צריכת אלכוהול מופרזת נחשבת לסיבה מובילה לשחמת הכבד בעולם המערבי. בעוד האטיולוגיה של המחלה ידועה היטב, הפתוגנזה שלה מורכבת ורחוקה מלהיות מובנת עד תום.
העובדה כי רק חלק קטן מהאלכוהוליסטים הכבדים מפתחים מחלת כבד משמעותית מרמזת על כך שגורמים נוספים שותפים ליצירת הנזק לרקמת הכבד.
בסקירה זו נעמוד על מגוון הביטויים של מחלת כבד אלכוהולית (מכ"א), נפרט את גורמי הסיכון להתפתחות המחלה, את מנגנוני הנזק הכבדי ואת הגישות הטיפוליות שהתפתחו על בסיס הבנת הפתוגנזה.
גורמי הסיכון למכ"א
גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות מכ"א הם כמות ומשך השתייה. אין הסכמה בספרות הרפואית לגבי כמות האתנול היומית המהווה סף להתפתחות מכ"א. עם זאת, מרבית המחברים יסכימו כי צרכני שתייה כבדים (מעל 60-50 גרם אתנול או ארבעה-חמישה משקאות אלכוהוליים ליום) נמצאים בסיכון מוגבר לפתח מכ"א.
בין גורמי הסיכון להתפתחות מכ"א יש למנות את אלה הקשורים במשקה ובאופן צריכתו ואלה הקשורים באדם הצורך את המשקה.
מעבר לכמות האתנול המחושבת על פי תכולת המשקה, ידוע כי הסיכון לפתח מכ"א תלוי גם במה שותים, מתי שותים וכיצד שותים. כך למשל ידוע כי צריכת בירה ו-Spirits (משקאות כוהל אתילי כגון ויסקי, וודקה וכו') מסוכנת יותר מצריכת יין, שתייה בין הארוחות מזיקה יותר משתייה עם האוכל ושתייה אפיזודית (Binge drinking) מסוכנת יותר משתייה כבדה על בסיס קבוע.
באשר לשתיין עצמו, ניתן לזהות מספר גורמי סיכון למכ"א: נשים נמצאות בסיכון גבוה יותר מגברים לפתח נזק כבדי מאלכוהול. עובדה זו מיוחסת לפעילות נמוכה יותר בקיבה של האנזים אלכוהול - דהידרוגנאז אצל נשים ביחס לגברים, דבר המביא לחשיפה גבוהה יותר של הכבד לאלכוהול. בנוסף לכך, מייחסים כיום חשיבות לתרומה של אסטרוגן להגברת הנזק.
גורמים נוספים העשויים להחמיר את הפגיעה בכבד על רקע אלכוהול הם נוכחות של זיהומים נגיפיים כמו נגיף ההפטיטיס C או B, השמנת יתר, תת תזונה, חשיפה בו זמנית להפטו-טוקסינים אחרים כמו אקמול או ויטמין A וגורמים גנטיים כמו נטייה מולדת לאגירת ברזל, ופולימורפיזם של אנזימים המשתתפים במטבוליזם של אלכוהול.
אינטראקציה בין מספר גורמי סיכון בשתיין הבודד מעלה באופן משמעותי את הסיכון למכ"א ואת חומרת הנזק הכבדי.
מהי מחלת כבד אלכוהולית
למחלת כבד אלכוהולית מגוון ביטויים קליניים והיסטולוגיים. באופן מלאכותי ניתן לחלק מכ"א לשלושה שלבים מוגדרים על פי חומרת המחלה (ציור מס' 1). כבד שומני (Steatosis), הפטיטיס אלכוהולית (Alcoholic Hepatitis) ושחמת (Cirrhosis).
ציור 1. שלבים בהתפתחות מחלת כבד אלכוהולית. (האחוזים מתייחסים לשכיחות הממצאים כשתיינים כבדים)
מבחינה מורפולוגית, לכל אחד מהשלבים אפיון מוגדר למדי, אך במציאות קיימת לעתים קרובות חפיפה בין השלבים השונים.
