זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B (HBV) הוא אחד הזיהומים הנפוצים ביותר בעולם, כאשר מעל ל-400 מיליון בני אדם נגועים בנגיף זה וכ-500,000 מתים כל שנה מסיבוכי הזיהום.דיכוי המערכת החיסונית הנגרם על ידי טיפול בסטרואידים, כימותרפיה למחלות ממאירות, השתלת תאי גזע המטופויטים או השתלת איברים -עלולים לגרום לריאקטיבציה של הנגיף, המסכנת את חיי החולה.
ריאקטיבציה משמעותה עלייה באנזימי הכבד אצל חולים אסימפטומטים שהינם נשאי נגיף הפטיטיס B או אצל חולים עם זיהום חבוי ב-HBV.
ריאקטיבציה עלולה לקרות גם באופן עצמוני וללא טיפול מדכא חיסון. בדרך כלל, יש עלייה בעומס הנגיפי טרם הופעת העלייה באנזימי הכבד. כלומר, תהיה עלייה ברמת ה-DNA של HBV ולאחר מכן עלייה ברמת אנזימי הכבד
(ALT) המלמדת על תגובה חיסונית פעילה והרס תאי כבד.
ריאקטיבציה של זיהום ב-HBV חלה ב-50 אחוז מהחולים, לכל היותר, המקבלים כימותרפיה ציטוטוקסית לממאירות שאינה קשורה לכבד. כתוצאה מדלקת הכבד והחמרה בתפקוד הכבד, עלולים החולים להגיע לאי ספיקת כבד ולמוות. חולים אלו, הנמצאים בסכנת חיים, אינם מועמדים להשתלת כבד, כמהלך מציל חיים, בהיותם עם מחלה ממארת פעילה.
בשנים האחרונות, התפתחויות בתחום האבחון המולקולרי והחידושים בתרופות מאפשרים שינוי בגישה לטיפול ומניעה של סיבוך זה. על מנת לדון בהיבטים השונים של הבעיה נרחיב על הידוע בזיהום ב-HBV, על התרופות ועל הגישה למניעה.
המנגנון הפתופיזיולוגי להתפתחות ריאקטיבציה והקשר לכימותרפיה
בחולים שהינם אסימפטומטים וללא מחלת כבד, רמת הווירמיה נמוכה וקיימת סבילות אימונולוגית לנוכחות הנגיף. ריאקטיבציה של HBV חלה בדרך כלל בשני שלבים. השלב הראשון - קורה במהלך הטיפול האימונוסופרסיבי/ציטוטוקסי. שלב זה מתאפיין ברפליקציה נגיפית מואצת (עלייה של פי 10 בעומס נגיפי) ומביא להגברה עצומה של מספר תאי הכבד (הפטוציטים) הנגועים בנגיף. בשלב השני, הפסקת הטיפול האימונוסופרסיבי/ציטוטוקסי, מביאה לתקומת המערכת החיסונית ולהרס מהיר של תאי כבד הנגועים בדלקת כבד. לאור זאת, הריאקטיבציה של נגיף הפטיטיס B קורית בדרך כלל כ-90-10 יום מהפסקת הטיפול האימונוסופרסיבי/ציטוטוקסי. שכיחות הריאקטיבציה אצל חולים עם עדות
ל-HBsAg חיובי העוברים טיפול כימותרפי הוא 10-50 אחוז. הביטוי הקליני נע מעלית אנזימי כבד קלה והפיכה ועד להפטיטיס סוערת (פולמיננטית) ואי ספיקת כבד. אחוזי התמותה הם בין 4-60 אחוז. שכיחות ריאקטיבציה של HBV היא יותר בממאירויות המטולוגיות אך תוארה גם בכימותרפיה לגידולים סולידיים. יש לציין, שריאקטיבציה יכולה לקרות גם תוך כדי הטיפול הכימותרפי ואף להיות אסימפטומטית.
קורטיקוסטירואידים ידועים כמגבירים את הביטוי הגני של נגיף הפטיטיס B, כך שכימותרפיה נטולת סטרואידים מורידה את שכיחות התופעה. נמצא גם כי אנתרציקלינים מהווים גורם סיכון להתלקחות HBV לעומת F5 FU שמעורבותו נמוכה. גם למדכאי מערכת חיסון מסוג ריטוקסימב (ANTI CD20 ו-ANTI TNF) שלהם פעילות אימונוסופרסיבית ארוכת טווח, יש יכולת לגרום לריאקטיבציה.
תפוצת הנגיף בעולם ומהלך המחלה שהוא גורם
תפוצת HBV (חיובי HBsAg ) שונה מארץ לארץ, והיא נעה בין אחוז אחד בארה"ב ל-5 אחוז במערב אירופה, 5 אחוז בטורקיה ו-10 אחוז בסין. מהלך המחלה תלוי בגיל ההדבקה, כשהדבקה בינקות קשורה לסבילות ממושכת לנוכחות הנגיף והתפתחות סרטן ראשוני של הכבד בעשור השלישי לחיים. נשאות כרונית של HBV בנדבקים מאוחר יותר קורית ב-5 אחוז מהנדבקים, מהם כ-20 אחוז יפתחו מחלה כרונית הכוללת דלקת כבד כרונית, שחמת כבד וסרטן כבד ראשוני. רוב החולים יהיו אסימפטומטים עד שלבים מאוחרים של מחלתם וללא בדיקות שגרה יישארו לא מאובחנים. אחוז הנשאות של HBV בארץ הוא 1-2 אחוז והוא שונה על פי ארץ המוצא. משנת 1992, מחוסנים כל הילודים בארץ כנגד HBV כך שדרך העברת הנגיף בצורה ורטיקלית מאם לילוד נמנעת. דרכי ההעברה האחרות הן בעיקר במגע מיני ושימוש במחטים מזוהמות.
לנגיף הפטיטיס B יש מספר גינוטייפים השכיחים באזורים שונים בעולם. יש הטוענים, שחולים הנושאים גנוטייפים B ו-C, שהם השכיחים באסיה ובמזרח הרחוק, הם בעלי סיכוי גדול יותר לפתח ריאקטיבציה לאחר טיפול מדכא חיסון.
טיפול מונע
בטיפול בהפטיטיס B מצויים כיום מספר אנלוגיים נוקליאוזידים. הוותיק מביניהם הוא הלמיבודין, המונע את רפליקצית הנגיף ומוריד את העומס הנגיפי. הורדת העומס הנגיפי מביאה לשיפור ביוכימי, סרולוגי והיסטולוגי של חולים עם הפטיטיס B חריפה וכרונית. למרות טיפול בתרופות אנטיוירליות בריאקטיבציה של HBV, עדיין חלק מהחולים מפתחים אי ספיקת כבד עד מוות. לפיכך, מניעת הריאקטיבציה היא המפתח לטיפול.
סקירה סיסטמטית ומטאנליזה של המחקרים בהם נוסה למיבודין , הוכיחו באופן חד משמעי כי למיבודין יעיל בהורדת התחלואה ובמניעת תמותה מריאקטיבציה של HBV.
למיבודין הינה תרופה הניתנת ככדור אחד ליום דרך הפה, כאשר שינוי המינון מכוון על ידי תפקוד הכליה. הכדור נסבל היטב ותופעות הלוואי מעטות ומופיעות לעיתים רחוקות יחסית. טיפול ממושך בלמיבודין עלול להביא להופעת מוטנטים של הנגיף שאינם רגישים לטיפול זה. כ-25 אחוז מן החולים יפתחו מוטנט בתום שנת טיפול. לאור זאת, במקרה שמשך הטיפול הכימותרפי ארוך, יש לשקול טיפול מונע בתרופה נוספת, אדפוויר, לאור התפתחות נמוכה של עמידות כנגד תרופה זו בשימוש ממושך.
החברה האמריקאית לחקר הכבד (AASLD) הנחתה כי כל חולה חייב להיבדק לנשאות נגיף הפטיטיס B (בדיקת HBsAg) טרם קבלת טיפול כימותרפי או אימונוסופרסיבי.
טיפול מונע בעזרת למיבודין מסוגל להפחית את שיעור היארעות הריאקטיבציה מ-25-85 אחוז ל-0-9 אחוז מהמקרים. באם יש עדות לנשאות הנגיף, גם ללא כל עדות למחלת כבד או לווירימיה, יש לתת טיפול מונע בלמיבודין. את הטיפול בלמיבודין יש להתחיל מיד עם התחלת הטיפול הכימותרפי/אימונוסופרסיבי ולסיימו 6 חודשים לאחר תום הטיפול הכימותרפי. אם משך הטיפול האנטיוירלי המתוכנן ממושך מ-12 חודשים, יש לשקול מתן אדפוויר.
יש לזכור, שהטיפול המניעתי אינו יעיל בכל המקרים ועדיין יכולה לקרות ריאקטיבציה למרות הטיפול ב-10 אחוז מהמקרים, ולכן יש לעקוב אחר חולים אלו.
חסרונות הטיפול המונע
1.תיתכן הופעה של מוטנטים יציבים לטיפול בחולים שנדבקו, דבר שיפגע בטיפול העתידי.
2.אנשים רבים יקבלו תרופה שבעצם אינם זקוקים לה, על מנת להגן על מיעוט חולים.
סיכום
1.כל החולים המיועדים לטיפול אימונוסופרסיבי צריכים לעבור בדיקות סקירה לסמני HBV.2.טיפול מונע מוקדם עדיף על טיפול לאחר הופעת הריאקטיבציה.
3.חולים עם HBsAg זקוקים לטיפול מונע.
עלינו לזכור, כי ריאקטיבציה של HBV עלולה להביא להתפתחות דלקת כבד סוערת ואי ספיקה כבדית. הטיפול המונע בתרופות המונעות רפליקציה של הנגיף, אכן מונע ברוב המקרים את הריאקטיבציה. יש לבדוק כל חולה טרם הטיפול לנשאות HBV באמצעות בדיקת HBsAg ולטפל בו בהתאם להנחיות הללו.
פרופ' יעקב ברוך, היחידה למחלות כבד, הקריה הרפואית רמב"ם, הפקולטה לרפואה של הטכניון
פרופ' רן טור-כספא, מחלקה פנימית ד' ומכון הכבד, בי"ח בילינסון, מרכז רפואי רבין, הפקולטה לרפואה ע'ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב