תת תפקוד של בלוטת התריס

דלקת לימפוציטרית כרונית של בלוטת התריס

הגורם הנפוץ ביותר לתת תפקוד של בלוטת התריס לאחר התקופה הנאונטלית הינו דלקת לימפוציטרית כרונית של בלוטת התריס (Cronic lymphocityc thyroiditis, CLT), מחלה אוטואימונית הקשורה באופן הדוק למחלת Grave’s. על אף העובדה שב-CLT הרס בלוטת התריס עיקרו בלימפוציטים ובציטוקינים בעוד שבמחלת Grave’s מתרחשת סטימולציה של בלוטת התריס באמצעות נוגדנים, בחולים מסויימים ניתן למצוא חפיפה. ניתן למצוא וריאנטים זפקיים (Hashimoto’s thyroiditis) ולא-זפקיים (Primary myxedema). המחלה נפוצה במיוחד בנשים וסיפור משפחתי של מחלה אוטואימונית של בלוטת התריס (CLT כמו גם מחלת Grave’s) מופיע ב-30%-40% מהחולים. במהלך הילדות, הגיל הנפוץ ביותר להופעתה הינו גיל ההתבגרות, אולם המחלה יכולה להופיע בכל גיל, כולל גיל הינקות.

קיימת הארעות גבוהה של CLT בחולי סוכרת תלוית אינסולין. ל-20% מהם יש נוגדנים לבלוטת התריס וב-5% מהם ניתן למצוא רמת TSH גבוהה בסרום. CLT יכול גם להופיע כחלק מתסמונת רב-בלוטתית אוטואימונית
 (Autoimmune polyglandular syndrome, APS).

ב-APS 1, הקרויה גם תסמונת APECED, ניתן למצוא CLT בכ-10% מהחולים. לאחרונה הוכח, כי APS 1, הפרעה הקשורה לבעיה בחיסוניות מתווכת תאים אשר נוטה להופיע בילדות, הינה תוצאה של מוטציה ב-AIRE (גן רגולטורי אוטואימוני).

CLT וסוכרת, עם או ללא אי ספיקת אדרנל (APS 2, נקרא גם תסמונת שמידט) נוטה להופיע מאוחר יותר בילדות או בבגרות. בנוסף לתסמונות רב-בלוטתיות אלה, קיימת הארעות גבוהה של CLT באנשים עם אבנורמליות כרומוזומליות מסויימות (תסמונת דאון, תסמונת טרנר, תסמונת קליינפלטר) כמו גם באנשים עם תסמונת נונן (Noonan). לעתים נדירות ניתן לקשר CLT לאורטיקריה כרונית ולגלומרולונפריטיס הנגרם ע"י קומפלקסים אימוניים.

ניתן למצוא נוגדנים כנגד טירוגלובולין (thyroglobulin) ו-thyroid peroxidase (TPO), נוגדני בלוטת התריס הנמדדים באופן שגרתי בקליניקה, ביותר מ-95% מהחולים ב-CLT. אי לכך, הם שימושיים כסמנים לנזק אוטואימוני לבלטת התריס, בעוד ש-TPO הוא הרגיש והסגולי מבין שניהם. נוגדנים כנגד הקולטן ל-TSH מצויים גם הם בחלק קטן מחולי CLT. כאשר קיימת נוכחות נוגדנים סטימולטוריים כנגד הקולטן ל-TSH, ניתן למצוא תסמינים קליניים של פעילות יתר של בלוטת התריס, דו-קיום של CLT ומחלת Grave’s המוכר כ-Hashitoxicosis. לעומת זאת, משערים כי נוגדנים חוסמים עומדים בבסיסם של תת פעילות בלוטת התריס והיעדר זפק בחולים מסויימים עם primary myxedema, אולם ניתן לאתרם רק בחלק קטן מהילדים. במקרים נדירים, היעלמות נוגדנים חוסמים מקושרת לחזרה לתפקוד נורמלי של בלוטת התריס בחולים שסבלו מתת תפקודה. זפק, המצוי בכשני שלישים מהילדים הסובלים מ-CLT, מקורו בעיקר מהסננה לימפוציטרית, ובחולים מסויימים מעליה ב-TSH כפיצוי. תפקידם של הנוגדנים ביצירת הזפק שרוי במחלוקת. בניגוד להשערות קודמות, עובדות שהוצגו לאחרונה מצביעות על כך ש-primary myxedema הינה תוצאה של מנגנונים חיסוניים עצמאיים ואינה מייצגת את שלב ה"שחיקה" של CLT. בילדים עם CLT ניתן למצוא תפקוד תקין של בלוטת התריס, או תת פעילות מפוצה או ברורה. לעיתים נדירות ילדים יחוו שלב טירוטוקסי ראשוני עקב שחרור T3 -T4 שנוצרו קודם לכן בבלוטה הפגועה. לחילופין, כפי שצויין קודם לכן, מקור הטירוטוקסיקוזיס יכול להיות גירוי של קולטני TSH על ידי נוגדנים סטימולטוריים (Hashitoxicosis).

מחקרי מעקב ארוך טווח בילדים עם CLT העלו את האפשרות, שבעוד שמרבית הילדים שסובלים מתת פעילות בלוטת התריס נשארים תחילה עם תת תפקוד, החלמה עצמונית של תפקוד הבלוטה יכולה להתרחש, בעיקר באלה עם תת פעילות מפוצה בתחילה. מצד שני, בחלק מהחולים אשר היתה להם פעילות תקינה של הבלוטה בתחילה, תתגלה עם הזמן תת פעילות. אי לכך יש צורך במעקב צמוד.

גורמים שונים לתת פעילות נרכשת של בלוטת התריס

לעיתים נדירות יכולה בלוטת התריס להיות מעורבת בתהליכי הסננה מפושטת
(cystinosis), תהליכים גרנולומטוטיים (histiocytosis X) או מחלות מדבקות, חמורים מספיק כדי שיגרמו להפרעה בתפקוד בלוטת התריס. לחילופין, תת פעילות בלוטת התריס יכולה להיות סיבוך ארוך טווח של הקרנה כטיפול במחלת הודג'קינס או לימפומה. הקרנה חיצונית של גידולי מוח בגומה האחורית של המח יכולה להיות קשורה לתת פעילות ראשונית או שניונית של בלוטת התריס בגלל הכללת הצוואר בשדה הקרינה. לעתים נדירות מדווחת תת פעילות בלוטת התריס בינוקים עם המנגיומות גדולות. במקרים אלה, הוכח כי תת הפעילות הינה תוצאה של אינאקטיבציה מוגברת של T4 על ידי פעילות D3 של גידולים אלה.

תסמינים קליניים

תחילתה של תת פעילות בלוטת התריס בילדים הינה מטעה. הילדים בדרך כלל מזוהים עקב איתור זפק בבדיקה שגרתית או עקב קצב גדילה איטי במהלך מספר השנים שקדמו לאבחנה. הואיל וההאטה בגדילה הלינארית בולטת יותר מהעליה במשקל, משקלם של ילדים אלה גבוה יחסית לגובהם, אם כי רק לעתים נדירות הם שמנים מאוד. אם תת הפעילות של בלוטת התריס הינה חמורה ולאורך זמן, ניתן להבחין במראה כללי לא בוגר עם גשר אף לא מפותח ופרופורציות גוף לא בוגרות (יחס גוף עליון-תחתון גבוה). קיים עיכוב בהבשלת השיניים והשלד בעיקר. חולים עם תת פעילות שניונית או שלישונית נוטים להראות פחות תסמינים ביחס לאלה הסובלים מתת פעילות ראשונית.

ניתן לאתר את התסמינים הקליניים הקלאסיים של תת פעילות בלוטת התריס בבדיקה מדוקדקת, אם כי לעיתים קרובות אלו אינן התלונות העיקריות. אלה כוללים עייפות, אי סבילות לקור, עצירות, עור יבש או שיער יבש וכן בצקת פרי-אורביטלית. בדרך כלל התפקוד בבית הספר אינו נפגע, בניגוד לפגיעה הנוירואינטלקטואלית החמורה המופיעה לעתים קרובות בתינוקות עם תת פעילות מולדת של בלוטת התריס שלא טופלה כראוי.

יש להפריד בין הגורמים לתת פעילות בלוטת התריס עם זפק (CLT, בעיות מולדות של יצירת הורמונים בבלוטת התריס, GRTH) לבין הגורמים לתת פעילות ללא זפק (primary myxedema, דיסגנזה של בלוטת תריס, תת פעילות שניונית או שלישונית). בלוטת התריס האופיינית ל-CLT הינה מוגדלת ובעלת מרקם של גומי. למרות שפני השטח מתוארים כמכוסי חצץ או גבשושיים, ניתן להבחין לפעמים בהגדלה אסימטרית ויש לשלול גידול בבלוטת התריס. לעתים קרובות ניתן למצוא בלוטת לימפה מוגדלת מעל המיצר (Delphian node), אשר אפשר לזהותה בטעות כנודולה של בלוטת התריס. מאידך, בהפרעות הנגרמות עקב בעיה בייצור הורמון בלוטת התריס, הבלוטה נוטה להיות רכה יותר ומוגדלת. במקרים חמורים יותר ניתן לראות זמן רלקסציה מאורך של הרפלקסים של הגידים העמוקים.

בחולים עם תת פעילות חמורה ולאורך זמן, ניתן לראות הגדלה של האוכף התורכי הודות להיפרפלזיה טירוטרופית.

השילוב של תת פעילות חמורה של בלוטת התריס והיפרטרופיה של השרירים המקנה לילד מראה "הרקוליאני" מוכר כתסמונת Kocher-Debre-Semelaign.

בילדים עם תת פעילות בלוטת התריס קיימת התבגרות מאוחרת בפרופורציה לפיגור בגיל העצמות, אם כי תוארה התבגרות מינית מוקדמת בתת פעילות קשה וארוכה של בלוטת התריס.

לנקבות עם התבגרות מינית מוקדמת יש וסת וקיימת התפתחות של השדיים אך מיעוט יחסי של שיער מיני. ניתן לעתים להדגים באולטראסאונד שחלות מולטיציסטיות באתיולוגיה לא ידועה. לעתים תופיע גלקטוריאה. בגברים ניתן למצוא הגדלה מבודדת של האשכים. במקרים אחדים תוארה עליה של גונדוטרופינים ופרולקטין בסרום, האחרון יתכן כתוצאה מעליה ברמות TRH אשר ידוע כמעודד הפרשת פרולקטין כמו גם TSH. מספר השערות הועלו במטרה להסביר את תופעת ה"התבגרות לכאורה" בתת פעילות של בלוטת התריס. אלה כוללות סטימולציה של הפרשת גונדוטרופין באמצעות השפעה פאראקרינית של שליח שניוני המגורה על ידי TRH או סטימולציה של קולטן FSH על ידי FSH. אכן, בהתאם להשערה השניה, קיימת עליה קטנה בטסטוסטרון בסרום, כפי שהיינו מצפים אם קולטן ה-FSH, אך לא LH, מעורב, ורמות גונדוטרופין בסרום אינן גבוהות לעתים קרובות.

בדיקות מעבדה

מדידת רמות TSH הינה בדיקת הסינון הראשוני הטובה ביותר לאיתור תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס. אם רמות TSH גבוהות, הערכת רמות T4 חופשי או free thyroxin index יבחינו בין תת פעילות מפוצה (רמות T4 חופשי או free thyroxin index נורמליות) לתת פעילות גלויה (רמות נמוכות של T4 חופשי או free thyroxin index).

מדידת רמות TSH לא תועיל בתת פעילות שניונית או שלישונית של בלוטת התריס.

במקרים אלה, תת הפעילות מודגמת באמצעות נוכחות רמות נמוכות של T4 חופשי (או free thyroxin index). ניתן להבחין בין מקור היפותלמי להיפופיזרי לתת פעילות בלוטת התריס על ידי בדיקת TRH (מינון TRH 7 µg/kg). תת פעילות בלוטת התריס ממקור היפותלמי מאופיינת בשיא מאוחר של הפרשת TSH תוך 60-90 דקות בניגוד לאנשים בריאים בהם השיא מופיע תוך 15-30 דקות. בתת פעילות של ההיפופיזה, מצד שני, קיימת תגובה מועטה, אם בכלל, של TSH ל-TRH, אולם מהימנותו של מבחן זה מוטלת בספק. לעתים, ניתן להבחין בעליה קטנה ברמות TSH באנשים עם תת פעילות בלוטת התריס על רקע היפותלמי, תוצאה של הפרשת מולקולת TSH עם פעילות ביולוגית פגומה אך עם אימונוריאקטיביות תקינה. תנגודת להורמון בלוטת התריס מאופיינת ברמות סרום גבוהות של T3, T4 וריכוז תקין בלתי הולם או גבוה של TSH.