כבד שומני (סטאטוזיס) - זהו הממצא ההיסטולוגי הראשוני והשכיח ביותר בשתיינים כבדים. חשוב לציין כי ממצא זה הפיך לחלוטין מספר שבועות לאחר הפסקת השתייה. עם זאת, המשך שתייה בנוכחות כבד שומני מהווה סיכון להתפתחות הפטיטיס אלכוהולית ושחמת. שתיינים עם סטאטוזיס בלבד הם לרוב אסימפטומטים, ללא סימני מחלת כבד כרונית ומתגלים בעקבות הפרעה בתפקודי כבד בבדיקות שגרה.
בין 20 ל-30 אחוז מהשתיינים הכבדים יפתחו הפטיטיס אלכוהולית. מדובר במחלה בעלת ספקטרום רחב מאוד, החל בממצאים היסטולוגיים תת קליניים ועד מחלה סוערת עם סימני אי ספיקת כבד. היסטולוגית, המחלה מאופיינת בנזק הפטוצלולארי המורכב מנפיחות של התאים, הסננה דלקתית, בעיקר נאוטרופילית, ופיברוזיס סביב הווריד המרכזי. שכיח למצוא גופיפי מלורי אך נוכחותם אינה חיונית לאבחנה (ציור מס' 2). ההסתמנות הקלינית והמעבדתית מתאפיינת בחום, בהגדלת הכבד, צהבת ולאוקוציטוזיס עד כדי ממצאים של אי ספיקת כבד. הפסקת השתייה יכולה להביא לנסיגה חלקית של הממצאים ההיסטולוגיים.
ציור 2. ממצאים אופיינים להפטיטיס אלכוהולית הסננה שומנית, נמק תאים נאטרופולים וגופיפי מלורי
מקובל להגדיר את חומרת המחלה באמצעות פקטור המכונה
(Discriminant function) DF, שמחושב על בסיס על שני פרמטרים מעבדתיים: רמת הבילירובין וזמן הפרוטרומבין. חולים עם DF מעל 32 עונים להגדרה של Severe alcoholic hepatitis. הפרוגנוזה במקרים אלה עגומה ביותר. בשתי סדרות פרוספקטיביות נמצאו שיעורי תמותה תוך אשפוז של 35 ו-46 אחוז. נוכחות של אי ספיקה כלייתית מעלה את שיעור התמותה.
שחמת הכבד - מתפתחת אצל מיעוט מבין השתיינים הכבדים (פחות מעשרה אחוזים) ונושאת סיכון לסיבוכים אופייניים כמו יתר לחץ דם פורטאלי על כל השלכותיו, אי ספיקת כבד ושאת ממארת ראשונית של הכבד
(Heptocellular carcinoma). שחמת איננה הפיכה גם לאחר גמילה מוחלטת מאלכוהול, אך גמילה משפרת את הפרוגנוזה. כך למשל, בחולי שחמת מאוזנת הממשיכים לשתות, ההישרדות לחמש שנים יורדת מ-90
ל-70 אחוז, ואילו בחולים עם שחמת בלתי מאוזנת, ההישרדות תרד ל-30 אחוז.
מנגנוני הנזק הכבדי
המטבוליזם של אלכוהול המתרחש רובו בכבד הוא תנאי ראשון אך לא יחיד לשם יצירת הנזק הרקמתי. אין ספק כי האפקט ההפטו-טוקסי לבדו אינו מסביר את מלוא הספקטרום של מכ"א. כאמור, אף כי האטיולוגיה ידועה, הפתוגנזה של מכ"א איננה מובנת עד תום.
המנגנונים העיקריים המשתתפים ביצירת הנזק הכבדי והאינטראקציה ביניהם (ציור מס' 3).
ציור 3. מנגונני הנזק הכבדי במחלת כבד אלכוהולית
אצטאלדהיד - המטבוליט הטוקסי ביותר לרקמת הכבד, המשתחרר במהלך המטבוליזם של אלכוהול. חומר זה פועל כטוקסין ישיר על רקמת הכבד באמצעות יצירת קשרים קובלנטים עם חלבוני התא. התוצרים פוגעים בתפקוד החלבונים ומפעילים את מערכת החיסון. בנוסף, אצטאלדהיד משרה פרוקסידציה של שומנים, תהליך המביא לשחרור ושפעול של ציטוקינים מתווכי דלקת ופיברוזיס.
עקה חמצונית - מקורה בהפרת שיווי המשקל בין פרו-אוקסידנטים לאנטי-אוקסידנטים. העלייה בפרו-אוקסידנטים במכ"א מוסברת על ידי יצירה מוגברת של Reactive oxygen species) ROS) שהם תוצרי פרוקסידציה של שומנים, ומנגד, על ידי ירידה בתצרוכת ובייצור של אנטי-אוקסידנטים.
היפוקסמיה - המטבוליזם של אלכוהול צורך הרבה חמצן. חסר יחסי של חמצן באזור הווריד המרכזי מסביר את העובדה שזהו האזור הפגיע ביותר במכ"א.
אנדוטוקסינמיה - בדמם של אלכוהוליסטים כבדים נמצאו רמות גבוהות של אנדוטוקסין, שהוא ליפופוליסכריד שמקורו בחיידקי מעי. אנדוטוקסינמיה מיוחסת לחדירות מוגברת של דופן המעי אצל אלכוהוליסטים. אנדוטוקסין מגביר את הנזק הכבדי על ידי השראה של שחרור ציטוקינים והגברת העקה החמצונית.
מרבית המחברים מייחסים את הנזק הכבדי במכ"א להשפעתם של ציטוקינים פרואינפלמטורים ופרו-פיברוטיים המשתחררים בתגובה לאלכוהול, פרוקסידציה של שומנים, אנדוטוקסינים והיפוקסיה רקמתית. החשוב מביניהם הוא TNF אלפא (Tumor necrosis factor α). לעובדה זו השלכה טיפולית כפי שנראה בהמשך.
במי וכיצד מטפלים
גמילה מאלכוהול מהווה אבן יסוד בטיפול במכ"א על שלביה השונים. כפי שכבר הודגש לעיל, גמילה מביאה לנסיגה מוחלטת של סטאטוזיס כבדי, לנסיגה חלקית של הממצאים ההיסטולוגיים המאפיינים הפטיטיס אלכוהולית ולשיפור בפרוגנוזה של אלה שכבר פיתחו שחמת הכבד.
כשמדובר בגמילה, יש לזכור כי אלכוהוליזם הוא למעשה מחלה התמכרותית כרונית המתאפיינת בהפוגות ובהישנויות לסירוגין. עם זאת, באלכוהוליזם, כמו בסוכרת, טובה גמילה זמנית משתייה רצופה, כפי שאאוגליקמיה ב-80 אחוז מהזמן עדיפה על אאוגליקמיה ב-20 אחוז מהזמן.
למרבית החולים במכ"א מידה מסוימת של תת תזונה על רקע של אכילה בלתי מספקת, ירידה בספיגה וירידה באחסון הכבדי. ידוע כי תת התזונה לכשעצמה מעלה תמותה ממכ"א, ככל הנראה בתרומתה לפגיעה במערכת החיסון ולהגברת הנטייה לזיהומים וכן בפגיעתה ביכולת הרגנרציה הכבדית.
תמיכה תזונתית משפרת את המצב התזונתי ואת תפקודי הכבד, אך קיימים חילוקי דעות באשר לשיפור בתמותה בחולים עם הפטיטיס אלכוהולית קשה. מקובל לתקן חסרים תזונתיים, עדיף באופן פומי. מומלץ לספק קלוריות, ויטמינים כגון תיאמין, פולאט ופירידוקסין, ומינרלים כמו פוספט ומגנזיום.
טיפול תרופתי
כאמור, הפטיטיס אלכוהולית יכולה להסתמן כמחלה קשה ומסכנת חיים, עד כדי כ-50 אחוז תמותה במהלך אשפוז. אין ספק כי זהו אתגר טיפולי ממדרגה ראשונה.
המחקרים העוסקים בטיפול במחלה זו כללו באופן טבעי חולים עם הפטיטיס אלכוהולית קשה (DF מעל 32). הטיפולים השונים מבוססים על הבנת מנגנוני הנזק הכבדי שתוארו לעיל. כך למשל נבחנו אנטיביוטיקה, פרוביוטיקה והזנה פומית במטרה להתמודד עם המנגנון של אנדוטוקסינמיה. נבחנה השפעת נוגדי חמצון שונים בגלל העקה החמצונית ונחקרו טיפולים המכוונים לנזק האימונולוגי והדלקתי המאפיין את המחלה.
מעניין לשים לב כי אין עד היום קונצנזוס בין ההפטולוגים לגבי טיפול הבחירה בהפטיטיס אלכוהולית, וזאת משום שעל אף ריבוי המחקרים, אין עדיין הוכחה עקבית ומשכנעת לגבי יעילות התרופות שנחקרו, ואילו נטל תופעות הלוואי של מרביתן אינו זניח.
במסגרת סקירה זו אזכיר שלושה סוגי טיפולים להפטיטיס אלכוהולית קשה, שניים מהיותר מקובלים היום בשימוש קליני ואחד שהוא בחזקת הבטחה לעתיד. שאר התרופות המוזכרות בספרות לא נכנסו לשימוש רוטיני, על אף ההגיון שעמד בבסיס הניסיון הטיפולי, וזאת בשל העדר תועלת משמעותית.
קורטיקוסטרואידים (ק"ס) - זוהי ללא ספק התרופה הנחקרת ביותר בהפטיטיס אלכוהולית קשה. הרציונל מאחורי השימוש בק"ס הוא דיכוי מערכת החיסון המשופעלת בתגובה לאנטיגנים חדשים, הרי הם תוצרי הקישור של אצטאלדהיד לחלבוני התא. בנוסף לאפקט האנטי דלקתי, לק"ס השפעה ישירה על הפתופיזיולוגיה של המחלה.
על אף ריבוי המחקרים, קלינאים רבים עדיין סקפטיים לגבי השימוש בק"ס בהפטיטיס אלכוהולית קשה, וזאת בגין הסתירה הקיימת בתוצאות המחקרים לגבי השפעתם על התמותה ממחלה זו. ההסתייגות נובעת גם מן העובדה כי למרבית המועמדים לק"ס יש התוויות נגד מלאות או חלקיות לטיפול זה, כמו למשל זיהומים בקטריאליים, דמם מדרכי העיכול ואי ספיקת כליות.
על אף כל זאת, ניתן לומר כי קיימת עדות בספרות ביותר ממחקר מבוקר אחד ובלפחות מטא-אנליזה אחת, שהפרוגנוזה לטווח קצר בחולים שטופלו בק"ס היתה טובה יותר. כך למשל הראתה מטא-אנליזה משנת 2002 שיפור בהישרדות תוך אשפוז מ-65 אחוז בחולים שלא טופלו ל-84 אחוז בחולים שטופלו. המינון המקובל הוא שווה ערך לפרדניזון, 40 מיליגרם ליום למשך ארבעה שבועות וירידה הדרגתית במינון עד הפסקתו בתוך מספר שבועות נוספים.
פנטוקסיפילין (Pentoxifyllin) - תרופה המשמשת לטיפול במחלת כלי דם היקפית בהתבסס על יכולתה להגדיל גמישות אריטרוציטים, להפחית צמיגות הדם ולעכב אגרגציה של טרומבוציטים. תכונה נוספת של התרופה היא הפחתה בייצור TNF אלפא באמצעות מודולציה של שעתוק הגן ל-TNF. כאמור לעיל, ל-TNF תפקיד נכבד ביצירת הנזק הכבדי. במחקר מבוקר וכפול סמיות אשר פורסם בשנת 2000 נצפתה הפחתה משמעותית בתמותת חולים עם הפטיטיס אלכוהולית קשה מ-46 אחוז בקבוצה שטופלה בפלצבו ל-25 אחוז בקבוצה שטופלה בפנטוקסיפילין. תועלת התרופה יוחסה למניעת התפתחות של תסמונת הפטו-רנלית.
בהעדר מחקרים מבוקרים נוספים, תוצאת מחקר זה, דרמטית ככל שתהיה, עדיין ממתינה לאימות.
חרף מגבלה זו, בהיותה תרופה תמימה למדי ונעדרת תופעות לוואי משמעותיות, היא נכנסה לשימוש רוטיני במרכזים רבים. התרופה ניתנת פומית במינון של 400 מיליגרם, שלוש פעמים ליום. טרם נערכה השוואה בין פנטוקסיפילין לק"ס. מתן משולב של שתי התרופות עשוי להיות יעיל יותר מאשר כל תכשיר בנפרד בשל מנגנון הפעולה השונה, אך גם זה טרם נבדק במחקר מבוקר.
טיפולים נוגדי TNF - כאמור, ל-TNF תפקיד מרכזי בפתוגנזה של הפטיטיס אלכוהולית. TNF יכול להשרות את מרבית התופעות המאפיינות את המחלה כמו חום, אנורקסיה, נאוטרופיליה ועוד. אין לפיכך פלא שנוגדי TNF, אשר נכנסו בעשור האחרון לשימוש במספר מחלות דלקתיות, מהווים אטרקציה טיפולית במחלה דלקתית כמו הפטיטיס אלכוהולית.
בשני מחקרים ראשוניים, קטנים ובלתי מבוקרים, שבהם נבחן Infliximab, נוגדן מונוקלונאלי כנגד TNF, בחולים עם הפטיטיס אלכוהולית קשה, נצפו שיפור בשיעור ההישרדות ובחומרת המחלה. לעומת זאת, במחקר שלישי, פרוספקטיבי, שבו ניתן מינון גבוה יותר של Infliximab בשילוב עם ק"ס, בהשוואה לק"ס כטיפול בודד, נצפתה עלייה בתמותה בקבוצת ה-Infliximab והמחקר הופסק טרם זמנו. רוב מקרי המוות יוחסו לזיהומים, ששיעורם היה גבוה בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת. מחקר זה צינן את ההתלהבות מ-Infliximab אך מנגד זכה לביקורת נוקבת על התכנון שלו ובעיקר על המינון הגבוה של Infliximab בהשוואה לעבודות קודמות.
Etanarcept הוא נוגד TNF במנגנון של בלימת הרצפטור. שימוש בתכשיר זה במסגרת מחקר בודד על קבוצה קטנה של חולים הראה שיעורי הישרדות של 92 tjuz לאחר 30 יום. זוהי תוצאה מבטיחה ללא ספק, אך יש לזכור כי מדובר במחקר קטן ומאוד ראשוני.
לסיכום, למכ"א ספקטרום קליני ופתולוגי רחב. גורמים סביבתיים וגנטיים תורמים להתפתחות הנזק. מין, השמנה, תחלואת רקע כמו הפטיטיס ויראלית ופולימורפיזם גנטי נמנים על גורמי הסיכון להתפתחות נזק כבדי. מנגנון הנזק מורכב מפגיעה טוקסית ישירה ומפגיעה אימונית בלתי ישירה. הפטיטיס אלכוהולית עלולה להתייצב כמחלה קשה ומסכנת חיים. בנוסף לגמילה ולטיפול התומך, החולים הקשים (DF מעל 32) צריכים לקבל טיפול אימונוסופרסיבי. למרות שסטרואידים נמצאו יעילים, אין עדיין הסכמה בספרות לגבי אופן ומשך השימוש בהם. את יעילותו של פנטוקסיפילין יש לאשר במחקרים נוספים ובעיקר להשוותו ליעילות הטיפול בסטרואידים ולשילוב של שני התכשירים. המחקר אודות נוגדי TNF כמו Infliximab וEtanarcept- נמצא עדיין בראשית דרכו. יש לקוות כי מחקרים גדולים יותר יבהירו את מקומם של תכשירים אלה בטיפול במחלה קשה זו.
ד"ר יונה קיטאי-כהן, מנהלת היחידה למחלות כבד, ד"ר אוהד בנימיני, מחלקה פנימית א', מרכז רפואי מאיר, כפר סבא, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב