טיפול ב-NATPARA בחולי PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM

מחלות אנדוקריניות משתייכות ל-3 קבוצות עיקריות: מצבי חסר הורמונלי, מצבי עודף או עמידות להורמון. הטיפול המתאים ביותר למצב חסר הורמונלי הוא מתן ההורמון החסר, באופן שמחקה את הפרשתו הפיזיולוגית. הדבר מתאפשר בד“כ באופן חלקי, אך בכל מצבי החסר המוכרים עד כה ניתן טיפול הורמונלי, מלבד ב-PRIMARY (HYPOPARATHYROIDISM (PHPT. 

 

PHPT הינה “מחלה יתומה“, כלומר מחלה שהחולים בה מעטים. בארה“ב דווח על כ-70,000 חולים¹. לא נעשה מחקר אפידמיולוגי בנושא זה בישראל, אך ניתן להעריך שיש כמה מאות חולים בארץ. המחלה נובעת מחסר הורמון ה-PTH Parathyroid hormone)). היות ומדובר בהורמון חיוני לבקרת משק הסידן והזרחן בגופנו, החסר יתבטא בהיפוקלצמיה, היפרפוספטמיה, רמה נמוכה של 1,25(OH)2D, רמה נמוכה או נמוכה יחסית לריכוז הסידן בדם, של הורמון ה-PTH בבדיקת מעבדה.

 

ברוב המקרים מדובר במחלה נרכשת והסיבה השכיחה ביותר היא כריתה של בלוטות יותרת התריס בניתוחי צוואר1-5. ייתכן גם הרס עקב תהליך אוטואימוני, הקרנות, שקיעת ברזל או נחושת בתוך הבלוטה^4,5. לעתים נדירות מדובר במחלה גנטית כגון תסמונת DiGeorge velocardiofacial syndromes, ואחרות. 

 

הביטוי הקליני של המחלה הנובע מהיפוקלצמיה, נע בין התייצגות מתונה יחסית: נימול, התכווצויות שרירים, “הרדמות“ גפיים, עייפות וקשיי חשיבה וריכוז; לביטוי חמור של גירוי נוירומוסקולרי כגון טטניה, לרינגו-וברונכוספאזם ומעורבות מערכת העצבים המרכזית: מצב בלבולי, פרכוסים ואבדן הכרה. תיתכן מעורבות לבבית כגון הארכת קטע QT ואי ספיקת לב^2,4.

 

הטיפול בביטוי חמור וחריף של המחלה הנו מתן תוך ורידי של מלחי סידן ומטבוליט פעיל של ויטמין D, באשפוז ותחת בקרה^2,7.

 

הטיפול הכרוני כולל מתן פומי של תוסף סידן ומטבוליט פעיל של ויטמין D. יעדי הטיפול הם השגת הקלה בסימפטומי ההיפוקלצמיה ומניעת סיבוכים ארוכי טווח. מבחינה מעבדתית, השאיפה היא לשמור את ריכוז הסידן המתוקנן לאלבומין בין 8-8.5 מ“ג/ ד“ל, ריכוז הזרחן מתחת ל-6 מ“ג/ד“ל, מכפלת ריכוזי סידן זרחן בסרום מתחת ל-55 מ“ג2/ד“ל2 ולשמור על הפרשת הסידן בשתן בתחום התקין. היפרקלציאוריה ממושכת יכולה לגרום ל-nephrocalcinosis, nephrolithiasis ומחלת כליות כרונית עם ירידה בתפקוד הכלייתי. היפרפוספתמיה עלולה להוביל לשקיעת מלחי סידן זרחן ברקמות הרכות ובגרעינים הבזליים במוח. ההצלחה בהשגת יעדי הטיפול1 והמינון הטיפולי של תוספי סידן והמטבוליט הפעיל של ויטמין D, שונה מאוד מאדם לאדם. לעתים למרות מתן מינונים גבוהים של תכשירי הטיפול לא מושגים יעדי הטיפול, החולים סובלים מפגיעה באיכות חיים^2,8 ומאירועי היפוקלצמיה סימפטומטית המחייבים אשפוז, זאת למרות הקפדה על תזונה דלת זרחן, צריכת תכשירים קושרי זרחן ו-disothiazide. עבור חולים אלה נדרש פיתרון יעיל יותר - מתן rhPTH(1-84), שיעילותו בטיפול ב-PHPT הוכחה לאחרונה. 

 

Natpara (rhPTH(1-84) זהה במבנה למולקולת PTH אנדוגני, המכילה קצה N - טרמינלי (34 חומצות אמינו) וקצה C - טרמינלי המכיל 50 חומצות אמינו^9,10. ל-PTH תפקיד מכריע בבקרת משק הסידן. הפרשת ה-PTH מווסתת על ידי ריכוז יוני הסידן בסרום. חיישני הסידן (calcium sensing receptors-CaSRs), הממוקמים בדפנות תאי ארבע בלוטות יותרת התריס, מעבירים לתוך התא מסר בהתאם לריכוז יוני הסידן בסרום¹¹. ירידה קלה בריכוז יוני הסידן גורמת להפרשה של PTH ובהמשך להגברה של יצור ההורמון בבלוטות אלה ואילו לעלייה בריכוז יוני הסידן השפעה הפוכה. בכך נשמרת רמת יוני הסידן בסרום באדם הבריא בטווח קבוע ויציב בין 4.4-5.3mg/dL. הסידן היוני מהווה קצת פחות מ-50% מסך הסידן שנמדד בבדיקות שגרה מעבדתיות. 

 

PTH יחד עם שני הורמונים נוספים: 1,25(OH)2D (מטבוליט פעיל של ויטמין D) ו-fibroblast growth factor 23 (FGF-23) מווסת את רמת הסידן והזרחן בסרום, על ידי השפעה ישירה ועקיפה על עצם, כליה ומעי¹².

 

PTH פועל בעצם בשני אופנים שונים. חשיפה רציפה להורמון גורמת להפרשה של הסידן והזרחן מהעצם על ידי הגברת פרוק העצם עקב עידוד התמיינות האוסטיאוקלסטים - תאים מפרקי עצם. חשיפה קצרה להורמון זה מעודדת התמיינות ושרידות של האוסטיאובלסטים, תאים בוני עצם. כך שמצד אחד ההורמון מסייע בגיוס מהיר של יוני הסידן מהמאגר בשלד (בגוף האדם מכיל השלד בין 1-1.5 ק“ג סידן, המהווה מאגר חרום של יוני הסידן) ומאידך מעודד את בניית העצם ואת התחדשותה¹³.

 

בכליה PTH מעודד את הריאבסורבציה הטובולרית של יוני הסידן ומגביר את הפרשת יוני הזרחן. כמו כן הוא מעודד את יצירת המטבוליט הפעיל של ויטמין D - 1,25(OH)2D מ-25OHD, המשפיע על ספיגת הסידן והזרחן במעי. ל-PTH ול-1,25(OH)2D תפקיד חשוב בהגברת יצור והפרשה של FGF-23, הורמון פוספטורי. בזכות פעולה זו נשמרת מכפלת ריכוז הסידן והזרחן בסרום בתחום פיזיולוגי קבוע, שמונע יצירת משקעי מלחי סידן זרחן ברקמות הגוף⁴. 

 

לאור מורכבות הפעילות הפיזיולוגית של PTH והקושי לחקותה במדויק, בוצעה שורה של מחקרים להערכת ההשפעה של rhPTH(1-84) על משק הסידן והזרחן בחולי PHPT. 

 

במחקר פאזה I, בשבעה חולי PHPT, מתן rhPTH(1-84) בהזרקה תת עורית בירך גרם לעלייה בריכוז הסידן בסרום לערך שיא (peak) 12 שעות לאחר ההזרקה והריכוז נשמר מעל הערך שלפני ההזרקה, לאחר 24 שעות. התגובה הייתה גדולה יותר לאחר מתן 100 מק“ג, בהשוואה למתן 50 מק“ג. כמו כן נצפתה ירידה בהפרשת הסידן בשתן^14,15. הזמינות הביולוגית של rhPTH(1-84) לאחר הזרקה תת עורית הנה 1453%. התרופה מתפנה בעיקר באמצעות הכבד ובמידה פחותה דרך הכליה¹⁴.  

מכאן אעבור למחקרי פאזה III שהובילו לאישור התרופה על ידי ה-FDA לטיפול ב-PHPT. 

 

מחקרים קליניים פאזה III

הפיתוח הקליני של הטיפול ב-Natpara ב-PHPT, כלל ארבעה מחקרי פאזה III:

[REPLACE (NCT00732615), RACE (NCT01297309), (NCT01268098)  RELAY ו-REPEAT (NCT01455181)]. התרופה אושרה על ידי ה-FDA לטיפול ב-PHPT על סמך ממצאי מחקר ^9,16REPLACE. 

