|
מחלת הצליאק היא מחלת אוטואימונית הפוגעת במעי הדק ובאיברים נוספים. שילוב של גורמים תורשתיים, חשיפה לגלוטן הנמצא בחיטה, בשעורה ובשיפון וקרוב לוודאי גם גורמים נוספים סביבתיים, מביא להופעת המחלה. הדעה הרווחת היא שהמחלה התפתחה לאחר עידן הקרח האחרון באזור הסהר הפורה, עם תחילת עיבוד הדגנים כמזון1.
התיאורים הראשונים של מחלת הצליאק מגיעים מהמאות הראשונה והשנייה לאחר הספירה, אך הקשר בין המחלה לגלוטן התגלה בתקופת מלחמת העולם השנייה. רופא ילדים הולנדי, ד"ר דיק (Dicke), שם לב לשיפור ניכר אצל חולי הצליאק בעת שהיה מחסור בלחם, והופעה מחודשת מהירה של המחלה לאחר שמטוסים שוודיים חידשו את אספקת הלחם להולנד2.
כפי שיתואר בהמשך, מחלת הצליאק היא שכיחה ומהווה אתגר אבחוני לרופא הראשוני עקב פניה הרבות: למחלה התבטאות רבגונית, החל מהעדר תסמינים (חולים אסימפטומטים), דרך תסמינים לא ייחודיים כגון אנמיה, צפיפות עצם נמוכה, הפרעה בגדילה וכלה בתסמונת קשה של שלשולים ותת ספיגה.
אפידמיולוגיה
השכיחות המדויקת של המחלה אינה ברורה. ממחקרים באוכלוסיות גדולות עולה כי השכיחות של צליאק במבוגרים ובילדים מגיעה לכדי אחוז אחד מהאוכלוסיה3. במחקר שבוצע בארץ ובדק נוגדנים לצליאק בתורמי דם, נתגלתה שכיחות של 1:157 לפחות, וככל הנראה מדובר בתת הערכה של שכיחות המחלה4. למחלת הצליאק שכיחות נמוכה בהיספנים אמריקאים והמחלה נדירה במרכז אפריקה ובמזרח אסיה.
אטיולוגיה
מחלת הצליאק מתפתחת באנשים עם נטייה גנטית, לאחר חשיפה לגלוטן ובשילוב עם גורמים סביבתיים נוספים.
גלוטן - מחלת הצליאק נגרמת מחשיפה לגלוטן הקיים בחיטה, בשעורה ובשיפון. גלוטן הוא מסת האחסון החלבונית אשר נשארת לאחר שטיפת העמילן מבצק קמח החיטה. חלבון הגלוטן עשיר בחומצות האמינו גלוטמין ופרולין ועקב כך עמיד לפירוק מלא במערכת העיכול העליונה של האדם. המינוח "גלוטן" מתייחס לכל המרכיב החלבוני של החיטה.
המינוח "גליאדין" מתייחס לפרקציה של גלוטן המסיסה באלכוהול ומכילה את המרכיבים הטוקסיים. מולקולות מסוימות של גליאדין, שאינן עוברות עיכול, עמידות לפירוק על ידי פרוטיאזות של מערכת העיכול ונשארות בחלל מערכת העיכול לאחר פירוק הגלוטן, עומדות בבסיס הרעילות של גליאדין. פפטידים אלה נכנסים לתא דרך אפיתל המעי ומתחילים את התהליך הדלקתי3. חלבוני אחסון (Prolamines), בדומה לגליאדין בחיטה, אפשר למצוא גם בשעורה (Hordeins) וגם בשיפון (Secalines)5.
גנטיקה - יש שכיחות משפחתית של צליאק עם התאמה של 85 אחוז בין תאומים מונוזיגוטים6. המחלה קשורה במערכת הHLA- ולרוב החולים יש וריאנט של HLA-DQ2 (אללים DQA1*05/DQB1*02)
ולאחרים DQ8 (אללים DQA1*03/DQB1*0302). האסוציאציה של הגנים לHLA- (COELIAC1) על כרומוזום 6p21 היא חזקה מאוד, אך שכיחות צליאק באחאים בעלי HLA זהה פחותה בהרבה מזו שבתאומים מונוזיגוטים. שכיחות הצליאק בקרובי משפחה מדרגה ראשונה נעה בין שני אחוזים לעשרה אחוזים אך יש מצבים שבהם לשני ההורים HLA מסוים שיגרום להופעת צליאק בקרוב ל-30 אחוז מהילדים7.
יש לזכור ש-HLA-DQ2 קיים בכשליש מהאוכלוסיה הרגילה. כלומר, יש גורמים גנטיים נוספים שאינם תלויי HLA. בהתאם, אכן זוהו גנים נוספים שאינם קשורים ל-HLA ((COELIAC2-4 וקיימים גנים מועמדים נוספים שתוארו לאחרונה8.
גורמים סביבתיים - גורמים סביבתיים רבים נקשרו לצליאק, כגון תרופות (אינטרפרון אלפא), זיהומים במערכת העיכול הגורמים לעלייה בחדירות המעי, זיהומים חוזרים בוירוס הרוטה (יש הומולוגיה בין rotavirus neutralizing protein VP7 לבין Tissue Transglutaminase) TTG) ועיתוי מתן גלוטן בינקות8. לאחרונה פורסמו הנחיות חדשות של משרד הבריאות בנושא הזנת תינוקות, הממליצות על חשיפה לגלוטן בתקופת "חלון" בגילאים של ארבעה עד שבעה חודשים, כשהתינוק עדיין יונק, בהסתמך על המלצות האיגוד האירופאי לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים (ESPGHAN)9.
פתופיזיולוגיה
במחלת צליאק יש חדירות מוגברת של אפיתל המעי. כאשר פפטידים של גלוטן חוצים את האפיתל ללמינה פרופריה, הם עוברים דה-אמידציה על ידי TTG ומוצגים על ידי Antigen Presenting Cells בעלי DQ2 או DQ8 ללימפוציטים T חיובים ל-8CD4. לאחר ששופעלו, תאי ה-T הללו מפעילים תגובה של תאי T Helper הגורמת לפגיעה האופיינית בצליאק: הסננה של האפיתל והלמינה פרופריה בלימפוציטים, היפרפלזיה של הקריפטות ואטרופיה של הוילי.
קליניקה
המחלה יכולה להתבטא בכל גיל, לאחר חשיפה לגלוטן. ספקטרום המחלה נע בין חולים אסימפטומטים (מחלה שקטה, Silent Celiac) לבין חולים עם תסמונת קשה של שלשולים, בטן תפוחה, תת ספיגה וחסרים תזונתיים
(Typical/ Major/ Classic).
בילדים קטנים ניתן לראות שבירת אחוזוני משקל, שלשולים ואף הקאות, איריטביליות, אנורקסיה ועצירות3. ילדים גדולים יותר ומתבגרים נוטים להסתמן עם התבטאויות אקסטרה-אינטסטינליות כגון קומה נמוכה, אנמיה או תסמינים נוירולוגיים.
מחלת הצליאק שכיחה פי שניים עד שלושה בנשים מאשר בגברים עד גיל 65. ההסתמנות הקלאסית במבוגרים הייתה בעבר שלשולים, אך בעשור האחרון פחות מ-50 אחוז מהחולים התייצגו עם שלשולים וההסתמנות היא בדרך כלל שקטה. ההסתמנות השקטה במבוגרים כוללת אנמיה מחוסר ברזל, אוסטיאופורוזיס, ממצא מקרי באנדוסקופיה הנעשית בשל סיבות אחרות, או ממצאים כגון עקרות בלתי מוסברת או הפרעה באנזימי כבד. פעמים רבות החולים עוברים אשפוזים ופרוצדורות מרובות לפני שנעשית האבחנה של צליאק. בטבלה 1 מתוארים סימנים קלינים ומעבדתיים הנצפים במחלת הצליאק.
כמה מחולי הצליאק הם חסרי תסמינים ומאובחנים בשל בדיקות סקירה המבוצעות בקבוצות סיכון לצליאק. אלה כוללים, בין השאר, סיפור משפחתי של צליאק, ילדים עם תסמונת דאון, סוכרת נעורים (type 1), תירואידיטיס אוטואימונית או תסמונת טרנר.
לחולים בצליאק יש שכיחות יתר למחלות אוטואימוניות יחסית לאוכלוסיה. מחלות אוטואימוניות שתוארו כקשורות לצליאק הן: סוכרת מסוג 1, תירואידיטיס אוטואימונית, מיוקרדיטיס אוטואימונית, קרדמיופטיה מורחבת, תסמונת Sjogren, SLE, הפטיטיס וכולנגיטיס אוטואימונית, Primary biliary cirrhosis, חוסר IgA, מחלת אדיסון, IgA Nephropathy, Alopecia Areata, מחלת מעי דלקתית, וסקוליטיס, Juvenile Idiopathic Arthritis ופולימיוזיטיס.
אבחנה
רוב חולי הצליאק אינם מאובחנים. ההערכה היא שהיחס בין חולים מאובחנים ללא מאובחנים הוא כ-87:1. לאחר שעולה חשד לקיום מחלת צליאק, יש לבצע בדיקות סרולוגיות. הנוגדנים הרגישים ביותר לצליאק הם מקבוצת ה-IgA: נוגדנים כנגד TTG (רגישות - 98-90 אחוז, ספציפיות - 98-95 אחוז) ונוגדנים כנגד אנדומיזיום (רגישות - 98-75 אחוז, ספציפיות - 100-96 אחוז
positive predictive value=98-100%)10. יש קורלציה בין רמת הנוגדנים לדרגת הפגיעה ברירית המעי.
מאחר שנוגדנים אלה הם מסוג IgA, במצב של חסר IgA (המצוי בשכיחות גבוהה יותר בחולי צליאק), נוגדנים אלה לא יהיו אבחנתיים. על כן, על מנת לבדוק סרולוגיה לצליאק יש לוודא שרמת IgA גבוהה מ-20 mg/dL, ובערכים נמוכים יותר ייתכן שהשלילית נובעת מחוסר ב-IgA. נוגדנים שנכנסו לשימוש לאחרונה הם נוגדנים כנגד DGP Deamidated Gliadin Peptide)) הכוללים נוגדנים מסוג IgG שניתן לבדקם גם בחוסר ב-IgA. בעבר השתמשו בנוגדנים לגליאדין, אך לאור רגישות וספציפיות נמוכות, נוגדנים לגליאדין אינם מומלצים לשימוש. לנוגדני DGP רגישות וסגוליות גבוהות אך נכון להיום לא ברור אם הם יכולים להחליף את נוגדני ה-TTG באבחון המחלה.
על פי הנחיות האיגוד האירופאי לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים (ESPGHAN) משנת 1990, הקריטריונים לאבחנה של מחלת צליאק הם ביופסיה עם ממצאים מתאימים (שיתוארו להלן) ותגובה קלינית לדיאטה נטולת גלוטן11. על כן, לאחר שעולה חשד סרולוגי, מתבצעת ביופסיית מעי דק באנדוסקופיה. בהסתכלות מיקרוסקופית באנדוסקופיה ישנם שני ממצאים עיקריים: היעלמות של הקפלים על שם Kerckring ו-Scalloping (חריצים) בקפלים הנותרים.
אחת הקלסיפיקציות המקובלות לשינויים ההיסטולוגים בצליאק היא החלוקה על פי מרש (Marsh) אשר עברה התאמה על ידי Oberhuber (טבלה 2). השינויים ההסטולוגיים כוללים הסננה של לימפוציטים אינטרה אפיתליאלים, היפרפלזיה של הקריפטות והנמכה עד השטחה של הסיסים12 (תמונות 1-2). יש לזכור כי יש מחלות נוספות הגורמות להשטחה של הסיסים בביופסיית מעי דק, כגון זיהום בג'יארדיה, רגישות לחלבון חלב פרה/ סויה, אנטרופתיה אוטואימונית, חוסר חיסוני, Tropical Sprue, מחלת קרוהן, גסטרואנטריטיס אאוזינופילית, GVHD, HIV ,Bacterial Overgrowth8.
בעבר בוצעה ביופסיה חוזרת תחת דיאטה נטולת גלוטן ואתגור (challenge) חוזר לאחר חשיפה חוזרת לגלוטן. "מנהג" זה אינו מקובל עוד בילדים, והתגובה הקלינית המשולבת עם היעלמות נוגדנים מהווה "הוכחה" לקיום המחלה. יש לציין כי על אף שהסרולוגיה לצליאק היא כלי חשוב, סרולוגיה שלילית לא תמנע ביופסיית מעי בחולה עם חשד קליני גבוה למחלה.
ייתכן שבעתיד ניתן יהיה להימנע מביופסיה במקרים ברורים של קליניקה אופיינית ורמת נוגדנים גבוהה. נכון לשנת 2009, אין לאבחן צליאק ללא ביופסיה. בנוסף, יש לזכור שמדובר באבחנה לכל החיים, שאם תיעשה ללא ביופסיה, יהיה קשה עד בלתי אפשרי לעשות את האבחנה בהמשך במקרים בעייתיים.
מספר מילים על סיווג HLA: ה-Negative Predictive Value של HLA-DQ2/DQ8 הוא כמעט אבסולוטי, ולכן זהו כלי טוב לשלילת צליאק באוכלוסיות בסיכון (העדר DQ2/DQ8 שולל צליאק כמעט בוודאות). יחד עם זאת, לאור שכיחות גבוהה של HLA מסוג DQ2 או DQ8 באוכלוסיה הכללית, תשובה חיובית לא תקדם אותנו באבחנה.
טיפול
נכון להיום, הטיפול היחידי בצליאק הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים. יש להימנע לחלוטין ממזונות המכילים חיטה, שעורה ושיפון, שכן אפילו כמויות קטנות עלולות לגרום נזק.
אין קונצנזוס לגבי כמות הגלוטן במזון הנסבלת על ידי חולי צליאק וחולים שונים סובלים כמויות שונות של גלוטן. על פי אנליזה של המחקרים בנושא, אכילה של פחות מ-10 מ"ג גלוטן לא תגרום לשינויים היסטולוגים משמעותיים13. אלימינציה של גלוטן מביאה לשיפור קליני בתוך ימים עד שבועות, אך שינוי היסטולוגי לוקח חודשים עד שנים, במיוחד במבוגרים. צריכת שיבולת שועל כנראה בטוחה ברוב חולי הצליאק, אך מוצרים המכילים שיבולת שועל מזוהמים (contaminated) בדרך כלל בגליאדין. בנוסף, קיימים תיאורים של חולים שהגיבו לחלבוני שיבולת השועל (Avenins).
הימצאות נוגדנים מוגברים ל-TTG או אנדומיזיום בחולים לאחר שנה של דיאטה נטולת גלוטן מצביעים על היענות נמוכה לדיאטה3. אי שמירה על דיאטה שכיחה עקב הקושי בהיענות לדיאטה נטולת גלוטן. נוסף על כך, מוצרים נטולי גלוטן הם יקרים ומהווים עול כלכלי.
הקושי בשמירה על דיאטה נטולת גלוטן עורר עניין בפיתוח טיפולים חדשים לצליאק. אפשרויות רבות נמצאות במחקר וכוללות: אנזימים רקומביננטים שיעכלו את הפרקציות הטוקסיות של גליאדין בקיבה או במעי הדק; אנטגוניסט לרצפטור ל-Zonulin (AT1001) שימנע טרנסלוקציה של פפטידים של גלוטן ללמינה פרופריה14; מעכבים של ה-TTG; מעכבים של מולוקולות ה-HLA-DQ2/DQ8;
תרופות המפריעות לתגובה החיסונית במעי; נוגדנים לאינטגרינים (מולקולות אדהזיה) ו-peptide vaccines שיועברו על ידי תאים דנדריטים15,8.
סיבוכים
סיבוכי מחלת הצליאק כוללים עלייה בתמותה יחסית לאוכלוסיה הכללית, סיכון מוגבר לממאירות, פגיעה בצפיפות העצם, נטייה למחלות אוטואימוניות, פגיעה נוירולוגית, פגיעה בפוריות, יילודים במשקל לידה נמוך, העדר תגובה לחיסון להפטיטיס B ואף סיכון מוגבר לפנקראטיטיס ולספסיס. כמה מהסיבוכים נמנעים או מטופלים על ידי דיאטה נטולת גלוטן והקורא מופנה למטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה בנושא18.
מבין הסיבוכים הנצפים במחלת צליאק, בחרנו להרחיב על הסיכון לממאירות, על הלימפומה הייחודית ועל צליאק רפרקטורי:
סיכון לממאירות - הסיכון לממאירות בחולי צליאק הוא כמעט כפול בהשוואה לאוכלוסיה הרגילה. יחד עם זאת, מחקרי אוכלוסיה מראים שהסיכון נמוך יותר מאשר נטען בעבר17,16. הגידולים הממאירים המתוארים הם לימפומה מסוג Non Hodgkins של תאי B או T (שיכולה להיות במעי או מחוצה לו), אדנוקרצינומה של הפה והפרינקס או הוושט, ממאירויות של המעי הדק והגס, המערכת ההפטוביליארית והלבלב.
Enteropathy associated T cell lymphoma - מופיעה במבוגרים, עם שכיחות שיא בעשור השישי לחיים. הסימפטומים יכולים לכלול עייפות, אנורקסיה, ירידה במשקל, שלשולים, כאבי בטן וחום לא מוסבר. לרוב יש הישנות קלינית של הצליאק אחרי תקופה של תגובה טובה לדיאטה נטולת גלוטן. לרוב, הגידול מתחיל בג'ג'ונום אך יכול להימצא גם באיליום או באזורים מחוץ למערכת העיכול (כבד, מוח, חזה, עצם) ולרוב הגידול הוא מולטיפוקלי. הפנוטיפ מתאים לגידול שנובע מפרופילפרציה קלונלית של לימפוציטים אינטרה-אפיתליאלים. הפרוגנוזה גרועה. הטיפול מבוסס על כימותרפיה ובמקרים מסוימים בשילוב עם טיפול כירורגי. תוארה השתלת מח עצם מוצלחת.
צליאק רפרקטורי (Refractory celiac) - כחמישה אחוזים מבין חולי צליאק סובלים מהימשכות הסימפטומים ומאטרופיה של הסיסים תחת דיאטה נטולת גלוטן. החולים סובלים משלשולים, מירידה במשקל, מחזרת תת הספיגה, מכאבי בטן , מנטייה לדמם, מאנמיה ומ-Ulcerative Jejunitis. מצב זה של צליאק רפרקטורי מחולק לשני סוגים: סוג אחד עם פנוטיפ רגיל של לימפוציטים אינטרה-אפיתליאלים וסוג שני עם שגשוג מונוקלונלי של אוכלוסיה אברנטית של לימפוציטים אינטרה-אפיתליאלים, הקשור בסיכון גבוה ל-Ulcerating Jejunitis ו-T Cell Lymphoma.
הטיפול הוא טיפול תזונתי תומך יחד עם דיאטה נוקשה נטולת גלוטן. תרופות רבות נוסו במצב זה (סטרואידים, Infliximab Anti CD52, Cladribine, כימותרפיה והשתלת מח עצם, Anti IL15), אך אין מחקרים מבוקרים בנושא.
לסיכום, מחלת הצליאק היא מחלה שכיחה, שמרבית החולים בה אינם מאובחנים. האבחנה נעשית על פי רוב על סמך קליניקה מחשידה, סרולוגיה אופיינית, ביופסיית מעי דק עם ממצאים היסטולוגים מתאימים ותגובה קלינית לדיאטה נטולת גלוטן. הטיפול הוא דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים, אך באופק נמצאים טיפולים שיאפשרו לחולים לשמור על דיאטה פחות קפדנית ואולי אף להחליף את הדיאטה בטיפולים אחרים.
ד"ר רחלי לוינזון-קסטיאל, פרופ' רענן שמיר, המכון לגסטרואנטרולוגיה, תזונה ומחלות כבד, מרכז שניידר לרפואת ילדים, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב |