקים בתסמונת וויליאמס, חלקים נרחבים של המוח מגיבים למוזיקה כולל האמיגדלה המקושרת לתחושות רגשיות21.
הקשר בין גנים מאזור החסר לפנוטיפ: כאמור, החסר הגורם לתסמונת וויליאמס הוא בגודל של כ-1.5 מיליון בסיסים וכולל 28 גנים. הגן שהחסר שלו אחראי למומים של כלי הדם ולתווי הפנים של התסמונת הוא הגן המקודד לאלסטין. הגן לאלסטין מקודד לחלבון מבני בשם טרופואלסטין הנמצא בכל הרקמות האלסטיות (רקמות חיבור) בגוף. כמו כן, קיימת מחלה משפחתית נדירה שמאופיינת בחסר באלסטין בלבד, והם סובלים מהיצרות של מוצא אבי העורקים ולעתים גם מתווי הפנים האופייניים לוויליאמס, אבל אינם סובלים מהתופעות הנוירופסיכיאטריות. עדיין לא ידוע אלה מהגנים מאזור החסר בכרומוזום 7 אחראי על הליקויים הקוגניטיביים ועל הביטויים הפסיכיאטריים וההתנהגותיים של התסמונת. העניין נמצא במחקר אינטנסיבי במודלים של חיות ועל ידי חיפוש מקרים בלתי טיפוסיים של תסמונת וויליאמס שבהם קיים חסר גנטי של מקטעים קטנים יותר. בין הגנים החשודים כאחראים לביטוי הנוירופסיכיאטרי גנים להם תפקיד מרכזי בנדידת נוירונים ובבקרה על תרגום חלבונים ו-RNA במוח כגון LIMK1, STX1A, FZD3 ו-15GTF2IRD2.
תסמונת X שביר
שכיחות: כ-1:4,000 בזכרים וכ-1:8,000 בנקבות. התסמונת היא הסיבה השכיחה ביותר לפיגור שכלי בקרב זכרים.
שמות נוספים: תסמונת מרטין-בל.
הגורם הגנטי: השם "X שביר" ניתן לתסמונת בעידן הטרום מולקולרי עקב המראה ה"שבור" (בלתי דחוס) במיקרוסקופ של אזור בכרומוזום X בשלב המטאפאזה. הגן הפגום שגורם לתסמונת נמצא על כרומוזום X, קרוי FMR1 וגודלו 38kb. בגן FMR1 יש אזור עם חזרות של שלשות חומצות גרעין - CGG. באנשים בריאים מספר החזרות קטן מ-50, בין 50 ל-200 חזרות גורמות למצב ביניים של פרה-מוטציה ואילו מעל 200 חזרות גורמות למחלה. התסמונת היא דומיננטית כך שמספיק עותק אחד של הגן עם יותר מ-200 חזרות כדי לגרום למחלה. מאחר שנקבות נושאות שני עותקים של כרומוזום X ואילו זכרים רק עותק אחד, התסמונת חמורה בהרבה אצל זכרים22.
בתסמונת X שביר מתקיימת תופעה של anticipation - עלייה בחומרת המחלה מדור לדור וכן תופעה של החתמה (imprinting) - הגדלת מספר חזרות CGG המתרחשת רק בנשים ולא בגברים. בכ-15 אחוז מהבנים החולים ובכשישה אחוזים מהבנות יש תופעה של מוזאיקה - שילוב של תאים במצב של פרה-מוטציה ותאים עם מוטציה מלאה23.
הבדיקה המאבחנת: בדיקת דם ל-southern blot.
מאפיינים גופניים: ללוקים בתסמונת X שביר יש מעט בעיות רפואיות יחסית ובבנות עם התסמונת יש עוד פחות בעיות רפואיות משיש לבנים נשאי התסמונת. מבחינת תווי הפנים, ניתן לפעמים לראות היקפי ראש גדולים, פנים מוארכות, סנטר בולט ואוזניים גדולות. אצל הבנים קיימת הגדלת אשכים ונטייה לפרכוסים24.
פרופיל קוגניטיבי: הבנים בעלי מנת משכל ממוצעת של 45 (פיגור בינוני) והבנות בעלות מנת משכל ממוצעת של 75 (פיגור קל). היכולות הניהוליות והמרחביות שלהם פגועות יותר מהכישורים המילוליים ואוצר המילים.
פרופיל פסיכיאטרי והתנהגותי: בקרב 90-60 אחוז מהבנים שסובלים מ-X שביר מופיעות התנהגויות שמתאימות לקשת האוטיסטית (כאשר 30 אחוז מאובחנים כאוטיסטים), בעוד שבבנות שכיחות האוטיזם נמוכה בהרבה ואילו אצלן קיימת נטייה לבעיות מופנמות - ביישנות, חרדה. ADHD מופיע בכמחצית מבעלי התסמונת ודיכאון25. הפנוטיפ הבולט בקרב בעלי תסמונת X שביר הוא הימנעות מקשר עין שמופיעה מגיל שנתיים לערך וחזקה יותר בבנים. כיוון שההימנעות מקשר עין מתרחשת יותר עם זרים מאשר עם בני משפחה, קיימת מחלוקת האם התופעה היא ביטוי אוטיסטי או ביטוי של חרדה חברתית26.
עד לשנים האחרונות סברו שלמצב של פרה-מוטציה אין ביטוי קליני. בשנים האחרונות התברר שקיימת תחלואה ברורה וקשה בבעלי הפרה-מוטציה שקיבלה את השם Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) FXTAS). FXTAS מאופיינת בירידה קוגניטיבית שמתחילה סביב גיל 50 ובכניסה מוקדמת לגיל הבלות בנשים. כמו כן, בעלי FXTAS סובלים מרעד שרירים, הליכה לא יציבה (אטקסיה), ליקויים קוגניטיביים כמו בעיות זיכרון בשלב מוקדם עד לדמנציה מלאה והפרעות פסיכיאטריות (חרדה והפרעות מצב רוח). שכיחות ה-FXTAS היא כ-40 אחוז בקרב הפרה-מוטנטים והיא מתפרצת בין גיל 50 ל-70, כאשר השכיחות נמוכה יותר בנשים.
בעוד שמוטציה מלאה גורמת להעדר ייצור של RNA מהגן FMR1, הרי פרה-מוטציה גורמת לייצור מוגבר של mRNA. ה-mRNA שוקע במקומות שונים בגוף וגורם ל-inclusion bodies פתולוגיים שגורמים לסימפטומים של ה-27FXTAS.
הקשר בין גנים מאזור החסר לפנוטיפ: הגן FMR1 מקודד לחלבון ה-FMRP, אשר בתיווך קולטני גלוטמט מטבוטרופיים (mGluR) מווסת תרגום של מגוון רחב של חלבונים. בתסמונת X שביר קיים חסר של חלבון ה-FMRP ומשנית לכך יש חוסר ויסות בתרגום חלבונים שונים הגורם בעיקר לעודף תרגום של חלבונים כגון תת יחידה של הקולטן לאצטילכולין ולקורטיזול. המוטציה בגן ל-FMR1 משפיעה על מבנה ותפקוד המוח כפי שרואים במודלים של עכברים הנושאים את המוטציה. המוח של עכברים אלה מאופיין בדנדריטים בלתי בשלים ובתהליכים סינפטים אבנורמלים28.
בעוד שבבנים עם תסמונת X שביר יש חסר מוחלט של חלבון ה-FMRP, בקרב בנות עם התסמונת ובבנים בעלי מוזאיקה יש חסר חלקי בלבד בחלבון ה-FMRP. באוכלוסיות אלו נמצא שככל שרמת ה-FMRP נמוכה יותר, מנת המשכל נמוכה יותר וחומרת הסימפטומים האוטיסטים גבוהה יותר29.
תסמונות פראדר-ווילי ואנגלמן
שכיחות: השכיחות של שתי התסמונות זהה, 1:10,000 ל-1:15,000 לידות.
הגורם הגנטי: שתי התסמונות נגרמות כתוצאה מאותו חסר מיקרוסקופי בזרוע הארוכה של כרומוזום 15 אך כאשר מקור החסר הוא בכרומוזום 15 הוא אבהי, התינוק ייוולד עם תסמונת פראדר-וילי וכאשר מקור החסר הוא בכרומוזום 15 אימהי, התינוק ייוולד עם תסמונת אנגלמן - תופעת החתמה (imprinting)30.
ברוב הגנים, שני האללים, גם על הכרומוזום האימהי וגם על האבהי פעילים, אך יש כ-20 גנים ידועים בהם אחד האללים עובר השתקה על ידי מתילציה ההופכת אותו ללא פעיל והשתקה זו היא הבסיס המולקולרי ל"החתמה". עקב ההחתמה, קבוצת הגנים באזור בכרומוזום 15 שמבוטאים באופן ייחודי על כרומוזומים ממקור אימהי וקבוצת גנים מהאיזור בכרומוזום 15 שמבוטאים באופן ייחודי על כרומוזומים ממקור אבהי. לא כל המקרים של התסמונות הללו נגרמים מחסרים מיקרוסקופיים בכרומוזום האבהי/אימהי. חלק מהמקרים של תסמונות פראדר-וילי/אנגלמן נגרם כתוצאה מ-uniparental parental disomy. מצב של uniparental parental disomy, הגורם לתסמונת פראדר-וילי, הוא מצב שבו נוצרת טריזומיה של כרומוזום 15 ואז בשלב העוברי, בתהליך של הוצאת אחד הכרומוזומים, יש סיכוי של שליש שהכרומוזום האבהי ייצא ואז לא יהיו לעובר גנים אבהיים פעילים. בתסמונת אנגלמן מתרחשת uniparental maternal disomy - הכרומוזום האימהי יוצא ואין לעובר גנים אימהיים פעילים30.
הבדיקה המאבחנת: בדיקת דם לFluoroscent In Situ Hybridization- (בדיקת FISH) המגלה את החסר המיקרוסקופי בכרומוזום 15.
תסמונת פראדר-ווילי
מאפיינים גופניים: בעלי תסמונת פראדר-ווילי מאופיינים בראש ארוך וצר, עיניים שקדיות, פה קטן וכפות ידיים ורגליים קטנות. לרוב הילדים שנולדים עם תסמונת פראדר-ווילי יש איחור בלידה, הם נולדים היפוטוניים ועד לגיל שלוש שנים לערך הם סובלים לרוב ממשקל נמוך ומהפרעה בשגשוג. בין הגילאים שלוש לשש שנים הם מתחילים לסבול מאכילת יתר. השילוב של אכילה מוגזמת, פעילות גופנית מעטה ונטייה למטבוליזם נמוך גורם להשמנה הניכרת של בעלי התסמונת. משנית להשמנת היתר, שיעור גבוה מבעלי תסמונת פראדר-וילי סובלים מסוכרת מסוג 2, מיתר לחץ דם ומרמת שומנים גבוהה בדם. מחלות אלו גורמות לסיכון מוגבר בקרב בעלי התסמונת להתקפי לב ולדום נשימה בשינה, לעייפות במהלך היום ולירידה בתוחלת החיים31.
הביטויים הרפואיים של תסמונת פראדר-ווילי מעידים על פגיעה היפותלמית. כך, בנוסף להשמנה סובלים בעלי התסמונת מהפרשה נמוכה של ההורמון GnRH ומשנית לכך ממיקרופניס ומהפרעה בהתבגרות המינית ורמות נמוכות של GH ומשנית לכך, מקומה נמוכה. בנוסף הם סובלים מחוסר איזון של טמפרטורת הגוף31.
ב-15 השנים האחרונות התחילו לטפל בבעלי התסמונת בהורמון גדילה מהינקות ועד לבגרות. הטיפול בהורמון גדילה בבעלי תסמונת פראדר-וילי משפר את הגדילה, מוריד את צבירת השומן, משפר את הקצב המטבולי ומונע דלדול העצמות. נמצא שהטיפול בהורמון הגדילה משפר גם את היכולות המנטליות, מהירות החשיבה והכישורים המוטוריים. חסרונות הטיפול הם שהוא עלול לגרום לסוכרת ולהחמרה של דום נשימה בשינה או לעקמת32,33.
פרופיל קוגניטיבי: מנת המשכל הממוצעת בתסמונת פראדר-וילי היא כ-60 (פיגור קל). היכולות הויזו-מרחביות שלהם שמורות יחסית (בניגוד בולט לרוב התסמונות האחרות שהוזכרו, בהן היכולות הויזו-מרחביות פגועות במיוחד) וכך גם יכולת הקריאה והזיכרון לטווח ארוך. בשל יכולות שמורות אלו, בעלי תסמונת פראדר-וילי מצליחים ונהנים מהרכבת פאזלים ומפתירת תפזורות מילים. לעומת זאת, העיבוד השמיעתי והיכולות המתמטיות שלהם חלשים יחסית34,35.
פרופיל פסיכיאטרי והתנהגותי: לבעלי תסמונת פראדר-וילי יש בעיה קשה בוויסות האכילה. מעבר לאכילה המוגזמת, יש להם עיסוק כפייתי באוכל המתבטא בחיפוש מתמיד אחרי אוכל, גניבת אוכל ואפילו נטייה למכור את גופם כדי לקבל אוכל. לעתים הם אוכלים מפחי הזבל ומאכלים קפואים ואף מקולקלים. לחלק מבעלי התסמונת יש נטייה לשתיית מים מוגזמת עד כדי הרעלה36.
בעלי תסמונת פראדר-וילי נוטים בנוסף להתנהגויות כפייתיות אחרות כמו אגירה, שמירה ביתר על סדר, חיטוט בעור (כ-33 אחוז), התעסקות מוגזמת בפי הטבעת, בנרתיק והפרשות הגוף. הם נוטים להיות עקשניים ונוטים לסבול משינויי מצב רוח תכופים. בדיווחים מסדרות קטנות של חולים, דווח שלמעלה מרבע מהמבוגרים בעלי תסמונת פראדר-וילי סובלים מפסיכוזה עם מאפיינים אפקטיביים בולטים. דווח שלאחר ההתקפים הפסיכוטיים, לא נותרים סימנים שליליים ועל כן הפסיכוזה שלהם דומה יותר לcycloid psychosis- מאשר לסכיזופרניה. מלבד כפייתיות והתקפים פסיכוטיים, כ-30 אחוז מבעלי תסמונת פראדר-וילי סובלים מ-37ADHD.
תסמונת אנגלמן
מאפיינים גופניים: בעלי תסמונת אנגלמן מאופיינים בחיוך רחב, סנטר בולט, היקפי ראש קטנים, יש להם השטחה של החלק האחורי של הגולגולת וכ-80 אחוז מהם סובלים מפרכוסים שמתחילים בין הגילאים שנתיים לחמש שנים. יש להם gait ataxia - הליכה מתנדנדת עם הידיים פשוטות לצדדים ולחלקם יש היפופיגמנטציה המתבטאת בשיער בהיר ובעיניים כחולות38.
פרופיל קוגניטיבי: מנת המשכל בבעלי תסמונת אנגלמן היא בין 20 ל-60 והם לרוב נמצאים בתחום הפיגור השכלי הקשה. אוצר המילים שלהם כולל מילים ספורות בלבד. בעלי התסמונת מתקשרים בעיקר דרך מחוות והם מסוגלים להבין רק מספר מצומצם של הוראות יומיומיות. בעלי תסמונת אנגלמן זקוקים לעזרה ברוב הפעילויות היומיומיות ורק כמחצית מהם מסוגלים לשלוט בצרכיהם. לרובם אין חוש סכנה ועל כן הם זקוקים להשגחה מתמדת38.
פרופיל פסיכיאטרי והתנהגותי: אנגלמן, שתיאר לראשונה את התסמונת ב-1965, תיאר את התקפי הצחוק של החולים וייחס אותם בטעות לאפילפסיה. יותר מאוחר התברר שהתקפי הצחוק בתסמונת אנגלמן נגרמים ממתח. בדומה לילדים בריאים, חיוך חברתי מופיע בבעלי תסמונת אנגלמן כבר בגילאי ארבעה-חמישה שבועות (ולא באיחור כמו בהרבה תסמונות אחרות). בעלי תסמונת אנגלמן מרבים בתנועות סטריאוטיפיות כמו נפנופי ידיים ותנועות נדנוד של הגוף. בנוסף, שכיחה אצלם תופעה של פיקה - אכילה של דברים לא אכילים. יש להם שכיחות גבוהה של כ-70 אחוז של ADHD מתת הסוג ההיפראקטיבי-אימפולסיבי ושנתם מקוטעת ומועטה39.
לירון ספורטה, דוקטורנטית במדעי המוח, אוניברסיטת תל אביב (הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר), פרופ' דורון גוטהלף, אוניברסיטת תל אביב (הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר) ושירותי בריאות כללית (מנהל המרפאה לגנטיקה התנהגותית בבית החולים שניידר)
רשימת מקורות
1. Plomin R, Owen MJ, Mcguffin P. The genetic basis of complex human behaviors. Science 1994; 264: 1733
2. Dykens EM. Measuring behavioral phenotypes: provocations from the "new genetics". Am J Ment Retardation 1995; 99: 522-532
3. Reiss AL, Dant CC. The behavioral neurogenetics of fragile X syndrome: analyzing gene-brain-behavior relationships in child developmental psychopathologies. Dev Psychopathol. 2003; 15:927-68
4. Morrow B, Goldberg R, Carlson C, Das Gupta R, Sirotkin H, Collins J, Dunham I, O'Donnell H, Scambler P, Shprintzen R, et al.: Molecular definition of the 22q11 deletions in velo-cardio-facial syndrome. Am J Hum Genet 1995; 56:1391-403
5. Gothelf D. Velocardiofacial syndrome. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2007; 16:677-93
6. Shprintzen RJ. Velo-cardio-facial syndrome: a distinctive behavioral phenotype. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000; 6:142-7
7. Green T, Gothelf D, Glaser B, Debbane M, Frisch A, Kotler M, Weizman A, Eliaz S. Psychiatric disorders and intellectual functioning throughout development in velocardiofacial (22q11.2 deletion) syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009 ;48:1060-8
8. Bassett AS, Chow EW, AbdelMalik P, Gheorghiu M, Husted J, Weksberg R. The schizophrenia phenotype in 22q11 deletion syndrome. Am J Psychiatry. 2003; 160:1580-6.
9. Murphy KC, Jones LA, Owen MJ. High rates of schizophrenia in adults with velo-cardio-facial syndrome. Archives of general psychiatry. 1999; 56:940-945.
10. Merscher S, Funke B, Epstein JA et al. TBX1 is responsible for cardiovascular defects in velo-cardio-facial/DiGeorge syndrome. Cell. 2001; 104:619-29.
11. Lewis DA, Melchitzky DS, Sesack SR et al. Dopamine transporter immunoreactivity in monkey cerebral cortex: regional, laminar, and ultrastructural localization. J Comp Neurol 2001; 432:119-36
12. Gothelf D, Eliez S, Thompson T et al. COMT genotype predicts longitudinal cognitive decline and psychosis in 22q11.2 deletion syndrome. Nat Neurosci. 2005; 8:1500-2
13. Michaelovsky E, Gothelf D, Korostishevsky M et al. Association between a common haplotype in the COMT gene region and psychiatric disorders in individuals with 22q11.2DS. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11:351-63
14. Raux G, Bumsel E, Hecketsweiler B et al. Involvement of hyperprolinemia in cognitive and psychiatric features of the 22q11 deletion syndrome. Hum Mol Genet. 2007; 16:83-91.
15. Pober BR. Williams–Beuren Syndrome. N Engl J Med. 2010; 362:239-52.
16. Martens MA, Wilson SJ, Reutens DC. Research Review: Williams syndrome: a critical review of the cognitive, behavioral, and neuroanatomical phenotype. J Child Psychol Psychiatry. 2008 ;49:576-608.
17. Leyfer OT, Woodruff-Borden J, Klein-Tasman BP, Fricke JS, Mervis CB. Prevalence of psychiatric disorders in 4 to 16-year-olds with Williams syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 ; 141B:615-22.
18. Bellugi U, Adolphs R, Cassady C, Chiles M. Towards the neural basis for hypersociability in a genetic syndrome. Neuroreport. 1999; 10:1653-7.
19.Meyer-Lindenberg A, Hariri AR, Munoz KE et al. Neural correlates of genetically abnormal social cognition in Williams syndrome. Nat Neurosci. 2005; 8:991-3.
20.Gothelf D, Farber N, Raveh E, Apter A, Attias J. Hyperacusis in Williams syndrome: characteristics and associated neuroaudiologic abnormalities. Neurology. 2006; 66:390-5
21. Levitin DJ, Menon V, Schmitt JE et al., Neural correlates of auditory perception in Williams syndrome: an fMRI study. Neuroimage. 2003; 18:74-82.
22.Snow K, Doud LK, Hagerman R et al. Analysis of a CGG sequence at the FMR-1 locus in fragile X families and in the general population. Am J Hum Genet. 1993; 53:1217-28.
23.Malter HE, Iber JC, Willemsen R et al. Characterization of the full fragile X syndrome mutation in fetal gametes. Nat Genet. 1997; 15:165-9.
24. Hagerman, R.J. The physical and behavioral phenotype in Fragile X Syndrome:Diagnosis, Treatment, and Research 3rd edn. (eds. Hagerman, R.J. & Hagerman, P.J.) 3–109 (Johns Hopkins Univ. Press, Baltimore, 2002).
25. Feinstein C, Reiss AL. Autism: the point of view from fragile X studies. J Autism Dev Disord. 1998; 28:393-405
26. Reiss AL, Hall SS. Fragile X syndrome: assessment and treatment implications.
Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2007; 16:663-75.
27. Amiri K, Hagerman RJ, Hagerman PJ. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: an aging face of the fragile X gene. Arch Neurol. 2008 Jan; 65:19-25.
28. Dölen G, Bear MF. Role for metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) in the pathogenesis of fragile X syndrome. J Physiol. 2008 15; 586:1503-8
29. Gothelf D, Furfaro JA, Hoeft F et al. Neuroanatomy of fragile X syndrome is associated with aberrant behavior and the fragile X mental retardation protein (FMRP). Ann Neurol. 2008; 63:40-51.
30. Lalande M., Calciano MA. Molecular epigenetics of Angelman syndrome. Cell. Mol. Life Sci. 2007; 64: 947 – 960
31. Bittel DC, Butler MG. Prader-Willi syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. Expert Rev Mol Med. 2005; 7:1-20.
32. Carrel AL, Myers SE, Whitman BY et al. Long-term growth hormone therapy changes the natural history of body composition and motor function in children with Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2010, in press
33. Höybye C, Thorén M, Böhm B. Cognitive, emotional, physical and social effects of growth hormone treatment in adults with Prader-Willi syndrome. J Intellect Disabil Res. 2005; 49:245-52.
34. Verdine BN, Troseth GL, Hodapp RM. Strategies and correlates of jigsaw puzzle and visuospatial performance by persons with Prader-Willi syndrome. Am J Ment Retard. 2008; 113:343-55.
35. Bertella L, Girelli L, Grugni G et al. Mathematical skills in Prader-Willi Syndrome. J Intellect Disabil Res. 2005; 49:159-69.
36. Gunay-Aygun M, Cassidy SB, Nicholls RD. Prader-Willi and other syndromes associated with obesity and mental retardation. Behav Genet. 1997 ;27:307-24
37. Verhoeven WM, Tuinier S. Prader-Willi syndrome: atypical psychoses and motor dysfunctions. Int Rev Neurobiol. 2006; 72:119-30.
38. Williams CA, Beaudet AL, Clayton-Smith J et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2006; 140:413-8.
39. Pelc K, Cheron G, Dan B. Behavior and neuropsychiatric manifestations in Angelman syndrome. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008; 4:577-84.