אבחנה של CLT מבוצעת באמצעות הדגמה של עליה בטיטרים של נוגדנים כנגד טירוגלובולין ו/או TPO. ניתן לבצע בדיקות עזר נוספות (אולטרא-סאונד של בלוטת התריס ו/או קליטת בלוטת התריס וסריקה) אם תוצאות בדיקת נוגדני בלוטת התריס הינן שליליות או אם ניתן למשש גוש, אולם הן בדרך כלל אינן נחוצות. למעשה, התמונה האופיינית של קליטת כתמים של יוד רדיואקטיבי הנפוצה במבוגרים, נדירה בילדים. אם בדיקות נוגדני בלוטת התריס הינן שליליות ולא ניתן למצוא זפק, ביצוע אולטרא-סאונד של בלוטת התריס ו/או סריקה יכול לסייע באיתור רקמת בלוטת התריס, ולכן באבחנה בין primary myxedema לבין דיסגנזה של בלוטת התריס. ניתן לחשוד בטעויות מולדות בייצור הורמון בלוטת התריס על ידי עליה בקליטת יוד רדיואקטיבי והגדלת הבלוטה בסריקה. אתיולוגיות אחרות של תת פעילות בלוטת התריס בדרך כלל הינן ברורות באנמנזה.

טיפול

בניגוד לתת פעילות בלוטת התריס בילודים, טיפול מהיר בהורמון חלופי אינו חיוני בילד מבוגר יותר. הדבר נכון במיוחד בילדים עם תת פעילות ארוכה וחמורה, אשר בהם נורמליזציה מהירה יכולה לגרום לתופעות לוואי (הדרדרות בביצועים בבית הספר, חוסר ריכוז, היפראקטיביות, נדודי שינה ובעיות התנהגותיות). בילדים אלה, עדיף להעלות את המינון החלופי לאט במשך מספר שבועות עד חודשים. יש לשים לב בילדים עם תת פעילות קשה לתלונות של כאב ראש חמור עם תחילת הטיפול בגלל תופעת הלוואי הנדירה של pseudotumor cerebri. בניגוד לכך, ניתן להתחיל טיפול חלופי מלא בבת אחת וללא סיכון לתופעות לוואי בילדים עם תת פעילות קלה.

הטיפול בילדים ומתבגרים עם תת פעילות סב-קלינית של בלוטת התריס (רמות T4 חופשי נורמליות, רמות TSH גבוהות) שרוי במחלוקת. במבוגרים בהם הסיכון להתקדמות לתת פעילות גלויה של בלוטת התריס הינו משמעותי, במיוחד אם הם בני יותר מ-60, מומלץ להתחיל טיפול כאשר רמות TSH בסרום הינן מעל 10 mlU/L; אם רמות TSH הינן 6-10 mlU/L יש לשקול טיפול באופן פרטני. בילדים ומתבגרים עם תת פעילות סב-קלינית של בלוטת התריס עקב CLT, המידע הקיים מצביע על אפשרות משמעותית של רמיסיה, לפחות לכמה שנים. בהתאם לכך, אם לא קיימת היסטוריה משפחתית חזקה של תת פעילות בלוטת התריס והמטופל אינו סימפטומטי, ניתן לבצע הערכה של פעילות בלוטת התריס בכל 3-6 חודשים טרם התחלת טיפול, בגלל האפשרות שהפעילות הלא תקינה תעבור מעצמה.

המינון החלופי האופייני של Levothyroxine בילדות הינו 100 mg/M2 לערך או 4-6 mg/kg לילדים בגיל 1-5 שנים, 3-4 mg/kg לילדים בגיל 6-10 שנים
ו-2-3 mg/kg לילדים בגיל 11 שנים ומעלה. בחולים עם זפק יש להעלות את מינון ה-Levothyroxine במטרה לשמור על רמות TSH נמוכות נורמליות, וכך להקטין את ההשפעה הזפקית.

יש למדוד רמות T4 ו-TSH לאחר שהילד קיבל את המנה המומלצת במשך 6-8 שבועות לכל הפחות. מרגע שתפקוד הבלוטה נורמלי, יש לעקוב אחר מצב החולה כל 6-12 חודשים. יש לשים לב לגדילה ולגיל העצמות, כמו גם לשמירה על תפקוד בלוטה תקין. ילדים מסויימים עם תת תפקוד חמור ומתמשך של בלוטת התריס בעת האבחנה, לא יגיעו לגובה הפוטנציאלי בבגרותם גם עם טיפול אופטימלי, והדבר מדגיש את חשיבות האבחנה המוקדמת והטיפול. הטיפול בדרך כלל אינו מופסק.

