אי התאמה: סל התרופות הנוכחי והרפואה המותאמת אישית

רפואה מותאמת אישית מבוססת על הכרת הרקע הגנטי והבדלים ביולוגיים אחרים בין בני אדם. מעצם הגדרתה היא מחזירה למרכז הבמה את הדיון בשונות האישית ואת השפעתה האפשרית על הבריאות ועל הדרך בה יש לטפל בחולים.

 

פענוח והשלמת ריצוף הגנום האנושי בשנים 2000-2003 היוו את הבסיס להתפתחות רפואה מותאמת אישית. האפשרות כיום להגדיר באופן חד ערכי את המבנה הגנטי של כל מטופל וזיהוי המוטציות הספציפיות שלו מאפשרים לתאר במדויק את השונות בין שני מטופלים. 

כיום, הודות להתקדמות בחקר הגנום ובתחום הפרמקודינמיקה (זיהוי מרקרים פוטנציאליים למחלה) והגנטיקה של התרופות, פרמקוגינטיקה (תגובות לתרופות המועברות בתורשה), רפואה מותאמת אישית מאפשרת התאמת ההתערבויות הרפואיות לפרופיל הגנטי/הביוכימי של המטופל. העמקת המחקר בהבנת הקשר בין השינויים שגורמות המוטציות ברגישות למחלות ובתגובה לטיפול בהם, עשויה להביא ליכולת להתאים באופן מיטבי את הטיפול לחולה הספציפי העומד בפני הרופא. בכלל זה טכנולוגיות בהן דרכי הטיפול מוכתבות מנתוניו האישיים של המטופל ולא רק מהידע הנצבר על התהליכים הפתולוגיים של המחלה המאובחנת, וההחלטות המתקבלות מתבססות על מדדים אישיים של החולה או מחלתו, הגידול או גורמי הסיכון. מודל הרפואה המותאמת אישית מהווה הזמנה לרופא לחזור ולהתייחס אל המטופל בצורה אישית, לשוחח ולברר עמו מהו מצבו הפיזי (ולא להתבסס על תוצאות מעבדה בלבד) ולתת פרשנות והסבר למטופל על הבדיקות הגנטיות ומשמעות תוצאותיהן לגבי המשך הטיפול. כתוצאה מכך, מתקבלת היענות גבוהה יותר של מטופלים להתמיד בטיפול.

 

תוצאות מחקרים מצביעות על האפשרות לפתח אלגוריתמים לניבוי סיכון והתאמה לטיפול תרופתי שיאפשר לרופא לקבוע את המינון האופטימאלי של הטיפול. התאמה אישית של התרופה ומינונה עשויים להעלות במידה ניכרת את יעילות הטיפול ולהפחית מאד את תופעות הלוואי הקשות הנלוות לו, להביא לטיפול במינון מופחת על מנת למנוע תגובות שליליות, או להימנע מטיפול כלל. זיהוי פוטנציאל ליעילות טיפולים תרופתיים, במידה ונמצא בטוח, מאפשר לטפל במינון גבוה לשם ריפוי מהיר יותר. ההבטחה הטמונה היא שמכאן ואילך לא תהיה עוד "מידה אחת לכל" אלא שמראש ניתן יהיה להעניק את הטיפול הנכון לאדם הנכון במינון הנכון לפי המידה הגנטית המדויקת של כל פרט.

 

התפתחות המחקר בתחום התרופות הביולוגיות ממוקדות המטרה ושילוב של שימוש בבדיקות לזיהוי הסמנים הגנטיים לצורכי אבחון ומעקב אחר טיפול יחד עם תרופות המתאימות למבנה הגנטי הפרטי של החולה, מאפשרים לקבוע לאילו קבוצות חולים תועיל תרופה מסוימת יותר מאשר לאחרים ובאילו חולים הטיפול עלול לגרום לתופעות לוואי חמורות, ובכך לכוון את השימוש בתרופות לאוכלוסייה הרצויה.

 

יישום מודל הרפואה המותאמת אישית מאפשר גם זיהוי קבוצות סיכון לתחלואה במחלות כרוניות או סיבוכים. בהתאם לבדיקות הגנטיות ניתן לקבל אפיון טוב ומדויק יותר של המהלך הפרוגנוסטי של החולה.

 

הסבר ביתר פירוט עם דוגמאות בולטות מתחום האונקולוגיה והקרדיולוגיה יעזור לאפיין את יתרונות יישום מודל הרפואה המותאמת אישית: זיהוי קבוצות סיכון לתחלואה, שיפור בטיחות ויעילות הטיפול התרופתי, זיהוי והקטנת הסיכון לתופעות לוואי/סיבוכים.

 

יישום המודל מחייב תפיסה שונה מההגדרות הקיימות כיום לטיפול ע"פ סל התרופות והשירותים ע"פ חוק ביטוח בריאות ממלכתי, להלן "הסל". כל דוגמא תלווה בדיון בדילמות האתיות והכלכליות הנובעות מיישום המודל והצורך בהתאמת המודל של "סל" לתפיסה החדשה.

 

 

בתחום הקרדיולוגיה ישנן בדיקות גנטיות שיכולות לנבא סיכון גבוה לתחלואה קרדיווסקולרית. ניקח לדוגמא את הטיפול באספירין למניעה ראשונית של הסיכון ל-CV. בדיקת ®AspirinWorks  מאפשרת ניבוי יעילות הטיפול באספירין (הטיפול הסטנדרטי ע"פ הקווים המנחים הקליניים המקובלים). ההנחיות כיום הן שהטיפול בקו הראשון ע"פ מיטב המלצות ה-Evidence based   medicine עובדות תמיד נכלל ב"סל". במידה והטיפול יימצא לא אפקטיבי עבור המטופל, תתחייב בניית תוכנית התערבות חדשה למניעה שניונית (במקרה זה טיפול ב-PLAVIX), אולם לטיפול בקו שני ושלישי אין כיסוי ביטוחי ב"סל". 

 

 

ראשית, מה נכון לעשות במקרים בהם האיגוד לא אישר את הבדיקה כ-?Standard of Care האם המבטח של החולה יממן את הבדיקה? ואם לא, האם נמליץ לחולה לרכוש את הבדיקה? והיה ותוצאות הבדיקות הגנטיות של החולה מראות כי קטן הסיכוי ליעילות הטיפול בקו הראשון-האם על הרופא בכל זאת לתת אותה? ואם טיפול בקו שני מומלץ כבטוח ויעיל יותר למטופל-האם תהיה הגנה לרופא שיפסח על הקו הראשון? 

האם נמליץ לחולה לרכוש טיפול במקום טיפול המוכר כקו ראשון, הממומן כחוק ע"י המבטח? האם הוא יממן את הטיפול החלופי? במיוחד אם הוא, נניח, ב"סל" בקו שלישי בלבד? האם אתי להציע אפשרויות אלו לחולה שאין ביכולתו לממן את הטיפול או הבדיקה? האם סביר כי במערכת בריאות ציבורית רק חולים בעלי אמצעים וביטוחי בריאות "טובים יותר" ירכשו/יקבלו טיפול מותאם אישית?

התשובות לדילמות הללו מורכבות ומחייבות דיון מעמיק, אולם ברור כי יש צורך בנקיטת זהירות- בחלק מהמקרים צריך לוותר על האמירה "זה יציל את החיים שלך." בנוסף יש להיזהר מלהציע לחולים בדיקות לגביהן אין בהמשך המלצה אמיתית ומוסכמת לטיפול ראוי, לבטח לא אם החולה הוא המממן של הבדיקה¹.

 

רפואה מותאמת אישית משתמשת בנוסף גם בטכנולוגיה של DATA MINING לאחזור כלל המידע הקיים בתיק הרפואי של המטופל (מעקב אחר תוצאות טיפולים, היסטוריה משפחתית, אשפוזים ועוד). עיבוד המידע מאפשר להגיע להחלטות לגבי טיפול קליני מיטבי ומעקב אחר מחלות כרוניות .יישום המודל מחייב היערכות של מערכת הבריאות לדרישה של שירותים על בסיס תוצאות הבדיקות והמידע הגנטי של המטופלים שנאסף במאגרי המידע.

השימוש בטכנולוגיה זו מעלה שאלות הנוגעות לנושא השמירה על הפרטיות, חסיון רפואי ואבטחת מידע: למי שייך המידע הגנטי האישי? למי צריכה להיות גישה למידע גנטי אישי? האם למעסיקים, לכלל הציבור, לחברות הביטוח, לבני משפחה אחרים? הגנה על מידע גנטי עלולה לגרום להפליה בקרב חברות ביטוח, מעסיקים וכד'. עולות גם שאלות של צדק ושוויון בנוגע לגישה לטכנולוגיה. על מה תתבסס חלוקת משאבים וקדימויות וכיצד חלוקה זו מתיישבת עם חוק ביטוח בריאות ממלכתי?².

 

 

כאמור, ישנן בדיקות גנטיות שיכולות לנבא סיכון גבוה לתחלואה במחלות כרוניות. ההמלצה ע"פ מודל הרפואה המותאמת אישית תהיה טיפול תרופתי מונע, עוד לפני הופעת הסימפטומים. חסכון כלכלי כתוצאה מהתערבויות מניעה הוכח בעבר בתחומים רפואיים רבים. לדוגמא: תוכניות מוצלחות של התערבויות מניעה ראשונית ושניונית בלחץ דם גבוה ובסוכרת. הטענה היא כי מניעה על בסיס מודל הרפואה המותאמת אישית תביא גם היא לחסכון כלכלי בכך שהיא תאפשר למערכת להתמודד עם עלויות הבדיקות הגנטיות. יתרה מזאת, היא תאפשר שיפור בהקצאת משאבים לטיפול רפואי ומניעת הוצאות מיותרות.

עם זאת, קיים קושי למדוד את ערכו של מודל הרפואה המותאמת אישית, היות שמדובר בתחום של טכנולוגיות חדשות ומתפתחות הלוקה בחוסר הוכחות קליניות בעלות תוקף מעבדתי וקליני לטיפול. כפועל יוצא מכך, האתגרים הכלכליים, ביניהם הנחיצות בכלל לבצע חישובי כדאיות כלכלית, מהווים מכשול גדול יותר מהאתגרים המדעיים³. ובכל זאת, כן בוצעו בכל זאת מחקרים לחישובי כדאיות כלכלית. בהמשך לדיון אודות בדיקת ®AspirinWorks נתאר בקצרה מחקר שהשתמש ב-Cost-Utility Analysis, מודל כלכלי לבחינת יחסי העלות-תועלת בין שתי אלטרנטיבות טיפוליות, במקרה זה כדאיות יישום התערבות חדשה למניעה ראשונית של הסיכון ל-CV לעומת טיפול סטנדרטי (טיפול באספירין). התוצאות מראות כי העלות נמוכה יותר בצורה משמעותית כאשר האסטרטגיה הנבחרת היא ביצוע בדיקת ®AspirinWorks במניעה ראשונית: כ-80 אלף שקל ל-QALY (Quality-Adjusted life years), ואילו במניעה שניונית כ-25 אלף שקל ל-QALY. מסקנת החוקרים היא כי קיימת כדאיות כלכלית ורפואית לביצוע הבדיקה ®AspirinWorks של תנגודת אספירין. התוצאות במניעה שניונית מצביעות על כדאיות קלינית וכלכלית ניכרת⁴.

 

 

בתחום האונקולוגיה יישום מודל הרפואה האישית מהווה פוטנציאל לשינוי תפיסתי בראיית מחלות הסרטן כמחלות כרוניות. בדיקות ייעודיות יוכלו לנבא מראש את מידת היעילות הצפויה משימוש בתרופות, ללא קשר לסוג הגידול אלא לפי פרופיל המוטציות שלו. מיפוי מוטציות מלא של גידולים ספציפיים יאפשר פיתוח של תרופות ייעודיות לאותן מטרות. הטיפול בחולה האונקולוגי ע"פ המודל נועד להציל או להאריך את חיי המטופל, עד שיהיה שוב צורך לקבוע את הטיפול הבא עקב מוטציה בגידול.

