ילדים אינם אנשים קטנים, ובשטחים רבים עובדה זו חשובה במיוחד. מחלות הריאה האינטרסיציאליות (מרא) בילדים שונות במהותן מאלה שבמבוגרים. רובן מחלות כרוניות, והרקע להן מגוון. הילדים יכולים להופיע עם שיעול, מצוקת נשימה, פיגור בשגשוג (FTT), ירידה במשקל, התאלות קצות האצבעות (clubbing) וקושי בביצוע מאמצים גופניים, אפילו קלים. ניתן לאבחן מרא בילדים אם מתקיימים לפחות 3 מהקריטריונים הבאים:
● סימפטומים המעידים על פגיעה בתפקוד מערכת הנשימה כמו קצב נשימה מהיר, שימוש בשרירי עזר לנשימה, שיעול והתעייפות לאחר מאמץ גופני קל.
● ירידה בריוויון החמצן (היפוקסמיה) כתוצאה מהפרעה בשחלוף גזים.
● תסנינים עדינים (אינטרסיציאלים) מפוזרים ברקמת הריאה.
● ממצאים האזנתיים פתולוגים ובעיקר ממצא האזנתי של פקועיות
(crackles), שהם קולות עדינים יבשים הנשמעים באינספיריום, הדומים לרעש הנשמע בצעידה על שלג.
● הפרעה בממצאי תפקודי הריאות (1).
באבחנה המבדלת של סימפטומים אלה, פרט למרא, יש מחלות אחרות כמו ציסטיק פיברוזיס, מומי לב, זיהומים חריפים, מחלות חסר חיסוני, מחלות של פגים כמו BPD, מחלות עצב-שריר (נוירו-מוסקולריות) ואספירציות חוזרות מוכחות.
לעומת המבוגרים, שכיחות מחלות הריאה האינטרסיציאליות בילדים נמוכה מאד ומוערכת
בכ-20.36/100,000, אולם יתכן מאד שעם הגברת המודעות למחלות אלה וזיהוים של גנים מוטנטים, יתגלה שהשכיחות גבוהה יותר.
ניתן לחלק את המחלות האינטרסיציאליות בילדים למחלות עם אטיולוגיה ידועה ושאינה ידועה.
מחלות ריאה אינטרסיציאליות בילדים עם אטיולוגיה ידועה
גורמים מזהמים כמו מיקופלסמה, כלמידיה, נגיף השפעת ואדנו וירוס יכולים לגרום לדלקת ריאות אינטרסיציאלית חריפה שהופכת בהמשך לתהליך אינטרסיציאלי כרוני הנקרא bronchiolitis obliterans. ב-20 אחוז מהילדים עם מחלת ריאה אינטרסיציאלית, ללא חסר חיסוני, נמצא בעברם אחד מהגורמים המזהמים שנזכרו לעיל (3).
שאיפת מוצרי מזון (Aspiration syndromes): מנגנון בליעה לקוי, מום אנטומי המקשר בין מערכת הבליעה ומערכת הנשימה (Tracheo-Esophageal Fistula), והחזר קיבתי-וישטי (GERD), גורמים למחלות ריאה חריפות ובהמשך למרא (4).
רגישות יתר לחומרים אורגנים נשאפים (hypersensitivity pneumonitis): החלבונים הנשאפים הגורמים בשכיחות לתסמונת זו הם חלבונים שמקורם בעופות וכן בפטריות עובש (5).
מחלות רקע: מחלות ממאירות עם הסננה בריאות, זיהומים אופורטוניסטים במחלות ממאירות, וכן טיפול בכמותרפיה או בהקרנות (4).
מחלות ריאה אינטרסיציאליות שהגורם איננו ידוע
Usual interstitial pneumonia- UIP
idiopathic pulmonary fibrosis) IPF), cryptogenic fibrosis alveolitis) CFA) הממצאים האופייניים למחלה זו הם הרס מבנה הריאות, פיברוזיס מפושטת לפעמים בצורת חלת-דבש, מוקדים של פיברובלסטים המפוזרים בריאות ופגיעה בעיקר בפריפריה של האצינוס (קובץ אלויאולי עם הסמפוניות המחוברות). במבוגרים המאובחנים במחלה זו, תוחלת החיים מאז האבחון היא כ-5 שנים. לעומת זאת, ילדים שאובחנו כסובלים ממחלה זו, לא הראו סימנים שהמחלה מתקדמת והאריכו ימים הרבה מעבר ל-5 שנים, ולכן כיום האבחנה של מחלה זו בילדים מוטלת בספק (6).
