חדשות לבקרים אנו מתבשרים באמצעי התקשורת ההמוניים אודות תרופות חדשות וסגולות בריאותיות של רכיבי מזון שונים. מרבית הרופאים למדו להיזהר מפרסומים על תרופות בטרם הם קוראים את המאמר המקורי המופיע בעיתונות המדעית המבוקרת והמובילה. מאמר כזה מתבסס, בדרך כלל, על עדות הנשאבת מניסויים בבני אדם אשר נערכו בתנאים בהם המתודולוגיה המחקרית עומדת באמות המידה המדעיות המקובלות, שכן למדנו כבר שאין להסתפק במחקרים בבעלי חיים או בהתגלות של מקרים יוצאת דופן.
במילים אחרות, אנו צריכים להסתמך על רפואה מבוססת ראיות, EBM (Evidence Based Medicine). לא כך נוהגים אנו בידיעות המתפרסמות על סגולות בריאותיות לרכיבי מזון (הן במניעה והן בהבראה ממחלות שכיחות). מרביתנו הרופאים, הבקיאים פחות במדעי התזונה, נוטים לקבל ידיעות אלו כ"תורה מסיני". כיוון שידיעות אלו, כמו גם אלו המתייחסות לתרופות, אינן מבוססות לרוב על מחקרים מבוקרים בבני אדם ולעתים מזומנות מוכחות כלא נכונות, מתעוררים אנו לידיעות סנסציוניות "שוברות חלום". ב-16 באפריל השנה התפרסם מאמרם של Bjelakovic וחבריו בפרסום המדעי החשוב והיוקרתי 1Cochrane, אשר זכה לציטוט סנסציוני בכותרות הראשיות בכל עיתוני העולם והארץ ועמד במרכז מהדורות החדשות. במאמר נכתב כי נטילת ויטמינים בכמויות גדולות (מעבר לנדרש בלוחות התזונה) עלולה לא רק שלא לעזור בטיפול ובמניעת מחלות לב וכלי דם ומחלות כרוניות אחרות, אלא אף "לקצר חיים"!
האמת ותחושת הבטן
אסקור בקצרה ואנתח שתי אכזבות מן הסוג הזה: ויטמין E נוגד החמצון וחומצה פולית המיועדת (יחד עם ויטמינים B6 ו-B12) להורדת הומוציסטאין בדם. הידע וההיגיון הביוכימי-פיזיולוגי והמחקרים המוכיחים יעילות בבעלי חיים ומחקרים אפידמיולוגיים שנערכו בבני אדם והוכיחו סגולות בריאותיות (מניעת מחלות לב וכלי דם ומחלות ניווניות של המוח), מובילים להסכמה בנדון. אולם, כאשר בוצעו מחקרים פרוספקטיביים בבני אדם, בקריטריונים של מחקרים מבוקרים ואקראיים (Randomized Controlled Trials) הוכח שמתן טיפולים אלה לאוכלוסיות רחבות (שאינן סובלות מחוסר ויטמינים) לא רק שלא הועיל במרבית הנבדקים אלא אף עלול להזיק!
ויטמין E
(R,R,R, α Tocopherol) - ויטמין מסיס בשומן, המצוי בשפע במזונות רבים (ירקות, אגוזים, שמן מהצומח) ועל כן לא מוכרים מצבי חסר בבני אדם בריאים (הצריכה היומית המומלצת היא 15 מ"ג, רעילות מעל 1,000 מ"ג ליום). מחלות דרכי העיכול (הכרוכות בתת ספיגה)
ו-abeta-lipoproteinemia (המלווה בפגיעה בטרנספורט במחזור הדם) מלוות בחוסר בויטמין המאופיין באנמיה המוליטית, פגיעה ברשתית (pigmented retinopathy) ובנזק למערכת העצבים המרכזית וההיקפית.
בשל מבנהו הכימי המיוחד נודע ויטמין E כ-scavenger of free radicals ובכך הוא משמש כנוגד חמצון, בהפסיקו את ריאקציית השרשרת, שבה רדיקל חופשי תוקף קשרים כפולים חדשים ויוצר רדיקלים חופשיים חדשים. רדיקלים חופשיים ידועים בתפקידם ביצירת דלקת ברקמות ו/או ניוון תאי העצב במחלות הדגנרטיביות של מערכת העצבים המרכזית (Alzheimer) וParkinson-, ולענייננו, חמצון ה-LDL ליצירת ה-oxidized LDL, המחולל העיקרי של התהליך הטרשתי בדופן העורק ליצירת ה-atherosclerotic cardiovascular disease (מחלת לב כלילית, אוטם מוחי ועוד).
אפקט אנטיאוקסידנטי זה ניתן להדגמה בקלות יתרה כאשר מעשירים את ה-LDL בויטמין E (בין במבחנה או במתן הויטמין לחיית הניסוי או לבן האדם בטרם מבודדים ה-LDL מהדם). LDL המועשר בויטמין עמיד לעקה חמצונית.
אפקט אנטי טרשתי בניסויים בבעלי חיים - נמצאה השפעה מגנה בפני התפתחות מחלה טרשתית נצפית בניסויים בבעלי חיים הנוטים גנטית לפתח טרשת עורקים2.
תצפיות אפידמיולוגיות - ומעקב אחרי cohorts העלו שרמה מוגברת של ויטמין E בדם וצריכה קבועה שלו מלוות בשיעור נמוך יותר של מחלות לב כלילית, סרטן, דמנציה ועוד.
(Randomized controlled trials)
RCTs - בעוד שמחקרים בודדים5 העלו השפעה על ירידת התחלואה ממחלת לב כלילית, נותרה התמותה הכוללת ללא שינוי ולעתים אף נצפתה עלייה6. ב-meta-analysis שערכו מילר7 וביילקוביץ8,1 אשר הקיפו עשרות אלפי נבדקים, נמצאה עלייה בתמותה הכוללת. תוצאה דומה נצפתה במחקר פרוספקטיבי שנערך בקרב 77 אלף משתתפים אשר טופלו בצורה אקראית בויטמינים C ,E ובחומצה פולית במשך עשר שנים9. נמצא שלקיחת הויטמינים לא מנעה סרטן ריאות, וויטמין E אף הגביר את שכיחות הופעתו.
עולה על כולם המטא-אנליזות שערכו ביילקוביץ וחבריו, אשר פורסמו ב-8JAMA וב-Cohrane 1Reviews והיכו גלים בתקשורת ההמונים: מסתבר שויטמין E עלול להגביר תמותה כאשר משתמשים בו יחד עם ויטמינים אחרים באוכלוסיה הכללית, במטרה למנוע (מניעה ראשונית) או להאט התקדמות (מניעה שניונית) של מחלות כרוניות שונות (מחלות לב וכלי דם, סרטן ואולי גם במחלות דגנרטיביות של מערכת העצבים המרכזית).
היו שהאשימו את הסוג, המקור (טבעי או סינתטי) ומינון בלתי מספיק של הויטמין בניסויים אלה, כמו גם את הדיאטה הבסיסית אשר צרכו המשתתפים בניסוי, שכבר הייתה עשירה בויטמין E ו/או באנטיאוקסידנטים אחרים. במטא-אנליזה של 7Miller נמצא שדווקא במינון הגבוה יותר של הויטמין הייתה עלייה בתמותה. ביקורת שכיחה על מטא-אנליזה זו הייתה שהיא דנה בתמותה ולא באיכות חיים. במטא-אנליזה שערך ד"ר דידי דותן, בהדרכתם של הפרופ' משה לשנו ודב ליכטנברג מאוניברסיטת תל אביב, נמצא שהטיפול בויטמין E גרם לירידה גם באיכות החיים ב-28 אחוז במדד QALYs (quality adjusted life years).
כיצד ניתן להסביר את הפרדוקס בין התצפיות האפידמיולוגית ותוצאות ה-RCTs?
שני ההסברים העיקריים המתקבלים ביותר על הדעת הם: א. השפעה פרואוקסידנטיות ו/או רעילות אחרת של ויטמין E כאשר ניתן לבני אדם בהם אין קיימת עקה חמצונית בסיסית. לאפשרות הרעילות (toxicity) של עודף בויטמין E תורמת תצפיתו של מילר7 המורה על תוצאות גרועות יותר במינון הגבוה של הויטמין. ב. ה-Reverse Causality. ייתכן שהסיבה היא במסובב והמחלה היא אשר גורמת לצריכה קטנה יותר של הויטמין. בנוסף לכך, ייתכן שהמודעות לבריאות (הקשורה גם לרמת ההשכלה ולמצב הסוציו-אקונומי, הידועים מצידם כמשפיעים על רמת הבריאות ותוחלת החיים) קובעת גם את הצריכה של הויטמין. לכן המסקנה שהעדר תוספת נטילת הויטמין היא אשר קובעת הנטייה למחלות הכרוניות הייתה ספקולטיבית בלבד.
Folic Acid and Homocysteine
חומצה פולית (Vitamin B9) היא ויטמין המסיס במים המצוי בשפע במזונות רבים, בין היתר בדגנים מלאים, בקטניות, בירקות ירוקים, בפרי הדר ובבשר, ועל כן נדירים מצבי החסר בניזונים בדיאטה מאוזנת (הצריכה היומית המומלצת 400 gμ ליום, נשים בהריון נזקקות למינון גבוה יותר -
600gμ ליום הנדרש להתפתחות תקינה של מערכת העצבים בעובר, למניעת התפתחות neural tube defect). בקשישים ובסובלים מבעיות אכילה יכול להתפתח מצב חסר המתבטא באנמיה מגלובלסטית ודלקת הריריות. הקשר לענייננו הוא בפעילות הויטמין בהורדת רמת ההומוציסטאין (Homocysteine), חומר רעיל הפוגע בכלי הדם כאשר הוא מצטבר (מעודד אוטואוקסידציה, נזק לאנדותל ופגיעה ביצירת eNOS ובעקבות זאת דלקת בעורק, נטייה לטרומבוזיס ושגשוג תאי הדופן). ההומוציסטאין, שהוא תוצר מטבולי של החומצה האמינית מתיונין (Methionine), נוצר תוך פעילותה הביולוגית (מתילציה), מתפנה באחת משתי הדרכים האנזימטיות הבאות: 1. בהליך טרנס-סולפורציה בסיוע ויטמין B6. 2. בהליך רמתילציה בסיוע ויטמין B12. תרומת המתיל היא החומצה הפולית ומכאן חשיבותו של ויטמין B.
הקשר למחלות לב, שבץ מוחי ומחלות ניווניות של המוח - במחלות התורשתיות הנדירות שבהן האנזימים (Homocysteinuria) האחראים לפינוי ההומוציסטיאן חסרים, ולכן רמתו עולה מאוד ובעקבות זאת מתפתחת נטייה לקרישיות יתר (thrombosis בכלי הדם) ופגיעה במערכת העצבים המרכזית. במצבים אלה ניתן לטפל בהצלחה באמצעות מנות פרמקולוגיות של הויטמינים הללו. מכאן עלה הרעיון לטפל בנטייה לקרישיות יתר, בסיכון להתפתחות טרשת עורקים (מחלת לב כלילית ושבץ מוחי) ובסיכון לפתח מחלת אלצהיימר, במינון פרמקולוגי של חומצה פולית וויטמין B12 ו-B6 גם כאשר רמת ההומוציסטאין מוגברת בדם אך במקצת, ו/או רמות הויטמינים בדם ירודה אך במעט. תומכות בגישה זו התצפיות האפידמיולוגיות שהראו התאמה הפוכה בין רמת החומצה הפולית להתפתחות שבץ מוחי ומחלת לב כלילית. במקביל, העלו הסקרים התאמה טובה בין רמת ההומוציסטאין בדם להתפתחות מחלת אלצהיימר ובמקביל עלית הרמה עם הגיל.
במחקר (RCT (Randomized controlled trials אשר התפרסם לאחרונה ב-10JAMA עקבו אחרי 5,400 נשים המצויות בסיכון גבוה למחלה קרדיווסקולרית במשך שמונה שנים. לא נמצאה כל השפעה לטיפול בחומצה פולית ובויטמינים B12 ו-B6 על היארעות המחלה. אך הממצא הזה אינו חדש. ב-2003 פורסם מאמר סקירה של כל ה-RCTs עד אז, אשר גילה שלחומצה פולית עם וללא תוספת ויטמין B12 אין השפעה על היארעות מחלות הלב וכלי הדם12,11.
באשר לטיפול בחומצה פולית למניעת מחלת אלצהיימר, יש לזכור שטיפול כזה עלול לגרום לביטוי של חסר חלקי בויטמין B12 ההופך למוחלט ולחשוף את החולה לתסמונת Subacute Combined 13Degeneration of Spinal Cord.
כיצד ניתן להסביר את הפרדוקס בין התצפיות האפידמיולוגית ותוצאות של ה-RCTs?
הסברים רבים הוצעו לתירוץ הפרדוקס: הגזמה בחשיבות הניסויים בבעלי חיים ובתצפיות האפידמיולוגיות; העשרת המזון במערב בחומצה פולית, המבטל השפעת התוספת במחקר; מינון בלתי מספיק ועוד. ההסבר המתקבל ביותר על הדעת הוא ה-Reverse Causality. אכן קיימת התאמה בין המחסור בויטמינים הנדונים ומצבי המחלה (מחלות כלי הדם של הלב המוח ועוד והמחלות הניווניות של המוח), אך ייתכן שהסיבה היא במסובב והמחלה היא אשר גורמת לצריכה קטנה יותר של הויטמינים (רמה נמוכה בדם של חומצה פולית ובעקבותיה לרמה מוגברת של הומוציסטאין בדם). כאמור לעיל, ייתכן שהמודעות לבריאות, הקשורה לרמת השכלה ולמצב הסוציו-אקונומי, הידועים כקשורים לרמת הבריאות ותוחלת החיים, קובעת גם את הצריכה של הויטמינים הללו. לכן, ההיקש שצריכת הויטמינים היא אשר קובעת הייתה ספקולטיבית בלבד.
לסיכום, ברור שיש לנהוג זהירות ובדומה למחקרים בתרופות, גם בנושא התזונתי עלינו להזדקק לראיות מדעיות מקובלות (EBM) ובטרם יוצאים בהמלצות גורפות לציבור, אנו מצווים לדרוש ביצוע ניסויים בבני אדם. ציבור זה, אשר קץ בהנחיות המשתנות לבקרים, מפסיק להאמין גם להנחיות המבוססות מדעית דוגמת אלו הדנות במניעת השמנה ובהימנעות מאכילת שומן רווי ושומן מוקשה מסוג טרנס. עלינו להתייחס לרכיבי המזון, בוודאי לויטמינים, כמו אל תרופות ולבצע הערכה מספקת בטרם שיווקם.
אזהרה: מיותר לציין שקיימת הוראה מוחלטת לטפל בויטמינים הרלוונטיים בבני אדם שבהם רמתם נמוכה; כאשר מתגלה תסמונת חסר; למניעת מצבי חסר צפויים - בטבעונים ובצמחונים, ובנוקטים בדיאטות קיצוניות ובהרעבה עצמית; בתנאים של מחלה המלווה בתת ספיגה, באיבוד מוגבר או בניצול יתר; ודגש מיוחד בתקופת ההריון למניעת neural tube defects.
פרופ' מנחם פיינרו, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב, mfainar@post.tau.ac.il |