 

לדוגמא חולות בסרטן השד יוכלו לעבור בדיקת Oncotype המתבססת על אנליזה של 21 ביו-מרקרים גנטיים ואחרים בגידול בשד שנכרת, לזיהוי פוטנציאל ליעילות טיפול כימותרפי משלים להקטנת הסיכון להישנות המחלה. בדיקה זו נכללה בקווים המנחים הקליניים המקובלים באונקולוגיה בשנת 2007.

טיפול כימותרפי מיותר גורם לנזק. נמצא קשר בין סיבוכי הטיפול ורעילותו לעלייה בתחלואה (comorbidity) בטווח המיידי והארוך. טיפול כימותרפי לא יעיל גם גורם לבזבוז של תקציב הבריאות, שכן הוא כולל בנוסף לעלויות הישירות של התרופות גם עלויות טיפול בתופעות לוואי ושיקום וכד'³. העול התקציבי לעלות הישירה והנוספת ע"פ מחקרים בעולם הוא בין^7-5 6,800$-10,000$ US. טיפול כימותרפי מהווה מעמסה כלכלית עצומה על החולה ומשפחתו (ירידה בהכנסה משפחתית, אובדן ימי עבודה ולעיתים אובדן מקום העבודה בעקבות סיבוכי הטיפול והרעילות).ע"פ המחקר תוספת ההוצאות מוערכת ב-1,000$. ⁵

נתאר בקצרה מחקר שבחן את ההשלכות הכלכליות של ההחלטה לשינוי תוכנית הטיפול בעקבות ממצאי בדיקת⁷ Oncotype. התוצאות מראות שינוי בתוכנית הטיפול ב-40% מן החולות כאשר ב-84% השינוי כלל החלטה לא להמשיך בטיפול כימותרפי משלים ובחישוב הכלכלי 10,770$ ל-QALY כאשר האסטרטגיה הנבחרת היא ביצוע בדיקת Oncotype. מסקנת החוקרים הייתה כי קיימת כדאיות כלכלית ורפואית לביצוע הבדיקה שאף זולה יותר מן הטיפול הכימותרפי המשלים (המוכח כלא יעיל/מזיק באחוז ניכר מן המקרים).

 

 

קיים קושי למערכת הבריאות - כביטוח בריאות ציבורי - לעמוד בכיסוי ומימון הנושא. עלות הבדיקות עצומה וכך גם עלות הטיפולים, שהיא לרוב גבוהה (בשל הטיפולים הביולוגיים).

 

מהו חלקו של "הסל" במימון ההוצאות ע"פ המודל? האם "הסל" צריך ויכול לממן את הבדיקות הללו ואת הטיפול התרופתי המומלץ? האם חלקו ימומן ע"י ביטוחים משלימים או חברות הביטוח? באיזו רמה? האם המימון של "הסל" יכול להיות בכיוון ההפוך? קו שני או שלישי ובמקרה שנכשל-חזרה לקו ראשון? ומה במקרה שהטיפול יתחיל להיכשל - האם נכון לחזור ולהציע טיפול בקו ראשון? האם על הרופאים להציע לחולה את כל מה שלא נתנו עד אותו שלב¹?

הפתרונות לדילמת כלכליות אלו מצביעות על כך שצריך לבחון את יחסי עלות-תועלת של הבדיקות והטמעת הטכנולוגיות והשלכתן התקציבית על מערכת הבריאות.התמחור חייב להיות מבוסס על ערך התועלת ולכן נדרש שיתוף פעולה ושקיפות בין כל הגורמים במערכת. יתרה מכך, אם ישכילו לחשב את העלות המלאה למשק (הרפואית והלא רפואית) יכול להיות שניתן אף להוכיח כדאיות כלכלית של יישום מודל רפואה המותאמת אישית³. 

ביישום אופרטיבי ברור כי יש צורך בתיאום מהלכים עם אנשי המקצוע. צריך לקדם רק טיפולים וטכנולוגיות לגביהן אין ספק ויש הסכמה גורפת. צריך, כאמור, לאמץ טכנולוגיות לאחר חישוב הכדאיות האמיתית שלהן, ולדעת לעמוד - בשילוב כוחות של רופאים, שירותי הבריאות (קופות), משרד הבריאות והאיגודים - מול טכנולוגיות המעמידות בסיכון את איתנות המערכת. צריך לדעת לנסח תשובות אחידות, המוסכמות על כולם ואינן מטעות, שיכוונו אנשים לרכוש חלק מהטכנולוגיות¹. 

 

הפילוסופיה שמאחורי מודל הרפואה המותאמת אישית מחייבת תפיסה חדשה של רפואה: החל משלב הבדיקה הפיזית ושיחה עם החולה, דרך איסוף מידע על ההיסטוריה הרפואית (שימוש במאגרי מידע), הפניה לעבור טסטים וניתוח תוצאות בדיקות גנטיות חדישות המאפשרות בחירת הטיפול המיטבי לכל חולה ספציפי.

 

לגבי סיכויי יישום מודל הרפואה מותאמת אישית והמשמעויות האפשריות הכרוכות בה, יש מחד אופטימיות ואמונה בחזון שבו יישום רפואה המותאמת אישית יביא לחידוש תנופת התקדמות שתניע את הרפואה למחוזות חדשים לגמרי, ומאידך אתגרים רבים עדיין עומדים בדרכה. דבר אחד ברור: יישום חזון הרפואה המותאמת אישית הוא למעשה עובדה קיימת המיושמת בשטח, גם אם באופן חלקי. הדעות חלוקות בעיקר לגבי קצב יישומה, שנכון להיום איננו ברור.

 

אחד המכשולים העיקריים הוא אי-התאמת המודל הנוכחי של "הסל". הראנו כי יש צורך קודם כל במודעות והתייחסות לדילמות הרבות, לרבות בפן האתי והכלכלי. ניתן להגיע לפתרונות מעשיים לרוב הדילמות הללו ובראיה על-מערכתית ניתן לראות כי במקרים רבים  (ומטבע המודל ספציפיים לקבוצות חולים) יש הצדקה למימון דרך "הסל".

 

 

המחבר מודה לדליה אורקין על עבודת העריכה

רשימת מקורות

1. נ. ליברמן. רפואה מותאמת אישית האם מיטיבה עם המטופל? פארמה, פברואר 2010
2. Liebermann N, Balicer R. Using DATA to Tailor Personal Treatment Decisions – the Experience of Clalit. Athens ,Feb 2014
3. Liebermann N, Klang SH. Personalized Medicine: How to price it? How to assess it? Can a Public Health System afford it? Personalized Medicine World Conference (PMWC), Israel, June 2013
4. Liebermann N, Leshno M. A Cost Effectiveness Analysis Comparing Two Strategies in the Primary Prevention of Cardiovascular (CV) Risk.The 4th Annual Conference of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR), Israel Regional Chapter, 2011
5. Gómez-Rico JA, Altagracia-Martínez M, Kravzov-Jinich J, Cárdenas-Elizalde R, Rubio-Poo C. The costs of breast cancer in a Mexican public health institution. Risk ManagHealthc Policy. 2008;1:15-21.
6. Chéreau E, Coutant C, Gligorov J, Lesieur B, Antoine M, Daraï E, Uzan S, Rouzier R. Discordance with local guidelines for adjuvant chemotherapy in breast cancer: reasons and effect on survival. Clin Breast Cancer. 2011 Mar;11(1):46-51.
7. Kaufmann M, von Minckwitz G, Mamounas EP, Cameron D, Carey LA, Cristofanilli M, Denkert C, Eiermann W, Gnant M, Harris JR, Karn T, Liedtke C, Mauri D, Rouzier R, Ruckhaeberle E, Semiglazov V, Symmans WF, Tutt A, Pusztai L. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer. Ann SurgOncol. 2012 May;19(5):1508-16.
8. Klang SH, Hammerman A, Liebermann N, Efrat N, Doberne J, Hornberger J. Economic implications of 21-gene breast cancer risk assay from the perspective of an Israeli-managed health-care organization.  Value Health. 2010 Jun-Jul;13(4):381-7.