Desquamative) DIPinterstitial pneumonia)
מחלה המאופיינת היסטולוגית על ידי היפרפלזיה של תאי האפיתל האלויאולרי וכן הסננה ניכרת של מקרופגים בתוך חללי האלויאולים (בטעות חשבו בעבר שאלה תאי אפיתל שנשרו, ומכאן שם המחלה). התהליך הפיברוטי הוא דל, והרחבת האינטרסטיציום היא בגלל הגדלה ברקמת החיבור שבין האלויאולים. לעומת המחלה במבוגרים, בילדים אין קשר בין חשיפה לעישון סיגריות ובין המחלה. כמו כן, בילדים מהלך המחלה הוא קשה יותר, עם הופעת אי ספיקה נשימתית בשלב מוקדם (7).
Lymphoid interstitial) LIP pneumonia)
מבין המחלות האינטרסיציאליות בילדים, זו המחלה שתוארה בשכיחות הגבוהה ביותר. התמונה ההיסטולוגית היא של הסננת לימפוציטים בשלים וכן תאי פלסמה והיסטיוציטים, באינטרסטיציום ובדופן האלויאולי. בדרך כלל אין תהליך פיברוטי.
מחלת ה-LIP מופיעה יחד עם מחלות בהן יש פגיעה במערכת החיסונית, כמו מחלות חסר אימוני נרכש בחולי HIV (כ-30 אחוז מהילדים הנדבקים ב-HIV סמוך ללידה, יפתחו מחלה זו), בחולים לאחר השתלת איברים סולידים וכן במחלות אוטואימוניות (8).
NSIP-Non specific - nterstitial pneumonia
מחלה זו נחלקת לשתי תת קבוצות על פי המבנה ההיסטולוגי. בקבוצה שבה עיקר הפתולוגיה היא הסננה של תאים, הפרוגנוזה טובה יותר כיון שהחולים מגיבים טוב יותר לטיפול בסטרואידים, לעומת הקבוצה השנייה, שבה עיקר הפתולוגיה היא פיברוזיס (9).
Acute interstitial pneumonitis
שמותיה הנוספים של מחלה זו הם: פנוימוניטיס אינטרסיציאלית המתקדמת במהירות, ו-Hamman Rich. מחלה זו שונה מהמחלות האינטרסיציאליות האחרות. היא מתחילה מהשלב החריף של ממברנות היאליניות ובצקת המלווה בשטפי דם, ומתקדמת לתהליך פיברוטי מפושט הפוגע גם באינטרסטיציום וגם באלויאולי. שיעור התמותה גבוה ואין אפשרות לנבא על פי ההיסטולוגיה את תוחלת החיים (6).
Pulmonary infiltrates with ) PIE
eosinophilia syndromes)
קבוצה מגוונת של מחלות ריאה שהמשותף להן הוא הסננת הריאות באיאוזינופילים, מלווה לפעמים באיאוזינופיליה בדם פריפרי. הגורמים המחוללים הם שונים. לתסמונת זו יש ביטוי חריף או כרוני, הממצאים הרדיוגרפים אינם ספציפיים, עם הסננה דיפוזית אלויאולרית, אינטרסיציאלית או שתי הצורות יחד (10).
מחלות ריאה אינטרסיציאליות האופייניות לגיל הינקות
בשנים האחרונות תוארו מספר מחלות ריאה אינטרסיציאליות בתקופת הינקות. יתכן שבעבר שויכו מחלות אלה לקבוצת ה-UIP, אולם כיום ניתן להגדירן במדויק והן שונות מהמחלות במבוגרים.
Persistent tachypnea of) NEHI
infancy/Neuroendocrine cell
hyperplasia of infancy)
בשנת 2001 תוארה מחלה חדשה בילודים שסבלו מטכיפניאה, שלא חלפה מספר שעות אחרי הלידה כמו בתסמונת "טכיפנאה חולפת של היילוד" Transient tachypnea of infancy)). הילדים שתוארו סבלו מהיפוכסמיה, ובהאזנה נשמעו פקועיות מעל הריאות. בצילום הריאות נראתה נפחת-יתר, וב- HRCT נראו עכירויות דמויות "זכוכית אטומה" (ground glass). תפקודי הריאות הדגימו כליאת אויר. ביופסיה של הריאות לא הדגימה פגיעה אינטרסיציאלית או דלקת, נמצאה היפרפלזיה של תאי השריר החלק בדופן הסמפונות, עלייה במספר המקרופגים האלויאולרים, ונמצא ריבוי ניכר של תאים נוירואנדוקרינים בעיקר בדרכי הנשימה הדיסטלים. התאים הנוירואנדוקרינים מיצרים חלבון דמוי בומבזין, סרוטונין וקלציטונין, ויש להם חשיבות רבה בתהליך הבשלת הריאה בחיים התוך רחמיים. באמצע ההריון מספרם גבוה ביותר ולקראת הלידה מספרם יורד. לא נמצא גורם מזהם, לא תיארו מקרי מוות בין הילדים שאובחנו כסובלים ממחלה זו, ורובם השתפרו הדרגתית, אם כי חלק מהם נזקק לחמצן אפילו בגיל 5 שנים. זיהומים וירלים בדרכי הנשימה או מאמץ גופני, הביאו להחמרה במצבם. חלקם הגיבו טוב לטיפול בסטרואידים ומרחיבי- סמפונות. נכון להיום, לא ברור אם מחלה זו גורמת לפגיעה בתפקוד הריאתי בגיל מבוגר (11).
Follicular bronchitis and bronchiolitis
הסמפטומים במחלה זו, שתוארה בשנת 1993, הם כמו בכל המחלות האינטרסיציאליות בילדים. גיל ההופעה 6 שבועות, בביופסיה של הריאות נמצאה הסננה פוליקולרית של לימפוציטים בדפנות הסמפונות והסמפוניות וסביבן. כל הילדים שתוארו השתפרו במשך מספר שנים (12).
Infantile cellular interstitial pneumonitis / Pulmonary interstitial glycogenosis
בשנת 1992 תוארה מחלה אינטרסיציאלית שכונתה cellular interstitial pneumonitis, שהופיעה מיד לאחר הלידה. בצילום הריאות היו תסנינים מפוזרים, ובביופסיה מהריאות נמצאה הסננה של תאים דמויי היסטיוציטים באינטרסטיציום. מאוחר יותר, בשנת 2002 תוארו מספר ילדים עם אותה סמפטומטולוגיה ואותם ממצאים היסטופתולוגים בריאות, ובמיקרוסקופ אלקטרוני נמצאו בתאים דמויי ההיסטיוציטים, מצבורים של גליקוגן. ההשערה היא שבמחלה זו קיימת הפרעה בדיפרנציאציה של התאים. מחלה זו כונתה
Pulmonary interstitial glycogenosis ונראה ששתי המחלות הנ"ל הן בעצם אותה מחלה. לילדים שתוארו היתה פרוגנוזה טובה והם השתפרו במשך מספר שנים (13).
Chronic pneumonitis of infancy
מחלת ריאות אינטרסיציאלית בתינוקות, השונה מ-DIP UIP and LIP. תוארה בשנת 1995. המחלה מופיעה בגיל חודש עד 9 חודשים, עם פרוגנוזה גרועה ושיעור גבוה של תמותה תוך מספר חודשים. יתכן שהרקע למחלה הוא פתולוגיה בפעילות הסורפקטנט, אולם אין לכך עדיין די ראיות. התמונה ההיסתולוגית היא התעבות נכרת של דפנות האלויאולים, עלייה ניכרת ביותר במספר הפנוימוציטים, אכסודט תוך אלויאולרי עם מספר רב מאד של מקרופגים, ושברי איאוזינופילים. בצילום ריאות יש אזורי "זכוכית אטומה" וכן אזורי קונסולידציה, אזורי תמט ואזורי נפחת-יתר (14).
Primary pulmonary Langerhans cell histiocytosis
מחלה זו תוארה בעיקר במבוגרים בשנות ה-20-40 לחייהם, לרוב בעקבות חשיפה לעישון סיגריות. בילדים מחלה זו נדירה ביותר ויכולה להופיע עם מאורע חריף של חזה-אוויר (15).
מחלה נוספת, נדירה מאד, השייכת כנראה לאותה קבוצה של מחלות היא:
Congenital self healing reticulohistiocytosis 16(Hashimoto-Pritzker disease).
מוטציות בגנים המקודדים את חלבוני הסורפקטנט, כגורם למחלות ריאה אינטרסיציאליות בילדים
(Genetic abnormalities of) ILD
(surfactant proteins as a cause of pediatric
סוגי פתולוגיה שונים בסורפקנט תוארו לאחרונה כגורמים למרא בילדים, ונמצאו המוטציות הגנטיות. מוטציות אלה תוארו בגנים המקודדים את: חלבון הסורפקטנט B (הגן נמצא על כרומוזום מספר 2), את חלבון הסורפקנט C (הגן נמצא על כרומוזום מספר 8), וכן את החלבון ABCA3 (ATP - binding cassette A3 subfamily) - הגן נמצא על כרומוזום מספר 16. חלבוני הסורפקנט B ו-C הכרחיים ליעילות פעילותו של הסורפקטנט בהפחתת מתח הפנים של האלויאולי. הם מיוצרים על ידי תאי הפנוימוציט מסוג II, ונארזים יחד עם הפוספוליפידים המרכיבים את הסורפקטנט בגופיפי הלמלות.
התמונה ההיסטופתולוגית של הריאות בחסר חלבוני הסורפקטנט B ו-C מדגימה פיברוזיס אינטרסיציאלי, היפרפלזיה של פנוימוציטים, והצטברות חומר איאוזינופילי גרנולרי בחללי האלויאולי. החומר דמוי חלבון, ומכאן שמו alveolar proteinosis. הילדים המבטאים חסר חלבון סורפקטנט B, מפתחים מיד לאחר הלידה מחלה ריאות קשה עם אי ספיקת ריאות ובדרך כלל מתים תוך מספר שבועות או חודשים. התורשה היא אוטוזומלית רצסיבית ולכן שני ההורים צריכים לשאת את המוטציה כדי שהצאצא יהיה חולה (17). לעומת זאת, בילדים עם חסר חלבון סורפקטנט C, טווח הופעת המחלה הוא רחב מאד ויכול להופיע מיד לאחר הלידה או בגיל מספר שנים, ואפילו רק בגיל מבוגר. ידועות היום מספר מוטציות בגן המקודד את חלבון הסורפקטנט C, ובהתאם לכך ביטויי המחלה. התורשה אוטוזומלית דומיננטית. במספר מקרים מצטבר בתאים חומר שהוא המקדים לחלבון הבשל, חומר זה הינו טוכסי לתאים וניתן לראותו כצברים ליד גרעיני התאים
(18).
החלבון (ATP ABCA3- binding cassette A subfamily הינו חלבון הנמצא על פני הממברנה החיצונית בגופיפי הלמלות הנמצאים בתאי הפניומוציטים II, שבהם נארזים שומני וחלבוני הסורפקטנט, עד לשחרור תכולתם על פני דופן חללי האלויאולי. חלבון זה, אחראי להעברת שומני הסורפקטנט, בעיקר אלה המכילים חומצה פלמיטית. בתינוקות בשלים בריאים. יש עלייה ניכרת בחלבון זה לקראת הלידה, כמו כן סטרואידים מעלים את ביטויו. נוכחותו של חלבון זה חשובה גם בתהליכי ההבשלה התקינים של הריאה בחיים התוך רחמיים. ביטוי מחלת הריאות בחסר ABCA3 הוא רחב טווח, ממוות סמוך ללידה ועד הופעת מצוקת נשימה רק בגיל מספר שנים, והסיבה לכך היא כנראה מוטציות שונות(19).
שיטות אבחנה
האבחון נחלק לשלוש קטגוריות:
א. אבחון חומרת המחלה ומידת פגיעתה בריאות, על ידי ביצוע הבדיקות הבאות:
צילום ריאות, (HRCT (high resolution computed tomography של הריאות, אותו מומלץ לבצע בטכניקה מיוחדת תוך כדי שאיפה ונשיפה כאשר הנבדק מורדם, ומיפוי הריאות ventilation-perfusion.
תפקודי ריאות ובדיקת דיפוזיה, מדידת ריוויון חמצן (pulse oximetry), מדידת גזים בדם עורקי-במנוחה, בשינה ובמאמץ. אקו-לב ו-ECG, כדי לבדוק אפשרות שהרקע הוא מחלה לבבית.
ב. אבחון גורמים ראשוניים שיכולים לחשוף למרא:
בדיקות המערכת החיסונית: בדיקה ל-HIV, אימונוגלובולינים כולל IgE, תבחיני עור לרגישות-יתר מושהית, בדיקת נוגדנים לחיסונים, בדיקת אוכלוסיות התאים B ו-T, בדיקת מערכת המשלים, ובדיקות אחרות, על פי התמונה קלינית, כמו:
צילום דרכי העיכול העליונים עם בליעת בריום, בדיקת pH בוושט
(esophageal pH metria).
ג. זיהוי המחלה:
בדיקות בלתי פולשניות: בדיקות דם ל-ANA ,ANCA ,anti GBM ,angiotensin converting enzyme הערכת נוכחות מחלה זיהומית על ידי תרבית כיח, תבחיני עור לאלרגיה כולל לפטריות, בדיקות גנטיות של הגנים האחראים על פעילות תקינה של הסורפקטנט, חומצות אמינו בדם ובשתן.
בדיקות פולשניות: ברונכוסקופיה ובדיקת נוזל השטיפה מדרכי הנשימה, ביופסיה מהריאות במספר שיטות: דרך ברונכוסקופ, ביופסיה פתוחה (open lung biopsy) או בעזרת הדמית וידאו VATS
(video-assisted thoracoscopic surgery). יש צורך שפתולוג המומחה במחלות ריאה בילדים, יפענח את הממצאים כיוון שהתמונה ההיסטופתולוגית של רקמת הריאה בילדים, שונה מזו של המבוגרים (20).
טיפול
הטיפול התומך בכל הילדים הלוקים במרא הוא כלכלה מזינה ועשירה, חיסון כנגד שפעת מדי שנה וחיסון כנגד פנוימוקוק, טיפול מיידי בכל זיהום חיידקי חריף, התווית תכנית אימון גופני מותאמת לגיל, מניעה מוחלטת של חשיפה לעשן סיגריות או לחלבונים נשאפים שהוכח שהם הסיבה למחלה (אנטיגנים של ציפורים). כאשר קיימת מחלת רקע, יש כמובן לטפל בה על פי ההתוויות (20).
כיון שמרא בילדים היא קבוצת מחלות מאד הטרוגנית, אין עדיין טיפול ייחודי יעיל לכל מחלה.
טיפול בסטרואידים, שהם כידוע מדכאי דלקת, הוא הטיפול המקובל כיום לרוב המרא. הסטרואידים ניתנים בשני אופנים: כסטירואידים פומיים - פרדניזון או מקביל לו, במינון של 1 עד 2 מ"ג לק"ג ליום במשך 6-8 שבועות, או בטיפול המכונה pulse therapy ויתרונותיו הם השפעה מהירה ופחות תופעות לוואי - מתילפרדניזולון 30 מ"ג לק"ג עד מנה מירבית של 1 גרם, ניתן בעירוי לווריד במשך שעה, פעם ביום במשך 3 ימים רצופים, ובכל חודש חוזרים על טיפול זה. תרופות נוספות שהוצעו בספרות כטיפול הן: hydroxychloroquine ,azathioprine cyclosporine, cyclophosphamide and IVIG, 4methotrexate.
