דף הבית מאמרים
מאמרים

אקרומגליה- אבחון וטיפול במחלה

הפרשה מוגברת של הורמון גדילה גורמת לקשת רחבה של מחלות ותופעות ועשויה לגרום אף למוות. הכתבה סוקרת את אופני האבחון והטיפול במחלה

פרופ' צבי צדיק | 02.12.2007

 

תופעות מחלת האקרומגליה נגרמות על ידי רמות גבוהות של הורמון גדילה/I-IGF. הפרשה מוגברת של הורמון גדילה נגרמת בדרך כלל ע"י גידול ביותרת המוח (היפופיזה). שיא שכיחות הופעת גידול זה הינה בגיל 40-50 ולא נמצא הבדל בשכיחות בין גברים לנשים. השכיחות השנתית של הופעתו הינה כ-4 למיליון. התפתחות המחלה וסימניה הם הדרגתיים, על כן יכול לחול איחור באבחון המחלה.

סיבות אחרות להפרשת יתר של הורמון גדילה הן נדירות: יצור יתר של ההורמון המגרה את התאים המייצרים את הורמון הגדילה Growth Hormone Releasing- GHRH Hormone ע"י גידול היפותלמי וגידולים לא אנדוקריניים המפרישים GHRH אקטופי. התפתחות סימני המחלה בדרך כלל היא איטית והדרגתית ויכולה להמשך שנים עד גילויה. ההורמון משפיע על מערכות שונות, גורם לתופעות מטבוליות מגוונות ומעלה את התחלואה והתמותה. בנוסף לכך הגידול, עם העלייה בנפחו, לוחץ על רקמות בסביבה וגורם לנזקים מקומיים.

הורמון גדילה מופרש מתאים סומטוטרופים בהיפופיזה. עיקר ויסות הפרשתו היא על ידי 2 הורמונים: GHRH המגרה הפרשה, וסומטוסטטין המעכב הפרשה.

GHRH: נוצר בהיפותלמוס ומגיע להיפופיזה באמצעות המערכת הפורטלית. השפעת ה-GHRH היא על יצור הורמון הגדילה ועל הפרשתו.

סומטוסטטין: מעכב הפרשת GHRH. הסומטוסטטין נוצר בהיפותלמוס, לבלב ועוד. שיווי המשקל בין שני הורמונים אלה גורם לשיאי הורמון הגדילה. ההפרשה הפיזיולוגית הפולסטילית של הורמון גדילה במשך היממה היא תלוית גיל. ההפרשה עולה עם ההתבגרות עד לשיא. עם גמר הגדילה וההתבגרות ההפרשה הולכת ויורדת בהדרגה עד רמה נמוכה מאד. רמות הפרשה הנחשבות כנורמליות בהתבגרות נחשבות כהפרשת יתר בגיל מתקדם (ראה איור בעמוד זה).

IGF-I=Insulin like Growth Factor 1 מכונה גם סומטומדין C. חומר זה מיוצר בהשפעת הורמון גדילה בעיקר בכבד, אולם מיוצר כמעט בכל רקמה בגוף בהשפעת הורמון הגדילה ובאמצעותו מועברים המסרים המשרים את פעולת הורמון הגדילה. יש לציין ש-I-IGF באמצעות היזון חוזר שלילי משפיע על הפרשת הורמון גדילה. רמת I-IGF יורדת בצום, תת תזונה ומחלה כרונית.

תחלואה בעודף הורמון גדילה

95 אחוז ממקרי האקרומגליה נגרמים על ידי אדנומה של ההיפופיזה המפרישה כמויות עודפות של הורמון גדילה. יתר מקרי האקרומגליה נגרמים על ידי גידולים ממאירים המפרישים הורמון גדילה או GHRH.

ב-40 אחוז מגידולים אלה, הפרשת היתר של הורמון הגדילה נובעת ממוטציה הגורמת ליצירת AMP c באופן קבוע ועל כן ליצירה בלתי פוסקת של הורמון גדילה.

הפעולות המטבוליות המגוונות של הורמון הגדילה מתבטאות באנבוליזם-בניית חלבונים, פירוק שומן, בניית סוכרים ובאופן עקיף בהתרבות תאים. על כן, התמונה הקלינית של עודף הורמון גדילה מתבטאת בהגדלת איברים. הלסת התחתונה בולטת-מקרוגנטיה. עצמות הפנים גסות ובולטות, כפות ידיים ורגליים מוגדלות, לשון גדולה (מקרוגלוסיה), מוגדלים בין היתר: שריר הלב, כליות, כבד, בלוטת התריס ועלייה בשכיחות פוליפים וגידולי מעי גס.

מבחינה מטבולית מבחינים באצירת חנקן, עלייה ברמות אינסולין ותנגודת לאינסולין. כתוצאה מפעולות אלה של הורמון גדילה, מופיעות מחלות קרדיורספירטוריות, צרברווסקולריות, סוכרת וגידולים במיוחד במעי הגס.

מנגנון המחלה

המחלה נגרמת עקב הפרשת יתר של GHRH כתוצאה מגידול המפריש חומר זה או כתוצאה מהפרשת יתר של הורמון גדילה. 80 אחוז מגידולי ההיפופיזה הגורמים לאקרומגליה, הם מקרואדנומות. 20 אחוז יהיו מיקרואדנומות שקוטרן קטן מ-1 ס"מ. במיקרוסקופ נראים תאים אצידופיליים המפרישים הורמון גדילה. לא נדיר שהגידול מפריש גם פרולקטין.

במקרים נדירים הגידול הוא מחוץ להיפופיזה (פנקריאס, ריאה, כליות) ומפריש GHRH.

אמנם, לא כל פעולות הורמון הגדילה מתווכות על ידי ה-I-IGF, הורמון הגדילה פועל גם ישירות באתרים מסויימים, אולם פעולת ה-I-IGF כגורם גדילה באה לידי ביטוי במחלה זו באופן בולט: כל אברי הגוף גדלים בעקבות המחלה. היפרטרופיה של שריר הלב (הגורמת לעלייה בלחץ הדם, קרדיומיופטיה והפרעות קצב הלב). עלייה במסת שריר ורקמות רכות גם בתוך הפרקים (הגדלת הסינוביה), גדילה, התעבות עצמות. כאבי פרקים, כאבי גב ועקמת. לחץ על עצבים (תסמונת התעלה הקרפלית). הגדלת הכליות והלשון (עלולה לגרום להפסקות נשימה בשינה). התעבות העור והזעת יתר.

מבחינה סטטיסטית, הדגימו שהתמותה כפולה מהנורמה בחולים עם רמות הורמון גדילה מעל 10 נגר\מל מהנורמה בעוד שבחולים עם רמות הורמון גדילה פחותות מ-5 נגר\מל, אין התמותה נבדלת מהנורמה. מייחסים רמת סיכון ליחס בין I-IGF לחלבון הנשא שלו, 3BP-IGF.

תסמינים מהם סובל החולה

סימנים הקשורים ללחץ של מסת הגידול

- כאבי ראש
- היצרות שדה הראיה, במיוחד השדות הצדדיים (ביטמפורל המי אנופסיה).
- פרולקטין גבוה: נזק לגבעול ההיפופיזה ולחץ על רקמת ההיפופיזה יכול   לגרום להפרשת יתר של פרולקטין (פגיעה ממסלולים המעכבים הפרשתו).
- חסר הורמונים נוספים: ירידה בהפרשת גלוקוקורטיקואידים, ירידה בהפרשת הורמוני מין וירידה בהפרשת הורמוני התירואיד, פגיעה בגלל הלחץ בהורמונים המשפיעים על הפרשתם (LH ,ACTH ו-TSH, FSH בהתאמה).

סימנים הקשוריים להפרשת יתר של הורמון גדילה ו\או I-IGF

- התעבות רקמות רכות והגדלת כפות הידיים והרגליים.

- התעבות תווי הפנים.

- בליטת הלסת התחתונה (פרוגנטיזם).
- הגדלת הלשון (מקרוגלוסיה).
- הזעת יתר (היפרהידרוזיס).
- כאבי פרקים.
- הפסקות נשימה בשינה.
- אי סבילות לסוכר עד סוכרת, לחץ דם גבוה,התעבות שריר הלב-יכול להביא לאי ספיקת לב.
- עלייה בשומני הדם, סידן וזרחן גבוהים.
- עלייה בשכיחות פוליפים במעי ונטייה לאדנוקרצינומה של המעי.

בבדיקה גופנית

תוי פנים גסים ואופייניים כפי שתואר. בליטת עצמות המצח (frontal bossing), התעבות האף, הגדלת הלשון, בליטת הלסת התחתונה. הגדלת בלוטת התריס, הגדלת כפות ידיים ורגליים ותפיחות האצבעות, עור שמן, בליטות עור קטנות (skin tags), שיעור יתר בנשים.

בדיקות מעבדה

בדיקות אקראיות של הורמון גדילה - אינן אבחנתיות בגלל ההפרשה הפולסטילית של הורמון גדילה והחפיפה בין התחום הנורמלי לתחום האקרומגלי.

דיכוי הפרשת הורמון גדילה ע"י גלוקוז - לאחר שתי בדיקות בסיסיות של הורמון גדילה נותנים 75-100 גר' גלוקוז ובודקים הורמון גדילה לאחר 60, 90 ו-120 דקות. באקרומגליה פעילה לא יהיה דיכוי של הפרשת הורמון גדילה מתחת ל-2 נגר\מל. ב-15-20 אחוז מהמקרים תהיה עלייה פרדוקסלית של רמת הורמון גדילה במבחן זה.

I-IGF - טוב לבדיקת סקירה ולמעקב לאחר טיפול. ערכי הנורמה של I-IGF תלויים בגיל. הורמון הגדילה אינו הגורם היחיד המשפיע על רמת
I-IGF. גורמים לרמת I-IGF נמוכה: תת תזונה, סוכרת בלתי מאוזנת וכל מחלה כרונית משמעותית. הריון מעלה רמת I-IGF.

IGF-BP3 - החלבון הנשא של I-IGF. רמתו עולה באקרומגליה ועל כן יכול לשמש כאמצעי עזר בעת האבחנה ובעת הבקרה כעל הטיפול.

GHRH - באקרומגליה, כתוצאה ממחלה פיטואיטרית, רמתו תקינה או נמוכה. רמות נמוכות מ-300 פיקוגרם למ"ל יכולות להצביע על אפשרות של גידול אקטופי.

פרולקטין - כ-20 אחוז מהגידולים המפרישים הורמון גדילה, מפרישים גם פרולקטין. על כן, חשוב לבדוק גם רמת פרולקטין.

הורמונים נוספים - אדנומה גדולה בהיפופיזה, יכולה לגרום ללחץ על הרקמה הבריאה ולגרום על כן לפגיעה ביצור ובהפרשה של הורמונים היפופיזריים אחרים. על כן, חובה לבדוק האם יש פגיעה בצירים הורמונליים אחרים: קורטיזול, תירואיד וגונדוטרופינים.


בדיקות הדמייה

MRI היא בדיקת הבחירה. היא רגישה יותר מ-CT. פרט ליכולת גילוי טובה יותר, ה-MRI מספק גם מידע על רקמות הסביבה כגון עצב הראייה וכלי הדם [הסינוסים הקורנוזיים] אשר עלולים להילחץ ע"י הגידול. יש לקחת בחשבון שלא כל גוש בתירואיד הוא אדנומה מפרישה הורמונים. תיתכן גם אדנומה חסרת כל פעילות. תתכן מציאת גוש מקרי (אינסידאלומה) ב-MRI.

כאשר הוכחה אקרומגליה בבדיקה הורמונלית ולא נמצאה בהדמייה עדות לגוש בהיפופיזה, יש לבצע CT בטן ואגן לחפש גידול בלבלב, אדרנל או שחלה המפריש הורמון גדילה או GHRH ו-CT של בית החזה, לחיפוש קרצינומה ברונכוגנית המפרישה הורמון גדילה או GHRH.

טיפול

טיפול תרופתי: מטרתו לסלק את הסימנים המקומיים (הנגרמים ע"י הלחץ) ואת הסימנים הכלליים, הנגרמים על ידי ההורמונים.

הסימנים המעבדתיים להצלחת הטיפול הם: הקטנת מסת הגידול, רמה נורמלית של  I-IGF ודיכוי רמת הורמון גדילה ע"י העמסת סוכר מתחת ל-2 נגר\מל. במקרים רבים לא מושגות כל הזמן מטרות אלה באופן עקבי.

טיפול ניתוחי: טיפול הבחירה. טיפול תרופתי מוסף במידה ואין הצלחה מלאה של הניתוח. במקרים שאינם מגיבים לטיפול, מציעים טיפול בהקרנות.

ניתוח טרנספנואידלי: יתרון הניתוח הוא שמסת הגידול מוצאת במהירות ורמות הורמון הגדילה וה-I-IGF יורדות במהירות לנורמה. הצלחתו תלויה בגודל הגידול ובמיומנות המנתח. במיקרואדנומה, שעורי הצלחה נעים בין 80-85 אחוז ובמקרואדנומה 50-60 אחוז.

התרופות המצויות הן אנאלוגים של דופאמין, סומטוסטטין ואנטגוניסטים של הרצפטורים להורמון גדילה.

נוגדי דופאמין: הצלחת הברומוקריפטין באקרומגליה מוגבלת ל-20 אחוז או פחות מהמקרים. הצלחת קברגולין מוגבלת לכ-45 אחוז מהמקרים. כאשר הגידול מפריש גם פרולקטין, נוגדי הדופאמין יעילים יותר.

עיכוב הפרשת הורמון גדילה: סומטוסטטין אנאלוג, אוקאראוטיד (sandostatin, octreotide) מתקשר לרצפטורים לסומטוסטטין ומעכב הפרשת הורמון גדילה. מצליח בכ-60% מהמקרים להוריד רמות I-IGF לנורמה וב-40 אחוז רמות הורמון גדילה מתחת ל-2 נגר\מל. במבוגרים: ניתן תת עורית 50 מיקרוגרם X 3 ליום ומועלה בהדרגה לפי הצורך עד כ-500 מיקרוגרם X 3 ליום. התרופה מעכבת גם גלוקגון, VIP ופפטידים של מערכת העיכול. בילדים אין החלטה מגובשת על מינון. תופעות הלוואי בדרכי העיכול הן מרובות, כולל אבני מרה. תיתכן ירידה בסוכר הדם (היפוגליקמיה), ברדיקרדיה והפרעות קצב, תת פעילות של בלוטת התריס ופגיעה בתפקוד הכלייתי. יש לבדוק התנגשות עם תרופות אחרות שהחולה מקבל.

סומטוסטטין ארוך טווח (LAR sandostatin, octreotide LAR) ניתן פעם ב-4 שבועות. מומלץ לוודא סבילות לתרופה על ידי ניסיון בתרופה קצרת טווח. המינון במבוגרים 10-30 מגר תוך שרירית פעם ב-28 ימים. בילדים אין החלטה מגובשת על מינון. תופעות הלוואי דומות לתכשיר קצר הטווח. שכיחות תופעות הלוואי נדירה יותר מהתכשיר קצר הטווח. יש לבדוק התנגשות עם תרופות אחרות שהחולה מקבל.

סומברט (somavert, pegvisomant) - התכשיר הוא אנאלוג של הורמון גדילה שיוצר בהנדסה גנטית. השינוי במבנה הוא כזה שהוא חוסם את הרצפטור להורמון גדילה ועל כן מפריע לקשירת הורמון הגדילה לרצפטור ומפריע לייצור I-IGF.

ניתן למבוגר בזריקה תת עורית 40 מגר כמנת העמסה ומנת אחזקה של 10 מגר פעם ביום. שינוי המינון נעשה בד"כ פעם ב-4-6 שבועות לפי רמת ה-I-IGF. המינון המקסימלי ליום 30 מגר. לא נקבע מינון לילדים. התרופה מורידה רמת I-IGF לנורמה ב-100-90 אחוז מהמטופלים. רמות הורמון גדילה עולות תוך הטיפול ומסת הגידול אינה קטנה (ובמקרים מועטים אף גדלה). הטיפול מעלה רגישות לאינסולין ועלול לגרום לשינויים בתפקודי כבד.

טיפול בהקרנות מקטין את מסת הגידול ומורידה את רמות ההורמון גדילה וה-I-IGF לנורמה בכ-60 אחוז מהמקרים.

בכ-60 אחוז מהמקרים תתפתח תת פעילות של יותרת המוח (פגיעה גם בהורמונים אחרים) כתוצאה מההקרנות.







פרופ' צבי צדיק, יו"ר רשות המחקר, מרכז רפואי קפלן ומרפאה אנדוקרינית ילדים ומתבגרים

מאמרים מומלצים