נמק גרמי לא חבלתי של עצם ראש הירך הוא מחלה מתקדמת אשר ללא טיפול גורמת להרס הדרגתי של מפרק הירך עקב התמוטטות העצם מתחת לסחוס. המחלה מופיעה לרוב בעשור השלישי עד החמישי, מספר החולים הצפוי בארץ לשנה הוא כ-450 מקרים חדשים, המהווים 20-15 אחוז מסך מקרי ניתוח החלפת מפרק הירך.
בעבר, המונח המקובל בספרות למצב זה נקרא נמק אווסקולרי (Avascular necrosis - AVN) והוא עדיין משמש כמונח המקובל בשיח היומי, אולם התקדמות בהבנת הפתופיזיולוגיה במחלה זו, המבוססת על מסלולים פתולוגיים שונים ו/או משולבים, המביאים לתוצאה אחת והיא ירידה באספקת הדם לחלקים שונים בראש עצם הירך ולנמק גרמי של העצם כתוצאה מכך, גרמה לשינוי השם לנמק גרמי (Osteonecrosis).
הקלסיפיקציה המקובלת למחלה זו פותחה על ידי Ficat and Arlet ומבוססת על צילומי רנטגן. בדיקות מיפוי עצם (Tec' 99) ובדיקת תהודה מגנטית (MRI) הביאו לפיתוח קלסיפיקציות נוספות, אך אלו מבוססות ברובן על עבודתם המוקדמת של פיקה וארלט. מבחינה קלינית שלבי המחלה ניתנים לחלוקה לשתי קבוצות: 1. בצקת ונמק גרמי ללא תמט בשלב 0-2 ( pre collapsed head), 2. נמק גרמי עם תמט עצם ובהמשך סחוס בשלב 3-4, חלוקה זו היא פרקטית באופייה כיוון שטיפול ניתוחי יעיל יותר בקבוצה 1, בעוד שבקבוצה 2 הסיכוי לשימור ראש עצם הירך הוא נמוך והפתרון לרוב הוא החלפה של המפרק.
בדיקת התהודה המגנטית, עם הופעת התסמינים הראשוניים, מביאה לזיהוי מוקדם ולאבחנה מבדלת בין מצבים דומים כגון אוסטיאופורוזיס חולף של ראש הירך (transient osteoporosis), כאשר היתרון העיקרי בבדיקה בשלב זה הוא באפשרות לאבחון ומעקב טרם הופעת סימנים רנטגניים והתחלת טיפול מיידי תוך שיפור בסיכויי ההצלחה בטיפולים השונים לעומת טיפול מאוחר יותר.
המהלך הטבעי של מחלה זו אינו ברור, אינו ניתן לחיזוי ומשתנה בין קבוצות החולים השונות, בעיקר לפני שלב התמט בעצם התת סחוסית. חולים עם גורם סיכון ברור, בעיקר קבוצת החולים שטופלו בסטרואידים במינון גבוה, ואלה לאחר טיפול כימותרפי בגיל הצעיר, מראים נטייה למחלה סוערת יותר עם תמונה רב מפרקית לעתים. המחלה בחולים עד דרגה 2 לפי פיקה יכולה בחלקם לסגת עצמונית ללא טיפול, אולם חולים עם כאב מתמשך במפרק הירך יתקדמו לרוב לתמט בתוך מספר חודשים עד שנים (תמונה 1).
תמונה1
מחקרי MRI על גורל הצד הנגדי הלא-תסמיני בחולים דו צידיים, עם מפרק כאוב בודד, הראו כי חלק מהמפרקים הא-תסמיניים יפתחו לאורך השנים קריסה והרס סחוס במפרק .
גורמי סיכון
גורמי הסיכון למחלה זו כוללים מגוון רחב של מצבים חולניים כולל אלכוהוליזם, נטילת סטרואידים במינון גבוה לאורך זמן, טרומבופיליה, אנמיה חרמשית, כימותרפיה, השתלת איברים, אוסטיאודיסטרופיה ממקור כלייתי, מחלת גאוט, זאבת אדמנתית ומחלת גושה, אולם כמחצית מהחולים מאובחנים ללא כל גורמי סיכון או חבלה מוכחת ומוגדרים עקב כך כנמק גרמי הגורם לתהליך ברמת האוטם הווסקולרי הוא רב סיבתי ככל הנראה. מספר תיאוריות בנוגע למנגנון האוטם הועלו לאורך השנים כגון נזק טוקסי ראשוני לכלי הדם ולתאי העצם, תסחיפי שומן, ליקויים במבנה כלי הדם והעלאת הלחץ התוך-לשדי במח העצם, אולם חוסר ההתאמה בין תיאוריות אלו, גורמי הסיכון הידועים והשכיחות של מקרים אידאופטיים הובילו להבנה כי למחלה זו מספר גורמים אטיולוגיים מצטברים, ברובם לא ידועים עדיין.
טיפול
הטיפול בנמק גרמי של מפרק הירך נשאר לא ברור. מניעת משקל בשלב ראשון מונעת כאב בחלק מהחולים אך אינה משפיעה ככל הנראה על מהלך המחלה.
טיפולים לא-ניתוחיים שנוסו בעבר כוללים טיפולים תרופתיים בביפוספונטים ובנוגדי קרישה, וטיפולים לא פולשניים אחרים כגון טיפול בשדה אלקטרומגנטי, טיפול בגלי הלם וטיפול בתא לחץ עם חמצן היפרברי. טיפולים אלה זכו להצלחה חלקית בלבד, במגבלות של מחקר לא מבוקר בקבוצת ניסוי מוגבלת.
הטיפול הכירורגי כולל שילובים של קידוח ראש עצם הירך (core decompression), הטריית העצם הנמקית ומילוי/תמיכה עם שתלי עצם שונים, עם או ללא ניסיון לחידוש אספקת הדם לאזור הפגוע.
Petrigliano et al¹ במאמר סקירה משנת 2007 מצא כי אין הבדל משמעותי בין שיטות אלו וכי הטיפול, בעיקר אם הוא מבוצע בשלב לפני התמוטטות האזור הפגוע, מוביל לתוצאה ממוצעת של 80 אחוז שרידות מפרק הירך במעקב של ארבע שנים.
רקע גנטי לנמק גרמי של ראש עצם הירך
מחקרים בסיסיים הצביעו לאחרונה על קשר סיבתי בין גורמים גנטיים להופעת נמק גרמי בראש עצם הירך בקרב קבוצות הסיכון ובקרב אוכלוסיית החולים שהוגדרה עד כה ללא גורם סיכון למחלה. למחקרים אלה סיכוי להוות בסיס בעתיד לאבחנה מוקדמת, מניעה וטיפול מכוון במחלה זו.
הופעת נמק גרמי בשכיחות גבוהה בתאומים ובקרב משפחות העלתה את האפשרות למעורבות גנטית במחלה. בשנים האחרונות בוצעו מספר רב של מחקרים שבדקו את התאחיזה הגנטית בקרב חולים עם נמק גרמי של מפרק הירך, לפי אבחנות הבסיס וגורמי הסיכון המוכרים. התוצאות, כפי שיפורטו להלן, מעלות תמונה מורכבת רבת משתנים גנטיים אך אופיינית בחלקה לכל גורם סיכון מוגדר למחלה.
נמק גרמי בתאחיזה לנזק בגן בודד - בשנת 2005 דווח על שלוש משפחות עם נמק גרמי תורשתי בתאחיזה דומיננטית. סקירה גנטית הדגימה מוטציה בגן המקודד קולגן מסוג 2 בכרומוזום 12q13. קולגן מסוג 2 מהווה את המטריקס המבני החוץ-תאי העיקרי בסחוס המפרקי. המנגנון ליצירת נמק גרמי במקרה זה אינו ברור.
רקע גנטי בנמק גרמי אידאופטי - רוב המחקרים בקבוצה זו התמקדו בפולימורפיזם גנטי המשפיע על מערכת הקרישה ועל המערכת הפיברינוליטית. מוטציה בפקטור 5 (ליידן) היא גורם סיכון מוכר לטרומבופיליה, עם סיכוי של עד פי 100 ליצירת DVT בקרב נשאים הומוזיגוטיים. מחקרים בקרב חולים עם נמק גרמי אידאופטי לכאורה מצאו שכיחות גבוהה של הפגם, התומכת בתיאוריית הטרומבופילית כמקור למחלה. גורמים גנטיים נוספים שבהם נמצא קשר למערכת הקרישה הם פגם במעכב משפעל פלסמינוגן, שנמצא קשור למחלות טרומבואמבוליות כולל מחלת לב כלילית, ופולימורפיזם בגן MTHFR הקשור לפגמים במערכת הקרישה.
מחקרים שלא קשורים למערכת הקרישה מצאו קשר בין פגם במערכת ייצור ניטרוס-אוקסיד (NO) לבין נמק גרמי אידאופטי, ככל הנראה דרך מנגנון הרחבת כלי דם שעליו אחראי ה-NO, ומחקר נוסף מצא קשר בין פגם בייצור אנזים האחראי לפירוק רעלים מקבוצת הזרחן האורגני לבין נמק גרמי אידאופטי, ממצא המעלה את החשד לקשר סביבתי במחלה זו.
מחקר אחר שבוצע באוכלוסיה קוריאנית מצא קשר בין פולימורפיזם ברצפטור 23 לאינטרלוקין, לבין הופעת נמק גרמי של ראש הירך. בפילוח גורמי הסיכון השונים נמצא כי לחולים עם רקע אידאופטי יש את הקשר החזק ביותר, תופעה המרמזת על קשר בין נמק גרמי למחלות אוטואימוניות
רקע גנטי בנמק גרמי לאחר טיפול בסטרואידים - טיפול בסטרואידים, בעיקר במינונים גבוהים לזמן ממושך, מהווה גורם סיכון משמעותי לנמק גרמי של ראש הירך. הסיבה לנמק במקרה זה אינה ידועה - נמצא קשר בין מינון ומשך זמן מתן התרופה לסיכוי הופעת הנמק, אך מקרים של מחלה לאחר קבלה חד פעמית מצביעים על אפשרות לרגישות מובנית כסיבה לתופעה. המחקרים הגנטיים בקבוצה זו בדקו את השפעת הפגמים הגנטיים במערכת הקרישה כפי שפורט בסעיף הקודם, אך התוצאות לא היו אחידות. כיוון אחר של מחקר יצא מנקודת הנחה כי מטבוליזם שונה של הסטרואידים אחראי לרגישות הספציפית לתרופה זו. המחקרים בדקו שורה של חלבונים הקשורים למטבוליזם ולקליטה ומעבר של סטרואידים על פני ממברנת התא ומצאו קשר המצביע על מקור גנטי ל"רגישות" לסטרואידים בחלק מהחולים.
נמק גרמי בילדים לאחר טיפול אונקולוגי - הטיפול המקובל בממאירויות בילדים, בעיקר ממקור המטופואטי, כולל סטרואידים וכימותרפיה במינון גבוה ולעיתים מרבי³. טיפול זה גורם להופעת נמק גרמי נרחב, לעתים רב מפרקי אצל חלק מהילדים. בניסיון לקשר את התופעה לפגמים במערכת הקרישה, לא נמצא קשר בין פגמים גנטיים במערכת הקרישה לבין הופעת נמק גרמי. מחקרים שבדקו את הקשר לפולימורפיזם בגנים האחראים למטבוליזם של התרופות הציטוטוקסיות ומטבוליזם של סטרואידים, מצאו קשר לשכיחות הופעת הנמק הגרמי, ככל הנראה עקב ליקוי מובנה בתהליך הפירוק או במעבר של הסטרואידים/ ציטוטוקסיקה על פני קרום התא על רקע גנטי.
נמק גרמי על רקע אלכוהוליזם - השערת המחקר במקרי נמק גרמי בחולים הסובלים מאלכוהוליזם היתה כי פולימורפיזם ושינויים גנטיים במערכת האחראית על קצב המטבוליזם של האלכוהול ועל מטבוליזם של שומן מהווים את הגורם לנמק הגרמי אצל חלק מהחולים . במחקר נבדקו 50 חולים עם נמק גרמי למול 159 חולים עם צירוזיס כבדי ו-280 חולים ללא אלכוהוליזם כקבוצת ביקורת, נמצא כי חולים עם פגם מטבולי באדלהיד-הידרוגנאז נמצאו בסיכון גבוה לפיתוח נמק גרמי. לא נמצא קשר ברור בין קצב המטבוליזם של האלכוהול לתחלואה בנמק גרמי.
לסיכום, המחקרים שבדקו את התאחיזה הגנטית במקרים של נמק גרמי של ראש עצם הירך הראו כי מוטציות גנטיות שונות, בתוך קבוצת גורמי הסיכון הידועים ובתוך הקבוצה שנחשבה ללא גורם סיכון עד כה, תורמות להופעת המחלה. נמצאו מוטציות בתהליך הייצור של הקולגן בגורמים שונים של מערכת הקרישה, בתהליך פירוק האלכוהול, במטבוליזם של העצם וגורמים המשפיעים על מתח דופן כלי הדם כגון NO וכן במטבוליזם של סטרואידים ושל תרופות ציטוטוקסיות הניתנות לילדים עם תהליכים ממאירים ממקור המטופואטי¹.
מעבר להבנת הפתופיזיולוגיה של הנמק הגרמי, ממצאים אלה עשויים לשמש כבסיס עתידי למניעה של מחלה זו בקבוצות ספציפיות כגון חולים המקבלים סטרואידים באופן כרוני, או ילדים תחת טיפול למחלות שאתיות ממקור המטופואטי.
בעתיד ייתכן שיהיה אפשר לזהות חולים הנמצאים בקבוצת סיכון, לפני קבלת טיפול, על ידי יצירת פרופיל גנטי מתאים, שאולי יוביל לטיפול מניעתי על ידי שינוי הפרוטוקול הטיפולי או מתן נוגדי קרישה/ סטטינים, שיפחית או ימנע את שכיחות הופעת הנמק הגרמי בראש הירך בחולים אלה.
ד"ר בועז ליברמן, ד"ר אהרון צציק השירות לאורטופדיה אונקולוגית והמערך האורטופדי, המרכז הרפואי על שם חיים שיבא, תל השומר |