חידושים בטיפול בפסוריאזיס

פסוריאזיס הינה מחלת עור דלקתית כרונית המאופיינת בהופעה של רבדים אדומים עם קשקשת על פני הגוף. הנגעים מופיעים בעיקר בקרקפת, במרפקים, בברכיים, בציפורניים ובאיברי המין. כמו כן קיימת מעורבות של הגב, החזה והבטן.

בשנים האחרונות הוכח באופן חד משמעי שפסוריאזיס אינה רק מחלה של העור אלא גם מחלה של מערכת החיסון. בחולי פסוריאזיס קיימת פעילות מוגברת של תאי מערכת החיסון המפרישים ציטוקינים מסוגים שונים. רמת הציטוקינים הגבוהה והפעילות הפתולוגית של תאי מערכת החיסון הקיימת בחולים אלו גורמות להופעת מצב דלקתי המתבטא בנגעים האופייניים של חולי הפסוריאזיס.

הטיפול בחולי פסוריאזיס מגוון וכולל טיפול מקומי, פוטותרפיה, טיפול בים המלח או טיפול סיסטמי. בחירת הטיפול צריכה להיות מותאמת לחולה ויש לקחת בחשבון מרכיבים כגון חומרת המחלה, תחלואה נלווית וההעדפות החולה. הגורמים המשפיעים על בחירת הטיפול הינם יעילות הטיפול, השפעות לוואי של הטיפול ונוחותו. חשוב לנהל את הטיפול בחולי פסוריאזיס לאורך זמן בשל היותה מחלה כרונית. אפשרויות הטיפול הקיימות כיום כוללות טיפול מקומי בסטרואידים מקומיים, טיפולים בים המלח, פוטותרפיה, Acitretin, Methotrexate ותרופות ביולוגיות. 

בשנים האחרונות פותחו תרופות ביולוגיות חדשות הפעילות כנגד גורמי הדלקת, אשר נכנסו לשימוש בעולם ובארץ. בישראל נמצאות בשימוש מספר תרופות הנוגדות את פעילות-היתר של גורמי הדלקת העיקריים בחולי פסוריאזיס. השימוש בתרופות אלו מהווה פריצת דרך בטיפול בחולים כיוון שהן פועלות במנגנוני פעולה הספציפיים לפעילות הדלקתית המוגברת במחלה זו. תרופות אלו מהוות קו שני או שלישי בטיפול בחולי פסוריאזיס וכלולות בסל הטיפולים אחרי כשלון פוטותרפיה או טיפול אקלימי בים המלח וטיפול בתרופות המסורתיות בפסוריאזיס דוגמת Acitretin, Methotrexate ו-Cyclosporine.

בקבוצה העיקרית של התרופות הביולוגיות נכללות תרופות הנוגדות פעילות של Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) שהוא ציטוקין מרכזי במחלות דלקתיות בהן פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית (Psoriatic arthritis), השכיחה בקרב חולי פסוריאזיס. קבוצה זו כוללת את התרופות Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira), Infliximab (Remicade). תרופה נוספת שנכנסה לשימוש בשנים האחרונות היא Ustekinumab (Stelara). תרופה זו היא נוגדן מונוקלונאלי המכוון כנגד פעילות IL-12/IL-23. 

ככל שנרכש ידע רחב יותר על הציטוקינים והמתווכים התוך תאיים שהם בעלי תפקיד בפתוגנזה של פסוריאזיס, דור חדש של טיפולים ממוקדים יותר הופכים להיות זמינים. במסגרת סקירה של התרופות החדשות הנמצאות בפיתוח. יש לציין תרופות ביולוגיות הנוגדות את פעילות IL-17, IL-23 ותרופות פומיות הנוגדות מנגנונים תוך תאיים דוגמת מנגנון Kinase JAK ו-PDE-4.

בסקירה הנוכחית ההתייחסות היא לשתי תרופות חדשות אשר אושרו לאחרונה במשרד הבריאות בישראל וצפויות להיכנס לשימוש בשנה הקרובה.

 

Apremilast (Otezla®) הינו מעכב פוספודיאסטראז 4 (PDE-4). מדובר בתרופה פומית חדשה שאושרה לטיפול בפסוריאזיס בארה”ב בספטמבר 2014 ובאירופה בינואר 2015. התרופה מאושרת גם לדלקת מפרקים פסוריאטית. Apremilast הינה מולקולה קטנה הפועלת בתוך התא ובולמת את התגובה הדלקתית על ידי ויסות ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF, והגברת הציטוקינים מעכבי-הדלקת. מדובר במעכב סלקטיבי לפוספודיאסטראז 4, הראשון לטיפול בחולי פסוריאזיס.
  

האנזים PDE4 האחראי להידרוליזה של cAMP ל-AMP, הוא האנזים הדומיננטי בתאי דלקת ובתאים שונים של מערכת החיסון (אאוזינופילים, נויטרופילים, מאקרופאגים, תאי T). כמו כן מתבטא PDE4 בקרטינוציטים, תאי אנדותל וסקולרי ובסינוביום. המתווך השניוני cAMP הינו מתווך קריטי בתרגום גירויים חוץ תאיים לאותות תוך תאיים השולטים על ביטוי גנים, המאפשרים לתא לבצע אינטראקציה עם סביבתו תוך ויסות תהליכים פיסיולוגיים רחבים יותר הקשורים בדלקת. במנגנון של הפעלת גורמי שעתוק (transcription factors) המעודדים ביטויי של ציטוקינים מעכבי דלקת כגון IL-10 ובד בבד השתקת גורמי שעתוק כגון NFkB האחראי לביטוי הציטוקינים הפעילים במנגנון המחלה של פסוריאזיס TNF-α, IL-17, IFN-γ)). cAMP מסייע בשמירה על ההומאוסטזיס של מערכת החיסון על ידי ויסות הייצור של מתווכים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. לפיכך, עיכוב של PDE4, הגורם לעלייה ברמות ה-cAMP עשוי להוביל להפחתה ברמות ציטוקינים מעודדי הדלקת וצפוי לגרום להפחתה בחומרת הפסוריאזיס. התרופה Apremilast כלולה בסל הבריאות של מדינת ישראל לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית מ-2015 ומועמדת להכללה בסל התרופות של מדינת ישראל לפסוריאזיס השנה. התרופה Apremilast ניתנת במתן פומי בכדורים במינון של 30 מ“ג פעמיים ביום. 

במחקרים קליניים Apremilast הדגים יעילות בטיפול בפסוריאזיס ובנוסף הודגמה יעילות גם באזורים קשים לטיפול (כגון ציפורניים, קרקפת וכפות ידיים ורגליים). מדובר בתרופה בעלת פרופיל בטיחות גבוה. בניגוד לתרופות הביולוגיות, שבהן נדרש לפני תחילת הטיפול לשלול קיומה של שחפת סמויה באמצעות מבחן מנטו (Mantoux) /תבחין עור טוברקולין (Tuberculin) - בשימוש ב-Apremilast אין צורך בניטור מיוחד לפני הטיפול ובמהלכו. 

Apremilast נבדק במחקר ESTEEM 1 שנמשך 12 חודשים, במחקר זה נכללו חולי פסוריאזיס בדרגת חומרה בינונית עד חמורה. במחקר הוכללו 844 חולים. מתוכם 562 חולים טופלו ב-Apremilast ו-282 חולים טופלו בפלצבו. נמצא כי 33% מהחולים שטופלו בתרופה הגיעו ל-PASI 75 ו-58% הגיעו ל-PASI 50 בשבוע 16. התרופה הדגימה יעילות גבוהה בפסוריאזיס שכולל מעורבות בכפות ידיים והרגליים 65% מהחולים השיגו 1clear or almost clear - PPGA 0-1. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בקרקפת, 41% מהחולים השיגו clear or almost  - ScPGA 0-1 clear. בפסוריאזיס שכולל מעורבות בציפורנים כ-45% מהחולים השיגו NAPSI-50 בשבוע 16.

במחקרים בתרופה Apremilast השתתפו מעל 4,000 חולים. עד כה, לא דווח על הופעה של תופעות לוואי הדומות לתופעות הלוואי המופיעות בטיפולים הביולוגיים הקיימים בפסוריאזיס. יש לציין הופעה של תופעות גסטרו-אינטסטינליות דוגמת שלשול או בחילה, אלו בדרך כלל נפתרות במהלך טיפול, ומופחתות באמצעות טיטרציה במינון התרופה. ברוב המכריע של המטופלים ב-Apremilast תופעות אלו לא גרמו להפסקת הטיפול בתרופה.

תכונות עיקריות של :Apremilast (Otezla®)

• מגנון פעולה חדיש - עיכוב Phosphodiesterase 4

• תרופה במתן פומי 

• יעילות גבוהה בפסוריאזיס של הציפורניים, קרקפת ובפסוריאזיס בכפות הידיים והרגליים

• פרופיל בטיחות גבוה - אין צורך בבדיקות מיוחדות לפני ובמהלך הטיפול

 

Secukinumab היא תרופה ביולוגית חדשה בעלת מנגנון טיפול חדשני (מעכבת (Interleukin-17 ויעילותה גבוהה. 

Interleukin-17A (IL-17A) הוא ציטוקין פרואינפלמטורי בעל תפקיד מרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס. במשך השנים פותחו שלוש תרופות כנגד IL-17A: Secukinumab, Ixekizumab ו-Brodalumab. מתוך אלו, הפיתוח של Brodalumab הופסק באופן פתאומי במאי 2015 עקב הופעה של התנהגות אובדנית או מחשבות אובדניות בחולים שהשתתפו במחקרים הקליניים בתרופה.

Secukinumab (Cosentyx®) הוא נוגדן מונוקלונאלי כנגד IL-17A .Secukinumab ניתן במתן תת עורי במינון של 300 מ“ג פעם בשבוע למשך חמישה שבועות ולאחר מכן אחת לארבעה שבועות (ייתכן גם רישום של התרופה במתן של 150 מ“ג). Secukinumab נרשם בארצות הברית, אירופה וישראל והתרופה מועמדת להכללה בסל התרופות של מדינת ישראל.

במחקרי פאזה 3 שבוצעו במטרה להעריך את היעילות והבטיחות של התרופה Secukinumab (ERASURE; FIXTURE), נמצא כי התרופה יעילה יותר מפלצבו. במחקר FIXTURE נמצא כי Secukinumab יעיל יותר גם ביחס ל-Etanercept (Enbrel).

במחקר ERASURE שבוצע ב-738 חולים נמצא לאחר 12 שבועות שיפור של PASI 75 ב-82% מהחולים שטופלו במינון של 300 מ“ג Secukinumab, ב-72% מהחולים שטופלו במינון של 150 מ“ג היה שיפור של PASI 75, וזאת לעומת 4.5% שיפור של PASI 75 בקבוצת הפלצבו. במחקר FIXTURE בו נבדקה היעילות של Secukinumab בהשוואה ל-Etanercept הוכללו 1,306 חולים. נמצא כי לאחר 12 שבועות חל שיפור של 77% ב-PASI 75 במינון של 300 מ“ג, 67% ב-PASI 75 במינון של 150 מ“ג, 44% ב-PASI 75 בטיפול ב-Etanercept מול 4.9% ב-PASI 75 בקבוצת הפלצבו.    

מחקר נוסף, ה-CLEAR ראש בראש מול Ustekinumab - הינו מחקר כפול סמיות בו נבדקו 676 חולים שחולקו בצורה אקראית לקבלת Cosentyx 300 מ"ג  או Ustekinumab במינון ע"פ ההתויה. הוכחה עליונות על פני Ustekinumab בהשגת  PASI 90 בשבוע 16 - 79% מהחולים בזרוע ה-Cosentyx השיגו PASI 90 או PASI 100 לעומת 57.6% מהחולים בקבוצת ה-Ustekinumab. מבחינת מהירות התגובה- 50% מהחולים שקיבלו Cosentyx  300  מ"ג הגיעו ל-PASI 75 כבר לאחר 4 שבועות לעומת 20.6% מהחולים שקיבלו Ustekinumab.

PASI 100 הושג בשבוע 16 אצל 44.3% מהחולים שקיבלו Cosentyx, לעומת 28.4% מהחולים שקיבלו Ustekinumab.

התרופה מיועדת לחולים שאינם משיגים שליטה במחלתם למרות הטיפולים המקובלים כיום.

תופעות הלוואי העיקריות של Secukinumab הן זיהומים של מערכת הנשימה העליונה, כאבי ראש, כאבי גב, שלשול. פרופיל תופעות הלוואי זהה לפרופיל תופעות הלוואי של התרופות הנהוגות כיום למצבים דומים.

תכונות עיקריות של Secukinumab (Cosentyx®):

• תרופה ביולוגית במנגנון פעולה חדיש - עיכוב של Interleukin-17

• יעילות גבוהה - שיפור במדד  PASI ב-75% בשיעורים גבוהים (עד 81% מהמטופלים אחרי 12 שבועות)

• שימוש נוח - זריקה תת עורית אחת לחודש

• מיועדת לטיפול בחולי פסוריאזיס עם מחלה בינונית-חמורה

• התרופה נרשמה על ידי משרד הבריאות הישראלי כקו ראשון לטיפול סיסטמי במבוגרים עם פסוריאזיס רובדית בינונית-חמורה.

 

 

 

1. UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2012.

2. Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials.

Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, Puig L, Nakagawa H, Spelman L, Sigurgeirsson B, Rivas E, Tsai TF, Wasel N, Tyring S, Salko T, Hampele I, Notter M, Karpov A, Helou S, Papavassilis C, ERASURE Study Group, FIXTURE Study Group, N Engl J Med. 2014;371(4):326.

3. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis. Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, Capone L, Adams M, Wu L, Bartlett JB, Loveland MA, Gilhar A, Cheung YF, Baillie GS, Houslay MD, Man HW, Muller GW, Stirling DI. Br J Pharmacol. 2010;159(4):842

4. Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity. Schafer PH, Partona A, Capone A, Cedzik D, Bradya H, Evans JF, Man HW, Muller GW, Stirling DI, Chopra R. Cellular Signalling 26 (2014) 2016–2029

5. Apremilast an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor in patients with moderate to severe psoriasis: Results of phase 3, randomized, controlled trial (ESTEEM 1), Papp K, Reich K, Leonardi CL, Kircik L,Chimenti S, Langley R, Hu C, Stevens RM, Day RM, Kenneth GB, Korman NJ, Griffiths CM. J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49