 

במחקר זה, מחקר כפול סמיות, מבוקר אינבו, נבדקה יעילות ובטיחות של טיפול ב-Natpara rhPTH(1-84) בחולים עם PHPT. במחקר נכללו חולים עם PHPT מוכח במשך 18 חודשים לפחות, בגילאי 18 עד 85 (גיל ממוצע 47), 79% היו נשים. חולים שסבלו ממוטציות ב-CaSR או מ-Pseudohypoparathyroidism לא נכללו במחקר. לפני תחילת המחקר החולים עברו תקופת “הכשרה“. בתקופה זו, שנמשכה בין 2-16 שבועות, תוקנו חסרים במגנזיום וויטמין D והופסק הטיפול ב-^9,16,17disothiazide. רמת הסידן בסרום אוזנה בין 8-9 מ“ג/ד“ל על ידי מתן סדיר של תוסף סידן ומטבוליט פעיל של ויטמין D - 1,25(OH)2D או alfacalcidol. חולים ששמרו על איזון יציב של רמת הסידן בתחום היעד עברו רנדומיזציה לקבוצת טיפול או אינבו ביחס 2 ל-1. 84 חולים נכללו בסיום המחקר בקבוצת הטיפול ו-40 בקבוצת האינבו. משתתפי קבוצת הטיפול קבלו 50 מק“ג Natpara, בהזרקה תת עורית בירך פעם ביום, באמצעות מזרק - multidose. טיפול זה ניתן תוך הורדה הדרגתית במינון תוסף הסידן ו-1,25(OH)2D. בחולים שלא השיגו את יעד הטיפול: הפחתה של מינון תוסף הסידן ל-500 מ“ג /יום והפסקת מתן 1,25(OH)2D, ניתן היה להעלות את המינון הטיפולי של Natpara לפי שיקול דעת החוקר, ל-75 ולאחר מכן ל-100 מקג‘/יום לאחר שבועיים ו-4 שבועות מתחילת הטיפול. לאחר 5 שבועות לא ניתן היה לבצע העלאה של המינון הטיפולי של rhPTH(1-84), אך ניתן היה לבצע הפחתה, עד למינון של 50 מק“ג/יום¹⁷. כמו כן ניתן היה לבצע התאמה של מינון תוסף הסידן והמטבוליט הפעיל של ויטמין D במטרה למנוע היפרקלציאוריה ולמנוע עלייה בערכי מכפלת ריכוזי הסידן הזרחן בסרום מעבר לתחום היעד.

 

נצפתה ירידה משמעותית במינון תוסף הסידן בקבוצת הטיפול. כמו כן היה הבדל משמעותי ב-% החולים שהפסיקו את השימוש במטבוליט הפעיל של ויטמין D והפחיתו במידה ניכרת את מינון תוסף הסידן,

ל-≤500 מ“ג/יום (42% בקבוצת הטיפול לעומת 2.5% בקבוצת האינבו). 

 

בשתי הקבוצות נצפתה ירידה בהפרשת הסידן בשתן: (79.4-) מ“ג/24 שעות בקבוצת rhPTH(1-84) לעומת (91-) מ“ג/24 שעות  בקבוצת האינבו¹⁶. בעת הכללה למחקר חולה אחד בכל אחת מקבוצות המחקר התייצג עם מכפלת ריכוזי סידן זרחן בסרום מעל לתקין (> 55 מ“ג2/ד“ל2), לאחר 24 שבועות טיפול, רק חולה אחד בקבוצת האינבו הציג ערך זה9,17. כמו כן נצפתה ירידה בריכוז הזרחן בסרום ב-0.48 - מ“ג/ד“ל בממוצע בקבוצת הטיפול לעומת 0.04 - מ“ג/ד“ל בקבוצת האינבו. לאחר 24 שבועות טיפול נצפתה עלייה בכל מדדי שחלוף העצם (Bone turnover markers) בקבוצת הטיפול ב-rhPTH(1-84), ללא עלייה בקבוצת האינבו. 

 

במחקר ה-RELAY נבדקה השפעה של מתן מינון קבוע של rhPTH(1-84) 25 לעומת 50 מק“ג/יום, במשך 8 שבועות, לחולים שהשתתפו קודם לכן במחקר עם rhPTH(1-84). 21% מהחולים בקבוצת 25 מק“ג/יום לעומת 26.1% בקבוצת 50 מק“ג ליום הוגדרו כמגיבים לטיפול, כלומר השיגו את כל שלושת יעדי המחקר: א. הפחתת מינון תוסף הסידן ל-≤500 מ“ג/יום, הפחתת מינון המטבוליט הפעיל של ויטמין D ל-≤0.25 מק“ג/יום ושמירה על ריכוז הסידן המתוקנן לאלבומין בסרום בין 7.5 מ“ג/ד“ל לגבול העליון של הנורמה (בהמשך יוגדר כתחום היעד). במחקר זה לא נצפה הבדל בהשפעה טיפולית של שני המינונים. 

במחקר ה-RACE, מחקר המשך פתוח לחולים שתשתתפו קודם לכן במחקר ה-REPLACE או במחקר RELAY (סה“כ 49 חולים), ניתן טיפול ב-rhPTH(1-84) במינון של 25, 50, 75 ו-100 מק“ג/יום במשך 52 שבועות עם אפשרות להאריך את הטיפול למשך שנה נוספת. בתום 52 שבועות טיפול השיגו 75.6% מהמטופלים את יעדי הטיפול: הפחתה של מינון תוסף הסידן ל-≤500 מ“ג /יום או הפחתה ב-≥50% במינון תוסף הסידן; הפחתת מינון המטבוליט הפעיל של ויטמין D ל-≤0.25 מק“ג/יום או הפחתה ב-≥50% במינון ושמירה על רמת הסידן המתוקנן לאלבומין בסרום בתחום היעד. בינתיים 38 חולים השלימו 36 חודשי השתתפות במחקר, 50% מהם השיגו את יעדי הטיפול בתום תקופה זו¹⁸.

 

במחקר REPEAT, מחקר פתוח, גם הוא מחקר המשך ל-REPLACE, השתתפו 24 חולים שקבלו טיפול ב-rhPTH(1-84) במינון התחלתי של 50 מק”ג/יום, עם עלייה ל-75 עד 100 מק“ג /יום אם נדרש, 75% מהמטופלים השיגו את יעדי הטיפול בשונה מיעדי הטיפול במחקרים קודמים, רמת הסידן המתוקנן לאלבומין כאן הגיעה לתחום התקין¹⁹. 

במחקרי פאזה III דווחו כ-10% מהמשתתפים בכל אחת מהקבוצות (טיפול פעיל ואינבו) על תופעת לוואי חמורה אחת לפחות (Serious adverse events). הפסקת טיפול בעקבות ארועים אלה נצפתה בקבוצת הטיפול ב-rhPTH(1-84) בלבד, ב-2.4% מהחולים, אך ארועים אלה סוכמו כאינם קשורים למתן התרופה. ארועי היפוקלצמיה, היפרקלצמיה והיפרקלציאוריה נצפו בשתי הקבוצות, עם שכיחות גבוהה יותר בקבוצת הטיפול בעיקר לגבי היפרקלצמיה, בתקופת העלייה במינון הטיפולי - תקופת הטיטרציה (ב-30% בקבוצת הטיפול לעומת 0% בקבוצת האינבו).

 

נוגדנים להורמון ה-PTH אותרו ב-8.6% ממטופלי rhPTH(1-84) וב-5.9% בקבוצת הביקורת¹⁴. בסיכום של כל מחקרי הטיפול, היארעות הופעת הנוגדנים הגיעה ל-16.1%, ללא עדות לתופעות לוואי עקב נוכחותם¹⁶. לא נצפו שינויים בעלי משמעות קלינית בסימנים חיוניים, בתרשימי אק“ג או מדדים מעבדתיים נוספים. כמו כן התכשיר כולל boxed warning לגבי סיכון פוטנציאלי לחלות באוסטיאוסרקומה, לאור העובדה שמכרסמים שנחשפו למינון גבוה (פי 70 מהמנה הטיפולית) של rhPTH 1-34 או 1-84 rhPTH סבלו מאוסטיאוסרקומה. חשוב לציין כי rhPTH 1-34 נמצא בשימוש קליני למעלה מ-10 שנים בטיפול באוסטיאופורוזיס וניתן עד כה ללמעלה ממיליון מטופלים, ללא כל עדות לעלייה בהיארעות באוסטיאוסרקומה במטופלים אלה²⁰. גם שימוש ה-rhPTH(1-84) במשך למעלה מ-6 שנים לא חשף עלייה בסיכון זה²¹.

 

Natpara (rhPTH(1-84)) הוא הטיפול התחליפי הראשון הזמין כעת בארה“ב לאחר אישור FDA לחולים הסובלים מ-PHPT, שאינם מצליחים להגיע לאיזון מספק של ריכוזי הסידן והזרחן בסרום תוך טיפול במטבוליט פעיל של ויטמין D ותוסף סידן. הטיפול הוכח כיעיל ובד“כ נסבל היטב. השימוש בו מחייב מיומנות ובקרה תכופה של ריכוזי הסידן והזרחן בסרום, תוך העלאת מינון ה-Natpara (rhPTH(1-84)) במקביל להורדה במינון תוסף הסידן ומטבוליט פעיל של ויטמין D, בעיקר בשלבי טיפול התחלתיים. אומנם אופן המתן, בהזרקה במנה יומית אחת, אינו מחקה את ההפרשה הפיזיולוגית, אך הוא נוח למטופל והשיג תוצאות טיפוליות טובות. ייתכן ובעתיד מתן פולסטילי באמצעות משאבה או באמצעות Transdermal patch, ישיג תוצאות איזון טובות יותר. מחקרים ארוכי טווח, שיעריכו את בטיחות ויעילות הטיפול, כולל השפעות על מטבוליזם העצם, על מדדי איכות חיים ועל סיבוכים רב מערכתיים, יקבעו בעתיד את הקווים המנחים לטיפול במחלת ה-PHPT. 

 

 

 

1. Powers J, Joy K, Ruscio A, et al. Prevalence and incidence of hypoparathyroidism in the United States using a large claims database. J Bone Miner Res. 2013;28(12):2570–6.

2. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT Jr, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317–37.

3. Pajevic PD, Wein MN, Kronenberg HM. Parathyroid hormone actions on bone and kidney. In: Brandi ML, Brown EM, editors. Hypoparathyroidism. Milan: Springer; 2015. p. 99–109.

4. Shoback D. Clinical practice. Hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2008;359(4):391–403.

5. Clarke BL. Epidemiology of hypoparathyroidism. In: Brandi ML, Brown EM, editors. hypoparathyroidism. Milan: Springer; 2015. p. 139–54.

6. Wheeler AL, Shoback DM. Clinical presentation of hypoparathyroidism. In: Brandi ML, Brown EM, editors. Hypoparathyroidism. Milan: Springer; 2015. p. 155–65

7. Horwitz MJ, Stewart AF. Hypoparathyroidism: is it time for replacement therapy? J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9): 3307–9.

8. Arlt W, Fremerey C, Callies F, et al. Well-being, mood and calcium homeostasis in patients with hypoparathyroidism receiving standard treatment with calcium and vitamin D. Eur J Endocrinol. 2002;146(2):215–22.

9. US FDA. FDA briefing document for the September 12, 2014 meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee. 2014. ttp://www.fda.gov/.

10. D’Amour P. Circulating PTH molecular forms: what we know and what we don’t. Kidney Int Suppl. 2006;70(Suppl 102s):S29–33.

11. Isaia G, Marchetti M. PTH and PTH-related peptides. In: Brandi ML, Brown EM, editors. Hypoparathyroidism. Milan: Springer;2015. p. 19–24.

12. Goltzman D, Karaplis AC. The PTH/vitaminD/FGF23 axis. In: Brandi ML, Brown EM, editors. Hypoparathyroidism. Milan: Springer; 2015. p. 69–79.

13. Rubin MR, Bilezikian JP. Hypoparathyroidism: clinical features, skeletal microstructure and parathyroid hormone replacement. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010;54(2):220–6.

14. US FDA. Natpara_ (parathyroid hormone) for injection: US prescribing information. 2015. http://www.fda.gov/. Accessed 22 June 2015.

15. Clarke BL, Kay Berg J, Fox J, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous recombinant parathyroid hormone (1–84) in patients with hypoparathyroidism: an openlabel, single-dose, phase I study. Clin Ther. 2014;36(5):722–36

16. US FDA. Natpara (parathyroid hormone) medical review. 2015.

17. Mannstadt M, Clarke BL, Vokes T, et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1–84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol.2013;1(4):275–83.

18. Clarke BL, Mannstadt M, Vokes TJ, et al. Three-year safety and efficacy data for recombinant human parathyroid hormone, rhPTH(1–84), in the treatment of adults with hypoparathyroidism: the RACE study [abstract no. OC3.5]. In: 17th European Congress of Endocrinology; 2015.

19. Lakatos P, Bajnok L, Lagast H, et al. The REPEAT Study: an open-label clinical trial evaluating the safety and efficacy of recombinant human parathyroid hormone, rhPTH (1–84), for the treatment of hypoparathyroidism in Hungary [abstract no.OC6.4]. In: 16th European Congress of Endocrinology; 2014.

20. Andrews EB, Gilsenan AW, Midkiff K, et al. The US postmarketing surveillance study of adult osteosarcoma and teriparatide: study design and findings from the first 7 years. J Bone Miner Res. 2012;27(12):2429–37.

21. Cipriani C, Irani D, Bilezikian JP. Safety of osteoanabolic therapy: a decade of experience. J Bone Miner Res. 2012;27(12):2419–28 a decade of experience. J Bone Miner Res. 2012;27(12):2419–28