החומרים המקובלים העיקריים לטיפול נוגד קרישה הם קומאדין (וארפארין) והפרין. קומאדין מעכב את פעולתו של ויטמין K, מרכיב הכרחי לתפקודם התקין של גורמי הקרישה X ,IX ,VII ,II, המאפשר להם לקשור יוני סידן, לצורך פעולתם בתהליך הקרישה. התרופה ניתנת דרך הפה, אך פעולת הקומאדין מופיעה רק לאחר מספר ימים, כאשר נוצרים בכבד גורמי קרישה חדשים. הטווח הטיפולי שלו צר ותפקודו משתנה בתגובה לתרופות או מאכלים שונים.
הפרין הינה מולקולה ארוכה, הנקשרת לאנטיטרומבין וטרומבין, ובכך מגבירה את פעילות האנטיטרומבין על הטרומבין. התרופה ניתנת בעירוי תוך ורידי ופעולתה מיידית. מאידך, להפרין מספר חסרונות, שכן הוא מהווה תערובת מולקולות בגדלים שונים, של עד 20 אלף דלטון, שרק לחלקן פעילות נוגדת קרישה. הוא נקשר לחלבונים שונים בפלסמה וכתוצאה מכך, רמת חלבונים גבוהה תשנה את יעילותו. הפרין אינו יעיל לקריש קיים ואחת מתופעות הלוואי המסוכנות שלו היא טרומבוציטופניה אימונית, המלווה באופן פרדוקסאלי בייצור קרישים חדשים.
בכדי לשפר את פעילותו של ההפרין פותח התכשיר "הפרין קטן מולקולארי". תכשיר זה מבוסס על הפרין שעבר פירוק וניטל ממנו החלק הפעיל, שהינו בגודל 3,000 דלטון בלבד, הנקשר לאנטיטרומבין III ומעכב פעילות של גורם הקרישה Xa. חלבון קצר זה נקשר הרבה פחות לחלבונים בדם וכך, פעילותו הפרמקוקינטית יציבה יותר וניתנת לחישוב לפי משקל החולה, ללא צורך בבדיקות מעבדה לצורכי ניטור. יעילות הפרין קטן מולקולארי נבדקה בקבוצות רבות של חולים, כולל חולי אירועים כליליים חריפים והתוצאות החיוביות גרמו לאיגודים הקרדיולוגים - האמריקאי והאירופאי, להמליץ עליו כקו ראשון בחולים אלו.
תכשירי הפרין קטן מולקולארי נבדלים זה מזה לפי שיטת הפירוק של ההפרין וכוללים אנוקספארין (קלקסן), ארדפארין (נורמיפלו), סרטופארין (סאנדופארין), פארנאפארין (פלוקסום), טנזאפארין (אינוהפ, לוגיפרין), דלטפארין (פרגמין), רביפארין (קליבארין) ונאדגרופארין (פראקסיפארין). כפי שניתן להניח, תוצרים שהוכנו בתהליכים שונים, אינם זהים בתכונותיהם הפיזיקליות, הכימיקליות והביולוגיות.
ביוולרודין הינו מעכב ישיר של טרומבין ומהווה אנאלוג סינטטי של הירודין, המעכב טרומבין ישירות על ידי חיבור למולקולה1. התרופה ניתנת תוך ורידית, תוך ניטור aPTT או זמן קרישה. בניגוד להפרין, היא לא נקשרת לחלבוני פלסמה כך שפעילותה ניתנת לחיזוי. בשלב זה, השימוש בה נעשה בהקשר להתערבויות תוך כליליות בלבד2.
טיפול חדש נוגד קרישה מעכב ישיר של פקטור Xa
אריקסטרה (Arixtra), הינו טיפול חדש נוגד קרישה, מעכב ישיר של פקטור X3: גורם קרישה Xa מהווה מטרה טיפולית מועדפת לתרופות נוגדות קרישה. מיקומו באשד (קסקאדה) הקרישה הוא בנקודת ההתכנסות בין המערכת החיצונית והפנימית (אקסטרינזית ואינטרינזית). למעשה, שפעול מולקולה בודדת של גורם X והפיכתה לגורם X פעיל (Xa) יוצרת 1,000 מולקולות של טרומבין, כך שעיכוב פקטור Xa יעיל יותר מאשר טיפול במעכב טרומבין4.
אריקסטרה מהווה שלב נוסף בפיתוח השימוש בהפרין. זוהי מולקולה סינתטית המורכבת מחמישה סוכרים (1,728 דלטון)5, הזהה לפולימר קצר, הקיים במולקולת ההפרין. פולימר זה נקשר לאנטיטרומבין בלבד, ללא קישור לטרומבין והוא מעכב ספציפי לגורם קרישה Xa. העיכוב אינו ישיר וחייב להיות מתווך ע"י אנטיטרומבין. התוצאה היא הפחתה בייצור טרומבין ופיברין. בין שאר התכונות של החומר, יש לציין כי האריקסטרה לא מגיב בהצלבה עם סרום של חולים הסובלים מטרומבוציטופניה הנגרמת מהפרין (HIT), עובדה המכוונת לכך כי נטילת התרופה לא תגרום לטרומבוציטופניה אימונו-אלרגית.
אריקסטרה היא תרופה היכולה להינתן תוך ורידית או תת עורית. בהזרקה תת עורית החומר נספג באופן מלא ומהיר לפלסמה. משך הזמן לשיא הרמה בפלסמה הוא פחות משעתיים, לעומת 3 עד 5 שעות בהפרין קטן מולקולארי6. זמן זה קצר בהרבה כאשר החומר ניתן תוך ורידית, אף כי זמן מחצית החיים לא מושפע. ההשפעה חלה במינון קבוע בלבד ואינה תלויה במשקל הגוף או בחולה הפרטני ובכך נמנע הצורך להתאמת מינונים או ניטור בפרקטיקה היום יומית.
יש לזכור כי הפרין קטן מולקולארי, ביוולירודין ואריקסטרה, מופרשים בכליות וקיימת הוריית נגד לשימוש בהם בנוכחות אי ספיקת כליות.
בחולים מבוגרים או בחולים עם עודף משקל ניכר יש להתאים את המינון של הפרין קטן מולקולרי בהתאם לרמת הפעילות של פקטור Xa.
יעילות קלינית משמעותית
בהפחתת אירועי תסחיפים ופקקת ורידים
יחס עלות-תועלת קלינית של אריקסטרה נבדק במחקרי פאזה III, למניעת תסחיפי קרישים בחולים אורטופדים. נמצא, כי הטיפול באריקסטרה הפחית אירועי תסחיפים בכ-50 אחוז, ואירועי פקקת ורידים עמוקים ב-60 אחוז. המינון של 2.5 מ"ג נמצא כיעיל בטווח רחב של משקלי גוף. במחקר נוסף, נבדקה התרופה בקרב 1,309 חולים שעברו ניתוח בטן7. השימוש בתרופה הפחית ב-81 אחוז את אירועי פקקת הוורידים. דמם משמעותי היה שכיח במטופלים, 1.6 אחוז לעומת 0.2 אחוז, אך אף אחד מהמקרים לא היה כרוך בתמותה.
יעילות התרופה בחולים פנימיים קשים נבדקה במחקר אקראי, כפול סמיות, בהשוואה לאינבו8. קבוצת החולים כללה 849 חולים עם אי ספיקת לב ו/או מחלה נשימתית חריפה ו/או זיהום או תהליך דלקתי חריף, אשר היו צפויים לשכיבה ממושכת. התרופה ניתנה למשך 6-14 יום. נמצא, כי התכשיר הביא להפחתה של 46.7 אחוז באירועי תסחיפים טרומבואמבוליים.
שימוש טיפולי בחולי פקקת ורידית נבדק בשני מחקרים גדולים, אקראיים, המבוססים על השוואת יעילות שאינה פחותה (non inferiority). במחקרים אלו MATISSE trials)9-10) נעשה ניסיון לתת מספר מינונים אפשריים של התרופה - 5, 7.5 ו-10 מ"ג ליום - לחולים רזים, בינוניים ושמנים בהתאמה, אף כי רוב החולים קבלו את המינון האמצעי. מטרת הטיפול, כמו בהפרין, הייתה לגשר עד להגעה ל-INR טיפולי, כאשר את נוגדי ויטמין K החלו לתת ביום הראשון. 2,205 חולים עם אירוע ראשון של פקקת ורידים עמוקים (DVT) חולקו באופן אקראי והמחקר נעשה בהשוואה לאנוקסקפרין תת עורי, במינון 1 מ"ג/ק"ג, פעמיים ביום. במהלך מעקב של שלושה חודשים, התוצאות של "אירועים טרומבוטיים חוזרים" היו זהות (4 אחוז) ואירועי הדימומים היו זהים (1.1 אחוז).
במחקר נוסף, פתוח, טופלו 2,213 חולים עם תסחיף ריאתי סימפטומטי באריקסטרה, לעומת הפרין תוך ורידי, תוך התאמת מינונים11. מספר האירועים החוזרים, במעקב של שלושה חודשים, היו דומים וכך גם מספר אירועי DVT חוזרים ואירועי דימומים.
טיפול באירועים כליליים חריפים
יעילות הטיפול באריקסטרה, לאירועים כליליים חריפים, נבדקה בשני מחקרים גדולים - OASIS-5 ו-OASIS-6. המינון שנבחר לטיפול היה 2.5 מ"ג, חד פעמי ליום, על בסיס מספר מחקרי התאמת מינון בהקשר קליני זה.
המחקר OASIS-5 הוא אקראי, כפול סמיות, שהשווה טיפול באריקסטרה, במינון של 2.5 מ"ג ליום, עם אנוקספרין 1 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום. החולים בשתי הזרועות טופלו עד יום השחרור, מקסימום 8 ימים, והמעקב נמשך חצי שנה12. במחקר השתתפו 20,078 חולים, אשר טופלו אקראית באחת משתי השיטות, במשך 5.3 ימים בממוצע. נמצא, כי אריקסטרה היה לא פחות יעיל מאנוקספרין מבחינת שילוב נקודות הסיום של מוות, אוטם ואיסכמיה עמידה לטיפול ביום התשיעי, אשר הופיעו בכ-5.7 אחוז מהחולים בשתי הזרועות. תוצאות דומות נמצאו בנקודות הזמן של שלושים יום ומאה שמונים יום. לעומת זאת, נצפתה ירידה משמעותית באירועי התמותה במטופלי האריקסטרה, של 17 אחוז לאחר חודש ושל 11 אחוז לאחר חצי שנה, הבדלים משמעותיים סטטיסטית. הממצא העיקרי היה ההפחתה באירועי הדמם. כאשר נבדקו ביום התשיעי, הם נמצאו מופחתים לעומת הקבוצה השנייה ב- 48 אחוז (2.2 לעומת 4.1 אחוז). בסה"כ, התועלת הקלינית הייתה לטובת אריקסטרה (7.3 אחוז לעומת 9 אחוז, עם P<0.001) והבדל זה נמשך עד היום המאה שמונים. הבדלים אלו נמצאו בכל תת הקבוצות של נחקרים, כולל אלה שטופלו בהתערבות כלילית מלעורית או בחולים עם הפרעה בתפקוד הכליות. בקרב החולים שעברו צנתור, היווצרות קרישים בצנתר הופיעה במספר זעום בשתי הקבוצות וטופלה ביעילות באמצעות תוספת הפרין במעבדה.
אוטם חריף עם עליות ST
המחקר OASIS-6 היה אקראי, כפול סמיות והשווה אריקסטרה (2.5 מ"ג, פעם ביום) לטיפול סטנדרטי (אינבו, או הפרין) בקרב 12,092 חולי אוטם חריף13. החולים נכללו במחקר ללא קשר לשיטת הטיפול באוטם, קרי טרומבוליזה, טיפול מלעורי ראשוני או ללא טיפול. החולים חולקו לפי הוריה לטיפול בהפרין, על בסיס החלטת החוקר. כאשר לחולה לא הייתה הוריה לטיפול הפרין הוא נכלל בקבוצת מטופלי אריקסטרה, לעומת אינבו, למשך 8 ימים, או שחרור מבית החולים, במידה ותאריך זה היה מוקדם יותר. המעקב נמשך 180 יום. נקודת הסיום העיקרית הייתה שילוב של מוות או אוטם לאחר חודש, והיא נצפתה באופן משמעותי פחותה ב-14 אחוז בקבוצת מטופלי האריקסטרה (ערך P=0.008). שיפור זה נצפה כבר ביום התשיעי ונמשך עד 6 חודשים לאחר האירוע. השינוי התבטא בעיקר בחולים שטופלו בטרומבוליזה או באלו שלא טופלו כלל. באופן פרטני נצפתה ירידה בתמותה של כ-13 אחוז בימים 9, 30 ולאחר 180 יום, עם תוצאות משמעותיות סטטיסטית. נצפו מעט יותר דימומים, אך לא בערך משמעותי.
המלצות טיפוליות
תוצאות המחקר OASIS-5 ובמיוחד ההפחתה בדימומים, מתבטאות בקווים המנחים שפורסמו לאחרונה על ידי האיגוד הקרדיולוגי האירופאי, וכן האיגודים האמריקאיים ACC/AHA לשימוש באריקסטרה באירועים כליליים חריפים ללא עליות ST ובחולים המטופלים באופן חודרני או שמרני, למעט מצבים דחופים. ההמלצה היא ברמת class Ia, לאור יחס יעילות/בטיחות עדיף. יש לציין, שאנוקספרין מומלץ רק במקרים בהם הסיכון לדמם נמוך וההמלצה היא ברמת IIa-B. בזמן צינתור מומלץ להוסיף הפרין או ביוולירודין תוך ורידי.
השימוש בתרופה
אריקסטרה (פונדאפרינוקס) קיבלה את אישור משרד הבריאות הישראלי. במחלקה הקרדיווסקולארית בבית החולים ע"ש ברוך פדה, פוריה, נמצאת התרופה בשימוש מזה כחצי שנה, תחת האישור לתכשיר שאינו רשום (טופס 29ג') עד לאחרונה, בחולים לאחר התערבות מלעורית תוך כלילית. עד כה, טופלו במחלקתנו כ-100 חולים, מתוכם כ-80 עברו השתלת תומכון תוך כלילי. החולים מטופלים בתחילה בהפרין תוך ורידי, עד להגעה לערך PTT טיפולי, ולאחר מכן מועברים לטיפול באריקסטרה. כל החולים טופלו במינון אחיד של 2.5 מ"ג, בזריקה תת עורית, פעם ביום, במשך 3 ימים לאחר ההתערבות התוך כלילית. באף אחד לא נצפה אירוע טרומבוטי חריף ומאידך, לא נצפה אירוע דמם.
ד"ר מנחם נהיר, טיפול נמרץ לב, המרכז הרפואי פוריה, טבריה |