במצבים הסופניים מוצעת השתלת ריאות.
כיום, נערכים ניסויים רבים בחיות מעבדה, בחיפוש אחר שיטות טיפול יעילות וייחודיות, המבוססות על מנגנונים ביו-מולקולרים הפועלים במחלות אלה.
ד"ר רות סופרמן, היחידה למחלות ריאה בילדים, בית החולים לילדים ע"ש דנה, המרכז הרפואי סוראסקי תל-אביב
רשימת מקורות
Deterding RR, Fan LL. Surfactant dysfunction mutations in children’s interstitial lung disease and beyond. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:940-941. Dinwiddie R, Sharief N, Crawford O. Idiopathic interstitial pneumonia in children. A national survey in the United Kingdom and Ireland. Pediatr Pulmonol 2002;34:23-29. Fan LL, Kozinetz CA, Deterding RR, Brugman SM. Evaluation of a diagnostic approach to pediatric interstitial lung disease Pediatrics 1998;101:82-85. Fan LL, Deterding RR, Langston C. Pediatric interstitial lung disease revisited. Pediatr Pulmonol 2004;38:369-378. Fan LL. Hypersensitivity pneumonitis in children. Curr Opin Petiatr 2002;14:323-326. Katzenstein AL, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis-clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1301-1315. American Thoracic Society/European Respiratory Society International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. Fan LL, Langston C. Chronic interstitial lung disease in children. Pediatr Pulmonol. 1993;16:184-196. Travis WD, Matsui K, Moss J, Ferrans VJ. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: prognostic significance of cellular and fibrosing patterns. Survival comparison with usual interstitial pneumonia and desquamative interstitial pneumonia. Am J Surg Pathol 2000;24:19-33. Oermann CM, Panesar KS, Langston C, Larsen GL, MenendezAA, Schofield DE, Cosio C, FanLL. Pulmonary infiltrates with eosinophilia syndromes in children. J Pediatr 2000;136:351-358. Deterding RR, Pye C, Fan LL, Langston C. Persistent tachypnea of infancy is associated with neuroendocrine cell hyperplasia. Pediatr Pulmonol 2005;40:157-165. Kinane BT, Mansell AL, Zwerdling RG, Lapey A, Shannon DC. Follicular bronchitis in the pediatric population. Chest 1993;104:1183-1186. Canakis AM, Cutz E, Manson D, O’Brodovich H. Pulmonary interstitial glycogenosis: a new variant of neonatal interstitial lung disease. Am J respire Crit Care Med 2002;165:1557-1565. Abe K, Kamata N, Okazaki E, Moriyama S, Funata N, Takita J. Chronic pneumonitis of infancy. Eur Radiol 2002;12:S155-S157. Al-Trabolsi HA, Alshehri M, Al-Shomrani A, Shabanah M, Al-Barki AA. “Primary” pulmonary Langerhans cell histiocytosis in a two year old child, case report and literature review. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28:79-81. Kapur P, Erickson C, Rakheja D, Carder KR, Hoang MP. Congenital self-healing reticulohistiocytosis (Hashimoto-Pritzker disease): ten-year experience at Dallas Children’s Medical Center. J Am Acad Dermatol 2007;56:290-294. deMello DE, Nogee LM, Heyman S, Krous HF, Hussain M, Merrit TA, Hsueh W, Haas JE, Heidelberger K, Schumacher R, Colten HR. Molecular and phenotypic variability in the congenital alveolar proteinosis syndrome associated with inherited surfactant protein B deficiency. J Pediatr 1994;125:43-50 Nogee LM, Dunbar AE, Wert SE, Askin F, Hamvas A, Whitsett JA. A mutation in the surfactant protein C gene associated with familial interstitial lung disease. N Eng J Med 2001;344:573-579. Bullard JE, Wert SE, Whitsett JA, Dean M, Nogee LM. ABCA3 mutations associated with pediatric interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med;2005;172:1026-1031. Deterding R. How to evaluate ant treat children’s interstitial lung disease. Paed Respir Rev 2006;7S:S245-S247. |