זפק אסימפטומטי

סיבות

דלקת לימפוציטרית כרונית של בלוטת התריס (CLT) זפק, הפרעת בלוטת התריס הנפוצה ביותר בילדות, מופיע ב-4%-6% מילדי בית הספר בצפון אמריקה. כמו מחלות בלוטת התריס, גם כאן קיימת באופן כללי נטייה גבוהה יותר להופעה בבנות, ויחס בנות:בנים עומד על 1:2-3. חולים עם זפק יכולים להיות בעלי תפקוד תקין של בלוטת התריס, תת תפקוד או בעלי פעילות יתר של הבלוטה, אך תפקוד תקין הוא הנפוץ ביותר. הגורם הנפוץ ביותר לזפק אסימפטומטי בצפון אמריקה הוא CLT.

זפק קולואידי או פשוט (nontoxic)

זפק קולואידי הוא הסיבה השניה השכיחה ביותר להגדלה של בלוטת התריס ללא פגיעה בתפקודה בילדות. לא נדיר למצוא סיפור משפחתי של זפק, CLT ומחלת Grave’s, המובילה לאפשרות שגם זפק קולואידי הינו מחלה אוטואימונית. אימונוגלובולינים לצמיחת בלוטת התריס זוהו בחלק מהחולים עם זפק פשוט אולם תפקידם האתיולוגי שנוי במחלוקת. חשוב להבדיל בין חולים עם זפק קולואידי מאלה עם CLT, בגלל הסיכון לפתח תת פעילות של הבלוטה בחולים עם CLT אך לא בחולים עם זפק קולואידי. בעוד שפעמים רבות זפק קולואידי נסוג באופן עצמוני, אחרים נוטים לעבור תקופות של צמיחה ונסיגה, המתבטאות בבלוטות תריס מוגדלות ונודולריות בהמשך החיים.

תסמינים קליניים ובדיקות מעבדה

הערכת תפקוד בלוטת התריס באמצעות מדידת רמות TSH בסרום הינה הגישה הראשונית לאבחנה. בחולים בעלי תפקוד תקין של בלוטת התריס, המצב השכיח ביותר, יש להבדיל בין CLT לבין זפק קולואידי. בדיקה פיזיקלית בשני המקרים תראה בלוטה מוגדלת. לכן, האבחנה תלויה בהמצאות טיטר גבוה של נוגדני TPO וטירוגלובולין ב-CLT אך לא בזפק קולואידי. כל החולים ללא נוגדנים לבלוטת התריס צריכים לחזור תחילה על הבדיקות, הואיל וחלק מהילדים עם CLT יפתחו טיטר חיובי עם הזמן.

טיפול

דיכוי בלוטת התריס בילדים עם זפק ללא פגיעה בתפקוד הבלוטה, שרוי במחלוקת. לא קיימות הוכחות ליעילות הטיפול ב-CLT ולא בוצעו מחקרים לטווח ארוך בילדים עם זפק קולואידי. ניתן לבצע נסיון טיפולי כאשר הזפק גדול.

בלוטת תריס כואבת

הגדלה כואבת של בלוטת התריס הינה נדירה בילדים ומעלה את האפשרות של דלקת אקוטית או סבאקוטית של בלוטת התריס. לעתים נדירות קשור CLT לכאב לסירוגין ועלול להיות מאובחן בטעות כדלקת סבאקוטית. בדלקת אקוטית של בלוטת התריס יכולה להתרחש התקדמות מהירה ליצירת מורסה ועל כן קיימת חשיבות לזיהוי מהיר וטיפול אנטיביוטי. התקפים חוזרים ומעורבות האונה השמאלית יכולים לרמוז על פיסטולה ב- pyriform sinus בין הלוע התחתון ובלוטת התריס כדרך ההדבקה. במקרה האחרון, הרס באמצעות ניתוח של הסינוס, ימנע התקפים נוספים.

פרופ' אסתר אליצור-ליברמן, מנהלת היחידה לאנדוקרינולוגיה וסוכרת נעורים, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע