טיפול בתרופות מסוג ביספוספונטים הופך לשכיח יותר ויותר בעשור האחרון כטיפול המועיל ביותר באוסטאופורוזיס ואוסטאופניה, זה בנוסף לאנשים המטופלים בתרופה זו כנגד גידולים/גרורות בעצמות ומיעוט קטן עוד יותר כנגד מחלות מטבוליות של העצם עצמה1.
יש לציין כי באופן כללי, תרופה זו יכולה להילקח בהזרקה אינטרה-ונוס (IV) או באופן פומי (PO). גם בשתי צורות המתן הללו, יש להבדיל בין טיפול אשר ניתן מדי יום/שבוע/חודש/שנה, שכן ככל שהטיפול ניתן בתדירות נמוכה יותר הרי שהפוטנטיות של התרופה תהיה לזמן ארוך יותר.
לפי הערכות, בארה"ב בלבד מונפקים כ-5,000,000 מרשמים בשנה לביספוספונטים בשימוש פומי2.
רקע
ביספוספונטים הינם אנלוג של pyrophosphate (P-O-P), כאשר החמצן במרכז הוחלף בפחמן. מבנה זה הוא שאחראי לאפיניות הגבוהה של הביספוספונטים ספציפית לעצמות.
למבנה בסיסי זה קושרים את שרשראות הצד, האחראיות לפעילות הביולוגית הספציפית, וכן אחראיות על משך זמן ההשפעה והפוטנטיות של כל תרופה ותרופה3. מולקולה זו נקשרת לשטח הפנים של העצם ולאחר מכן גורמת לעיכוב בפעילות האוסטאוקלסטים על ידי קישור לא תחרותי. עיכוב זה גורם להפרעה בשחלוף העצם באופן כללי ולהפרעה בספיגת העצם בפרט.
המקרים הראשונים של אוסטאונקרוזיס של הלסתות (BRONJ) הוצגו לראשונה בשנת4 2003. מאז, ובאופן שיטתי, נמצא מספר המקרים המדווחים בעלייה. בשנת 2004 הוסיפה חברת נוברטיס המייצרת את תרופת הביספוספונטים הניתנת IV אזהרה בכתב על גבי האריזות בנוגע לסיכון לפתח אוסטאונקרוזיס בלסתות עקב שימוש בתרופה9. בשנת 2005 נוספה אזהרה זו גם לתרופות הניתנות PO.
בשל חשיבות הנושא והסיכונים הכרוכים בטיפול בחולים אלו במסגרת טיפולי שיניים, הודפס בשנת 2009 עדכון לנייר העמדה מטעם האיגוד לכירורגית פה ולסת האמריקאי אשר עסק בדרכי הטיפול והמניעה לגבי מטופלים הנוטלים ביספוספונטים5.
בסקירה זו ננסה להביא את עיקר הדברים מתוך נייר עמדה זה5, ונצטט מספר מאמרי מפתח העוסקים בדרכי המניעה והטיפול.
הגדרה
BRONJ (bisphosphonate related osteonecrosis of the jaws) הוגדר כ:
- אנשים אשר טופלו בעבר או מטופלים בהווה עם תרופות מסוג ביספוספונטים.
- אזור של עצם חשופה בלסתות שלא מתרפא לאחר 8 שבועות לפחות.
- ללא היסטוריה של קרינה לאזורים אלו.
שכיחות
- טיפול IV מהווה את מרבית המקרים המדווחים בספרות. שכיחות הארועים לאחר טיפול כירורגי במטופלי IV נעה בין 0.8% ל-12%, בקשר ישיר למשך הזמן בו נלקחה התרופה, למועד בו ניתנה התרופה לאחרונה, ולסוג הפרוצדורה שמבוצעת.
- בתרופה הניתנת בצורה פומית: שכיחות הארועים לאחר טיפול כירורגי מגיעה לפי הספרות עד לרמה של 0.06%.
גורמי סיכון
- טיפול תרופתי נוסף כגון סטרואידים, כימותרפיה וכד' מהווים כמובן גורם סיכון מוגבר. משך הטיפול בביספוספונטים, מהווה אף הוא גורם סיכון מוגבר.
- מחלות רקע הפוגעות במערכת ההגנה כמו סוכרת, HIV וגידולים, מהוות אף הן סיכון מוגבר לפתח אוסטאונקרוזיס על רקע ביספוספונטים.
- לסוג הטיפול הכירורגי הנדרש יש אף הוא קשר לרמת הסיכון: עקירות שיניים מהוות את גורם הסיכון העיקרי. אחריו יבואו ביצוע שתלים ולבסוף ניתוחים פריודנטאליים. כמובן שככל שהפגיעה בעצם בזמן הניתוח תהיה טראומטית יותר, כך יגדל הסיכון לפתח אוסטאונקרוזיס על רקע הטיפול התרופתי.
- דרך נטילת התרופה, והפוטנטיות של אותה התרופה.
- מיקום אנטומי של הפרוצדורה הכירורגית: הלסת המנדיבולרית נמצאת ברמת סיכון גבוהה יותר מהלסת המקסילרית לפתח BRONJ, זאת ככל הנראה עקב אספקת הדם המועטה למנדיבולה.
- פקטורים גנטיים: בנייר העמדה האחרון אף הוצגה אפשרות לגבי נטייה גנטית, המעלה את הסיכון לפתח אוסטאונקרוזיס של הלסתות בחולים אלו6.
מניעה
- המניעה הטובה ביותר היא לבצע את כל הפרוצדורות הכירורגיות הנדרשות בחולים אלו, טרם שיחלו, בטיפול התרופתי בביספוספונטים. בנוסף מומלץ להגיע עם חולים אלו למצב הפריודנטאלי הטוב ביותר האפשרי טרם תחילת הטיפול.
- מומלץ להתחיל טיפול תרופתי רק לאחר שהאזור הכירורגי כוסה כולה במוקוזה (כ-14-21 יום לאחר הפרוצדורה).
- מחקרים הראו כי הסיכון לפתח BRONJ עולה משמעותית לאחר שלוש שנים של נטילת התרופה הפומית7.
מטרות הטיפול בחולים אשר פיתחו BRONJ
- שליטה בכאב.
- טיפול בזיהום.
- מניעה של התפשטות הנגע והופעת אזורים נגועים נוספים.
טיפול
הוגדרו 4 קטגוריות למצב הקליני של המטופל, אשר מהן נגזר אופן הטיפול:
0. מטופל הנמצא תחת סיכון לפתח BRONJ. המטופל ללא ממצא קליני כרגע אולם כן קיימים ממצאים לא ספציפיים וסימפטומיים. הטיפול במטופלים אלו יהיה חינוך לגבי צורך בשמירה קפדנית על הגיינה אוראלית, נוגדי כאב, וביקורות.
1. עצם חשופה ונקרוטית במטופל אסימפטומטי ללא עדות לדלקת.
הטיפול במטופל זה יהיה מבוסס בעיקר על שטיפות אנטיבקטריאליות, ביקורות על בסיס קבוע, שמירה על הגיינה ובירור הצורך בהמשך הטיפול בביספוספונטים.
2. עצם חשופה ונקרוטית, מלווה בכאב, אודם ודלקת, עם/בלי הפרשה מוגלתית.
הטיפול בחולים אלו יהיה טיפול אנטיביוטי פומי, שטיפות אנטיבקטריאליות, תרופות לשליטה על הכאב, דברידמנט עדין של רקמה רכה/קשה בניסיון ליצור כיסוי מחדש של האזור.
3. בדומה לרמה 2, אולם הנמק מגיע מעבר לרמת העצם האלוואולרית (גבול תחתון/רמוס במנדיבולה או סינוס מקסילרי/זיגומה במקסילה)/שבר פתולוגי/פיסטולה אקסטרה אוראלית. הטיפול יהיה בהתאם לרמת האוסטאונקרוזיס ויוכל להסתיים אף בכריתה של כל העצם הפתולוגית.
מדדים קליניים לטיפול בחולים אלו בקליניקה8
מרקס אשר היה בין הראשונים לעסוק בנושא הציע את השימוש במרקר CTX (C-terminal telopeptide) לצורך קבלת מדד של שיחלוף העצם בחולים המטופלים בביספוספונטים על מנת להעריך את רמת הסיכון. מרקר זה מודד את תוצר הפירוק של העצם בזמן הספיגה ואת הקישור שבין שני פפטידים של קולוגן מסוג I.
קולוגן סוג I מהווה 98% מהחלבונים הנמצאים בעצם, והוא מייצג לכן את המדד הטוב ביותר לשחלוף של העצם. כמותו בסרום היא פרופורציונלית לרמת הפירוק של האוסטאוקלסטים, נכון לזמן ביצוע בדיקת הדם.
לסיכום קבע מרקס כי חולים המבטאים ערכים הנמצאים מתחת ל-100pg/mL נמצאים ברמת הסיכון הגבוהה ביותר לפתח BRONJ. אלו המבטאים ערכים שבין 101-150pg/mL נמצאים ברמת הסיכון הבינונית, ואלו המבטאים ערכים של למעלה מ-150pg/mL נמצאים ברמת הסיכון הנמוכה.
הוא ציין בנוסף כי עבור אותם החולים המקבלים טיפול פומי כל חודש הפסקה בנטילת התרופה (drug holiday), תעלה את הערכים בממוצע בכ-26 pg/mL.
סיכום
בשל השכיחות העולה של המטופלים בתרופות מסוג ביספוספונטים, קיים בראש ובראשונה צורך להיות מודעים לסיכון ולתחקר את המטופלים באשר לשימוש בתרופות אלו.
בהתאם לסוג התרופה הנלקחת ובשקלול לגבי הפרוצדורה הכירורגית הנדרשת, יש לקבל החלטה האם להמשיך בתוכנית הטיפול או למצוא פיתרון אחר.
יש לזכור את המרקר אשר הציג מרקס במאמריו ולשלוח את המטופלים לבצע בדיקה זו אם נדרש.
חשוב לדעת כי הופעת BRONJ יכולה להתרחש במועד מאוחר לאחר ביצוע הכירורגיה ומכאן הצורך לעקוב אחר חולים אלו לתקופות ארוכות.
יש, כמובן, ליידע את המטופלים טרם ביצוע הפרוצדורה הכירורגית לגבי הסיכונים.
את אלו אשר פיתחו BRONJ, מומלץ להפנות למרכז רפואי אשר מתעסק בטיפול בבעיה זו על מנת לתת את הטיפול הטוב ביותר.
ד"ר נעם ברוק, המחלקה לכירורגית הפה והלסתות, המרכז הרפואי ברזילי, אשקלון
פרופ' עודד נחליאלי, מנהל המכון לרפואה וכירורגית הפה והלסתות, המרכז הרפואי ברזילי, אשקלון
רשימת מקורות
1. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, et al: Bisphosphonate associated osteonecrosis of mandibular and maxillary
bone: An emerging oral complication of supportive cancer
therapy. Cancer 104:83, 2005
2. Merck & Co, Inc: Regarding Fosamax (alendronate sodium) and2
rare cases of osteonecrosis of the jaw
3. Yuli Xie et, al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 15: 32673270, 2005
4. Schwabe U, Ziegler R: Mineralstoffpräparate und Osteoporosemittel, in Schwabe U, Paffrath D (eds): Arzneiverordnungsreport 2005. Heidelberg, Springer, 2005, pp 755-756
5. Salvatore L. Ruggiero, DMD, MD, American Association of Oral and
Maxillofacial Surgeons Position Paper on
Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of
the Jaws—2009 Update J Oral Maxillofac Surg
67:2-12, 2009
6. Sarasquete ME, Garcia-Sanz R, Marin L, et al: Bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma:
A genome-wide single nucleotide polymorphism analysis.
Blood 112:2709, 2008
7. Rosen HN, Moses AC, Garber J, et al: Serum CTX: A new
marker of bone resorption that shows treatment effect more
often than other markers because of a low coefficient of variability and large changes with bisphosphonate therapy. Calcif
Tissue Int 66:100, 2000
8. Robert E. Marx, DDS, Oral Bisphosphonate-Induced
Osteonecrosis: Risk Factors, Prediction of
Risk Using Serum CTX Testing,
Prevention, and Treatment, 2007 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
9.Hohnecker JA: Novartis “Dear Doctor” precautions added to
label of Aredia and Zometa. September 24, 2004