ויטמין D נחשב במשך שנים רבות לאחראי על מטבוליזם של סידן ובריאות העצם, אולם לאחרונה הולכת ומתבהרת התמונה ונראה כי הויטמין משפיע על תהליכים רבים ומגוונים בגוף, החל מפרוליפרציה של תאים וכלה במודולציה של הפרשת הורמונים. הקשר בין חוסר בויטמין D ובין התהוות מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2 אף הוא הולך ומתבהר.
חוסר בויטמין D הוא הפרעה שכיחה בעולם המערבי3-1. כאשר עוקבים אחרי רמת הסיכון לפתח מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2, רואים עלייה בתמותה ובתחלואה ככל שמתרחקים מקו המשווה ובעונת החורף. עלייה זו מקבילה לחשיפה מועטה יותר לשמש ובמקביל לייצור מופחת של ויטמין 3D-1. ההסבר הפתופיזיולוגי לקשר זה הולך ומתבהר בשנים האחרונות ובמקביל הולכות ומתבססות המלצות למתן הויטמין, הן כטיפול מניעתי והן ברמה הטיפולית.
במאמר זה נעסוק במטבוליזם של הויטמין, במידע האפידמיולוגי המקשר בין היפוויטמינוזיס D ובין מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2 וכן ידונו המנגנונים העומדים בבסיס הקשר שבין חוסר ויטמין D לבין המחלות הללו ויוצעו דרכים מקובלות לטיפול.
הפיזיולוגיה של ויטמין D
אור השמש הוא המקור העיקרי לייצור ויטמין D באדם והוא מספק 90-80 אחוז מהתצרוכת היומית4-1. מזון מהווה את המקור השני בחשיבותו לויטמין D, כאשר רק מקורות מזון בודדים (צלופחים, דגי הרינג, סלמון ושמן דגים) מסוגלים להוות מקור טוב מספיק לויטמין4-1.
ויטמין D, בין אם מקורו בדיאטה ובין אם הוא נוצר בעור, מועבר לכבד ושם הוא הופך על ידי 25 hyDroxylase ל-[25(OH)D]25hydroxyvitaminD. שלב זה בסינתזה אינו נמצא תחת ויסות הדוק, ומאחר שהויטמין אינו נאגר בכבד, הוא מופרש מיד לדם, כאשר זמן מחצית החיים שלו הוא 12-19 יום. בהמשך דרכו הופך 25(OH)D על ידי 1αhyDroxylase בכליה
ל-[1,25(OH)D]25hydroxyvitaminD (קלציטריול), שהוא החומר הפעיל3-1. 1,25(OH)D נמצא תחת בקרה הדוקה של PTH והוא בעל זמן מחצית חיים קצר של שעות4-1.
מדידת רמת 25(OH)D מקובלת כמייצגת את סטטוס ויטמין D בגוף. אין קורלציה בין רמת קלציטריול לבין רמת ויטמין D בגופנו ולכן אין היא משמשת כבדיקה שגרתית4-1. ידוע כיום כי קלציטריול מפעיל רצפטורים לויטמין (VDR) D על פני יותר מ-30 רקמות בגוף, כולל תאי שריר חלק ומשורטט, תאי מיוקרד, תאי β בלבלב מונוציטים, לימפוציטים, תאי אנדותל ורקמות שד פרוסטטה וקולון ובעזרתם הוא משפיע על פעילות של יותר מ-200 גנים. פעילות זו מאפשרת לו שליטה בתהליכי מיון, גדילה, הפרשה ואפופטוזיס, דבר ההופך אותו לאחד הויטמינים החשובים בגוף4-1.
חוסר ויטמין D
מאחר שעיקר ייצורו של הויטמין מקורו בחשיפה לשמש, לא מפתיע כי קיימת שונות עונתית ניכרת ברמתו, כאשר ריכוזו של הויטמין עולה בקיץ ויורד בחורף. במקביל, ככל שמתרחקים מקו המשווה, הולכת רמתו ויורדת וכך גם קורה כאשר יורדים לעמקים המרוחקים מרחק רב מהשמש1,2,3,4. אוכלוסיות נוספות הנמצאות בסכנה לפתח חוסר בויטמין D הן אוכלוסיות אנשים כהי עור, אנשים עם BMI גבוה, היספנים, חולי מחלת כליה וכבד כרונית, אנשים הנוטלים סטרואידים , תרופות אנטי אפילפטיות ותרופות לטיפול באיידס3-1,9-5.
הגדרת חוסר ויטמין D
למרות שלא קיים קונצנזוס באשר לרמה האופטימלית של ויטמין D, הרי שרוב המומחים העוסקים בתחום מסכימים לגבי הנתונים הבאים:
חסר (Deficiency) = רמת 25(OH)D הקטנה מ-20ng/ml.
רמה נמוכה (insufficiency) = ערך של 21-29ng/ml.
רמה אופטימלית (≥30ng/ml = (optimal.
טוקסיסיות (toxicity) = ערך של :4>150ng/ml-1.
חוסר ויטמין D ומחלה קרדיווסקולרית
קיימים מספר מחקרים אפידמיולוגים המתפרשים על פני רוב ארצות העולם ומדווחים על קשר בין רמות ויטמין D ותחלואה לבבית. כך, מחקר דני אשר מצא רמות ויטמין D נמוכות בחולים אשר אושפזו בבית חולים עקב מחלת לב, לעומת קבוצת ביקורת של אנשים ללא מחלה8.
מחקר נוסף, הפעם מניו זילנד, מצא כי הסיכון לאוטם שריר הלב בקרב חולים שאושפזו הלך וירד ככל שעלה ריכוז הויטמין על פני רביעונים שונים:
<10ng/ml:RR,1(ref.),
10-13ng/ml:RR,0.56[95%CI0.32-1.03]
13.1-16.8ng/ml:RR,0.33[95%CI0.17-0.64]
>16.8ng ml:RR,0.3[95%CI0.15-0.61] 9.
נתונים דומים הופיעו גם במחקר קטן בצפון נורבגיה, אם כי הללו לא הגיעו למובהקות סטטיסטית10.
בשנים האחרונות, לאור הממצאים המדאיגים שהעלו המחקרים הנ"ל, בוצעו מחקרים גדולים יותר אשר תמכו אף הם בקשר שבין רמות ויטמין D נמוכות לבין מחלת לב איסכמית. כך לדוגמה, בוצע באוסטריה מחקר שהקיף 3,258 חולים שעברו צנתור כלילי ונמצא כי רמת ויטמין D נמוכה היתה קשורה באופן עצמאי לסיכון גבוה פי שניים לתמותה קרדיווסקולרית וכללית לאורך תקופת מעקב מקסימלית של 7.7 שנים וזאת כאשר השוו את שני הרביעונים הנמוכים ביותר (ng/ml7.6,13.3) עם השניים הגבוהים ביותר (18.9,28.4ng/ml).
(HR,2.08;95%CI,1.6-2.7; anD HR,1.53;CI,1.17-2.01;11.
מחקר גדול נוסף שעקב אחרי 1,739 משתתפי ה-Framingham Offspring Study, אשר היו חופשיים ממחלת לב בכניסתם למחקר, הדגים כי נקודת הקצה (אוטם פטאלי/ לא פטאלי, איסכמיה, שבץ מוחי, אי ספיקת לב) היתה גבוהה ב-53-80 אחוז בקרב החולים עם רמות ויטמין D נמוכות. הבדל זה בלט עוד יותר כאשר החולים סבלו גם מיתר לחץ דם בכניסתם למחקר12.
האחוזים הגבוהים ביותר של חוסר ויטמין D הודגמו במחקר שדווח על אוכלוסיית הנסקרים במסגרת National Health anD Nutrition Survey) NHANES 2001-2004). במחקר זה נמצא כי שכיחות חוסר ויטמין D היתה 74 אחוז וכי שכיחות המחלה הקרדיווסקולרית הלכה ועלתה ככל שירדה רמת ויטמין D. בחולים שסבלו משילוב של מחלת לב איסכמית ואי ספיקת לב הגיעו אחוזי החסר בויטמין ל-89 אחוז13.
האימות הסופי לתצפיות אלו התקבל מהמחקר הגדול ביותר שבוצע עד כה וכלל 18,225 גברים ללא מחלת לב ידועה שנבדקו לאורך תקופה של 10 שנים במסגרת ה-14Health Professional Follow Up Study. נמצא כי גברים עם רמת ויטמין <15ng/ml D היו בסיכון מוגבר ללקות באוטם שריר הלב ביחס לגברים עם רמות ויטמין של ≥30ng/ml, וזאת לאחר תקנון לגורמי סיכון סטנדרטיים למחלת לב (RR,2.09:95%CI:1.24-3.54).
חוסר ויטמין D וסוכרת
בדומה לדיווחים לגבי מחלת לב, כך גם בסוכרת, נמצא כי קיים קשר בין קווי רוחב גיאוגרפיים ועונות השנה לבין שכיחות סוכרת סוג 2. ידוע גם כי רמת הסוכר בדם ואיזון הסוכרת ירודים יותר בעונת החורף17-15. המחקר הגדול ביותר שתיעד השפעות אלו של ויטמין D על סוכרת אסף מידע מתוך מחקר ה-NHANES ובו נמצא כי רמות ויטמין D היו ביחס הפוך לשכיחות סוכרת וזאת בחולים לבנים לא-היספנים ומקסיקנים-אמריקאים18. יתרה מכך, חוסר ויטמין D היה בקורלציה לתנגודת גבוהה יותר לאינסולין18.
כאשר משלבים את המידע מכל המחקרים שעסקו בקשר בין רמות ויטמין D לשכיחות סוכרת סוג 2 נמצא [0.16-0.8 ,O.R.0.36[95%CI וזאת עבור השוואה בין הערך הגבוה ביותר לבין זה הנמוך ביותר של הויטמין בחולים שאינם אפרו-אמריקאים (25-38ng/ml vs.10-23ng/ml)21-18.
גם כשבודקים היארעות של סוכרת סוג 2 ולא רק שכיחות, נמצא כי קיים יחס הפוך בין רמות ויטמין D לבין היארעות המחלה. הדבר הודגם במספר מחקרים גדולים16,22,23.
הסבר פתופיזיולוגי לקשר בין היפוויטמינוזיס D, מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2
הסיבות לקשר שבין היפוויטמינוזיס D לבין מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2 הן רבות ולצורך הדיון נחלקן לשלוש קבוצות:
א. קבוצת הסיבות המשותפת לשתי המחלות גם יחד.
ב. קבוצת הסיבות הייחודית למחלת לב איסכמית.
ג. קבוצת הסיבות הייחודית לסוכרת סוג 2.
קבוצת הסיבות המשותפת לשתי המחלות גם יחד:
מערכת רנין–אנגיוטנסין-אלדוסטרון (ראא) - מחסור בויטמין D גורם לעלייה ברמת ראא, וזאת ללא תלות במטבוליזם של סידן24. מערכת זו מתווכת מחד גיסא מאזן אלקטרוליטים ונפח גוף, עלייה בלחץ דם, היפרטרופיה של שריר הלב – כולם גורמים הידועים במעורבותם בהיארעות אוטם שריר הלב והיפרטרטרופיה מיוקארדיאלית, ומאידך קיימים דיווחים לפיהם חוסמי אנגיוטנסין או הרצפטור שלו הפחיתו היארעות של סוכרת סוג 2 חדשה26-24.
המנגנונים האפשריים המסבירים את התועלת המטבולית שבחסימת ראא בחולי סוכרת כוללים:
שיפור בצריכת סוכר בפריפריה וברגישות לאינסולין, שיפור המטבוליזם של סוכר במאמץ וברגישות השריר לאינסולין ושיפור בפרפוזיה של תאי β בלבלב. יתרה מכך, ירידה ברמת ראא תורמת גם לגיוס פרה-אדיפוציטים, שהם תאים קטנים הרגישים לאינסולין, ולפינוי של תאי שומן מרקמת שריר, דבר המשפר אף הוא רגישות לאינסולין18,19,33-27.
PTH - חוסר ויטמין D גורם לעלייה ברמת PTH וזו מצידה גורמת לעלייה בסיכון לפתח מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2. הקשר למחלת לב נובע מכך ש-PTH גורם לעלייה בקונטרקטיליות הלב, להאצת התהליך האטרוסקלרוטי, פיברוטי ואטרומטוטי, ולשקיעת סידן בכלי הדם במסתמים ובמיוקרד14,36-34.
באשר לסוכרת, עלייה ב-PTH גורמת לעלייה פרדוקסלית בריכוז הסידן התוך תאי בתאי β בלבלב, וזו פוגעת ביכולת הסיגנל של סידן לגרום להפרשת אינסולין התלויה בגלוקוז. אותה עלייה פרדוקסלית בסידן תוך תאי גורמת גם לירידה ברגישות לאינסולין בפריפריה, ברקמות המטרה15,37. לא מפתיע, אם כן, כי דווחו מקרים רבים שבהם פאראתירואידקטומיה שיפרה איזון סוכרת בקרב החולים15,17.
דלקת - לויטמין D אפקט מודולטורי על מגוון תאי המערכת האימונית בגוף. באמצעות השפעתו על ציטוקינים המופרשים ממקרופאגים, הוא מווסת דיפרנציאציה של תאי T ו-B , מעכב סינתזה של ציטוקינים פרואינפלמטורים (IL1,IL6,TNFα) ומעורר ייצור ציטוקינים אנטי אינפלמטורים(IL10).
גם יכולת הצגת אנטיגנים של המאקרופאגים ללימפוציטים מעוכבת על ידי הויטמין
1,3,4,6.
קיימות כיום הוכחות ברורות לכך שציטוקינים פרואינפלמטורים והמערכת האימונית משתתפים באופן פעיל בגרימת נזק קרדיווסקולרי ותורמים אף ליצירת תנגודת לאינסולין ולהרס תאי β בלבלב, ולפיכך מחסור בויטמין D המשרה מצב דלקתי תורם את חלקו להיווצרות המחלות הנ"ל3,4,6,15.
קבוצת הסיבות הייחודית למחלת לב איסכמית:
קלציפיקציה וסקולרית - קיים יחס הפוך בין קלציפיקציה בכלי דם לבין רמות ויטמין D. יתרה מכך, נוכחות קלציפיקציה בכלי דם מהווה סמן לסיכון מוגבר להתפתחות מחלת לב איסכמית ולהישרדות גרועה יותר לחמש שנים38. עיכוב הקלציפיקציה מתווך על ידי חלבון בשם Matrix GLa המסונתז על ידי כונדרוציטים ותאי שריר חלק בעידודו של ויטמין D 39,40.
פרוליפרציה של תאי שריר חלק בכלי הדם - רמות תקינות של ויטמין D תורמות למניעת פרוליפרציה של תאי שריר חלק בדופן כלי הדם ופעולה זו מונעת התקדמות של תהליך טרשתי המוביל בסופו גם להיווצרות מחלת לב איסכמית. לפיכך, מחסור בויטמין יזרז הופעת טרשת עורקים ומחלות לב איסכמיות1,3,34.
קבוצת הסיבות הייחודית לסוכרת סוג 2:
סינתזת אינסולין והפרשתו - בתגובה לירידה ברמות ויטמין D פוחתת תגובת אינסולין לגירוי על ידי גלוקוז, אולם לא פוחתת הפרשת האינסולין הבזאלית. התופעה נובעת מהאפקט של הויטמין על VDR הנמצא בתאי β בלבלב43-41.
תנגודת לאינסולין - היפוויטמינוזיס D כרוכה בירידה ברמת הרצפטורים לאינסולין בפריפריה. במקביל פוחתת גם כמות הקלציום התוך תאי ברקמת המטרה ובעקבותיה פוחתת תגובתן לאינסולין44,45.
מתן ויטמין D
במחלת לב - לאור הקשר ההדוק בין התחלואה הקורונרית, סוכרת וחוסר ויטמין D, נשאלת השאלה האם מתן תוספי ויטמין D עוזר למניעת מחלות אלו לפחות בחלקן?
באשר למחלת לב, הרי שלאחרונה פורסמה מטאנליזה שכללה בתוכה 18 מחקרים שבהם ניתן ויטמין D והקיפה 57 אלף חולים. נמצא כי צריכה יומית של >500IU/D הפחיתה תמותה כוללת (בחלקה על ידי שיפור בתחלואה הקרדיווסקולרית)46. מאידך, לא הודגמה כל השפעה לכאן או לכאן על ידי מתן מינון נמוך יותר של הויטמין (200IU/D) בשילוב עם סידן ל-36,282 נשים במהלך תקופת מעקב של שבע שנים. ייתכן שהשילוב של סידן עם מינון נמוך של ויטמין D הוא שאחראי לשונות בין שני המחקרים47.
בסוכרת - נראה כי מתן משולב של סידן וויטמין D בחולים ללא סוכרת (בעיקר באוכלוסיות בסיכון) עשוי למנוע התפתחות מחלה23. ייתכן גם שמתן ויטמין D בשלב של אי סבילות לסוכר יוכל לעכב את ההתקדמות למחלה גלויה. דרגת ההשפעה המושגת על ידי מתן הויטמין דומה לזו של מתן מטפורמין ושינוי אורחות חיים17.
כמה ויטמין D לתת וכיצד
קיימות בספרות המלצות כלליות למתן ויטמין לאוכלוסיה ולפיהן: מעל גיל 50 יש לתת 200IU/D.
בגיל 50-70 יש לתת 400IU/D. מעל גיל 70 יש לתת 600IU/D. אולם, נראה כי מתן ויטמין בכמות העולה על זו המומלצת עדיף מבחינת התוצאות הקליניות. רצוי כעיקרון להגיע לרמות ויטמין בגוף של 40-30ng/ml 3,4,36. יש לזכור כי כל 100IU של הויטמין מעלות את ריכוזו בדם ב-1ng/ml בקירוב4.
כיצד לתת ויטמין D? כדי להגיע לרמות הרצויות באדם עם רמות ויטמין נמוכות, יש תחילה לתת מנת העמסה של .50,000IU/w מנה זו יש לתת למשך שישה עד שמונה שבועות. לאחר מכן ניתן לתת מינון אחזקה באחת משלוש דרכים:
א. 50,000IU/2w
ב. 1,000-2,000IU/D.
ג. חשיפה לשמש למשך חמש עד עשר דקות ביום, בין השעות עשר בבוקר לשלוש אחרי הצהריים מספקת כ-3,4,363,000IU/D.
לסיכום, לויטמין D חלק חשוב באטיולוגיה של מחלת לב איסכמית וסוכרת סוג 2, שתי המגיפות של המאה הנוכחית. לקהל הרופאים תפקיד מהותי בשמירת רמות תקינות של הויטמין באוכלוסיית החולים וחשוב לא פחות גם באלה שעדיין לא פיתחו מחלה. אם נקפיד לעורר מודעות לויטמין חשוב זה ונטפל בזמן באוכלוסיה, ייתכן שנוכל להשפיע על מספר החולים ועל חומרת מחלתם, לטובתם הם ולטובת הכלל.
ד"ר רננה שור, מומחית ברפואה פנימית, פנימית א', בית החולים אסף הרופא, צריפין